毒理学基本概念课件

三鹿原董事长田文华被判无期并处罚金三鹿原董事长田文华被判无期并处罚金2000多万多万 1编辑版编辑版ppt第二章毒理学基本概念 2编辑版编辑版ppt第二章 食品毒理学基本概念第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用 第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量-量反应关系和量反应关系和 剂量剂量-质反应关系质反应关系 第三节第三节 表示毒性常用指标表示毒性常用指标 第四节第四节 安全限值安全限值 3编辑版编辑版ppt第一节 毒物、毒性和毒作用毒物毒物毒性毒性毒性作用及分类毒性作用及分类损害非损害作用损害非损害作用联合毒性作用联合毒性作用靶器官靶器官生物学标志物生物学标志物4编辑版编辑版ppt一、毒物毒物（毒物（Toxicant)Toxicant)在一定条件下在一定条件下，较少剂量即，较少剂量即能够对机体产生损害能够对机体产生损害作用或作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物。使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物。中毒：中毒：毒物进入机体后引起的病理过程。毒物进入机体后引起的病理过程。（1 1）毒物主要通过化学损伤使生物体遭受损害。）毒物主要通过化学损伤使生物体遭受损害。有机磷酸酯类农药抑制有机磷酸酯类农药抑制胆碱酯酶胆碱酯酶的活性。的活性。（2 2）毒物与非毒物无绝对界限。）毒物与非毒物无绝对界限。广义上的毒物广义上的毒物5编辑版编辑版ppt区分一种外源化学物是否有毒，必须充分考虑其接触的剂量和途径。（1）人体对硒（）人体对硒（Se）的每日安全摄入量为）的每日安全摄入量为50200g，低，低于于50g 则会导致心肌炎、克山病免疫力下降等疾病；摄则会导致心肌炎、克山病免疫力下降等疾病；摄入量在入量在 2001000g之间则会导致中毒；如每日摄入量之间则会导致中毒；如每日摄入量超过超过 1mg则可导致死亡。则可导致死亡。（2）正常情况下氟是如人体组成所必需的微量元素；过量正常情况下氟是如人体组成所必需的微量元素；过量的氟化物吸收进入人体后，可作用于骨骼，使机体的钙、的氟化物吸收进入人体后，可作用于骨骼，使机体的钙、磷代谢紊乱，导致磷代谢紊乱，导致低血钙、氟斑牙和氟骨症低血钙、氟斑牙和氟骨症等一系列病等一系列病理性变化；氟及其化合物如果是直接与呼吸道和皮肤接理性变化；氟及其化合物如果是直接与呼吸道和皮肤接触，则会产生强烈的刺激作用和腐蚀作用。触，则会产生强烈的刺激作用和腐蚀作用。6编辑版编辑版ppt毒物分类工业化学品工业化学品：生产原料、辅料、中间体、副产品等；：生产原料、辅料、中间体、副产品等；食品添加剂食品添加剂：食用色素、香精、防腐剂等；：食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品日常化学品：化妆品、洗涤用品等；：化妆品、洗涤用品等；农用化学品农用化学品：化肥、杀虫剂、保鲜剂、生长调节剂等；：化肥、杀虫剂、保鲜剂、生长调节剂等；医用化学品医用化学品：药物、消毒剂、血管造影剂（碘普罗胺）等；：药物、消毒剂、血管造影剂（碘普罗胺）等；环境污染物环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素生物毒素：如动物毒素、植物毒素、细菌：如动物毒素、植物毒素、细菌/霉菌毒素等；霉菌毒素等；军事毒物军事毒物：如沙林、芥子气、索曼等毒素；：如沙林、芥子气、索曼等毒素；放射性物质放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。：如放射性核素、天然放射性元素等。7编辑版编辑版ppt毒素（Toxin）毒素是毒物的一种，特指由活的有机体产毒素是毒物的一种，特指由活的有机体产生的一类特殊毒物。生的一类特殊毒物。植物毒素（植物毒素（phytotoxin）动物毒素（动物毒素（zootoxin）霉菌毒素（霉菌毒素（mycotoxin）细菌毒素（细菌毒素（bacterial toxin）内内/外外8编辑版编辑版ppt二、毒性毒性毒性(toxicity)是指外源化学物与机体接触或进入体内是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。毒性高：小毒性高：小剂量剂量即可对机体造成一定的损害即可对机体造成一定的损害;毒性低：大毒性低：大剂量剂量才呈现毒性。才呈现毒性。引起机体某种有害反应的引起机体某种有害反应的 剂量剂量 是衡量毒物毒性的指标是衡量毒物毒性的指标9编辑版编辑版ppt毒 性影响毒性的因素：影响毒性的因素：v 剂量：动物机体每剂量：动物机体每kgkg体重接触毒物的体重接触毒物的量。量。v 接触途径（经静脉、经口、经皮等）接触途径（经静脉、经口、经皮等）v 接触期限、接触速率和频率接触期限、接触速率和频率 同一毒物、同一剂量，如果接触途同一毒物、同一剂量，如果接触途径不同，引起的毒性反应不同。在径不同，引起的毒性反应不同。在说明某种毒物的毒性剂量时，必须说明某种毒物的毒性剂量时，必须说明接触毒物的途径。说明接触毒物的途径。10编辑版编辑版ppt接触期限接触期限（强度、性质差别）（强度、性质差别）急性毒性试验急性毒性试验 2424小时内一次或多次高剂量染毒小时内一次或多次高剂量染毒亚急性毒性试验亚急性毒性试验 1 1个月或个月或1 1个月内的重复高剂量染毒个月内的重复高剂量染毒亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验 1-31-3个月内的多次低剂量染毒个月内的多次低剂量染毒慢性毒性试验慢性毒性试验 3 3个月以上的重复低剂量染毒个月以上的重复低剂量染毒 毒 性苯的急性中毒表现是中枢神经系苯的急性中毒表现是中枢神经系统抑制，而较长时间重复接触则统抑制，而较长时间重复接触则导致再生障碍性贫血和白血病。导致再生障碍性贫血和白血病。接触速率：接触速率：接触速率：接触速率：染毒剂量相同，吸收速率快者，毒性强。染毒剂量相同，吸收速率快者，毒性强。染毒剂量相同，吸收速率快者，毒性强。染毒剂量相同，吸收速率快者，毒性强。接触频率：接触频率：接触频率：接触频率：接触间隔短于其生物半衰期，易引起中毒。接触间隔短于其生物半衰期，易引起中毒。接触间隔短于其生物半衰期，易引起中毒。接触间隔短于其生物半衰期，易引起中毒。11编辑版编辑版ppt选择毒性（selective toxicity）一种化学物质一种化学物质只对某一种生物产生损害作用只对某一种生物产生损害作用，而对其他，而对其他种类生物无害；或种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。而对其他组织器官不具毒作用。受到损害的生物或组织器官称为靶生物或受到损害的生物或组织器官称为靶生物或靶器官靶器官。外源化学物在靶器官中的浓度并不一定最高。外源化学物在靶器官中的浓度并不一定最高。甲基汞的靶器官是中枢神经系统，但甲基汞在脑组织中甲基汞的靶器官是中枢神经系统，但甲基汞在脑组织中的浓度却远低于肝脏和肾脏。的浓度却远低于肝脏和肾脏。12编辑版编辑版ppt外源化学物对机体存在选择毒性的原因1.物种和细胞学的差异物种和细胞学的差异 动动/植物、原植物、原/真核细胞（细胞壁无真核细胞（细胞壁无/有）有）2.不同生物或组织器官对外源化学物货其毒性代谢产物不同生物或组织器官对外源化学物货其毒性代谢产物的蓄积能力不同的蓄积能力不同 如在医学上用放射性如在医学上用放射性 I 131治疗甲状腺机能亢进，就是利治疗甲状腺机能亢进，就是利用甲状腺能选择性蓄积碘的功能。用甲状腺能选择性蓄积碘的功能。3.不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复能力存在差异能力存在差异 化合物化合物N-甲基甲基-N-亚甲基脲（亚甲基脲（MNU）对大鼠诱发的肿瘤主）对大鼠诱发的肿瘤主要在胸部，在肝脏中从未发现。要在胸部，在肝脏中从未发现。13编辑版编辑版ppt4.不同生物或组织器官对外源化学物在体内生物转化过程有差异（1）小鼠能抵抗黄曲霉毒素）小鼠能抵抗黄曲霉毒素B1的致肝癌作用，而大鼠即使摄入很少量黄的致肝癌作用，而大鼠即使摄入很少量黄曲霉毒素曲霉毒素B1也会诱发肝脏肿瘤。（小鼠：谷胱甘肽转硫酶的同工酶）也会诱发肝脏肿瘤。（小鼠：谷胱甘肽转硫酶的同工酶）（2）人对甲醇的毒性就特别敏感。）人对甲醇的毒性就特别敏感。（3）磺胺类药物对细菌有选择毒性，对人体却没有。）磺胺类药物对细菌有选择毒性，对人体却没有。甲氧苄氨嘧啶 谷氨酸+细菌14编辑版编辑版ppt三、毒性作用及分类毒毒性性作作用用指指外外源源化化学学物物对对生生物物体体的的损损害害作作用用。毒作用是其毒作用是其本身本身或或代谢产物代谢产物在作用部位达到一定数量在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。15编辑版编辑版ppt毒作用分类速发或迟发性作用速发或迟发性作用 局部或全身作用局部或全身作用可逆或不可逆作用可逆或不可逆作用对形态功能的影响对形态功能的影响过敏性反应过敏性反应特异体质反应特异体质反应 过敏过敏性反应性反应/特异体质反应特异体质反应16编辑版编辑版pptv速发性毒作用速发性毒作用(immediate toxic effect)(immediate toxic effect)某些外源化学物在一次接触后的短时间内某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用所引起的即刻毒性作用。v迟发性毒作用迟发性毒作用(delayed toxic effect)(delayed toxic effect)在一次或多次接触某种外源化学物后，经在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用一定时间间隔才出现的毒性作用。有机磷类化合物、致癌性外源化学物。有机磷类化合物、致癌性外源化学物。毒作用分类17编辑版编辑版ppt毒作用分类v局部毒性作用局部毒性作用(local effect)(local effect)是指某些外源化学是指某些外源化学物在物在机体接触部位机体接触部位直接造成的损害作用。直接造成的损害作用。v全身毒性作用全身毒性作用(systemic effect)(systemic effect)是指外源化学物是指外源化学物被机体吸收，并分至全身后所产生的损害作用。被机体吸收，并分至全身后所产生的损害作用。18编辑版编辑版ppt毒作用分类v可逆作用可逆作用(reversible effect)(reversible effect)是是指停止接指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。触后可逐渐消失的毒性作用。浓度低、时间短、损伤轻。浓度低、时间短、损伤轻。v不可逆作用不可逆作用(irreversible effect)(irreversible effect)是指在是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步在，甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。加深。肝硬化、肿瘤。肝硬化、肿瘤。19编辑版编辑版ppt毒作用分类对形态的影响对形态的影响 机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。多数不可逆：组织坏死、神经元损伤。对功能的影响对功能的影响 外源化学物引起靶器官功能的可逆性变化。可逆性变化。20编辑版编辑版pptIgE免疫球蛋白免疫球蛋白 v机体对外源化学物产生的一种机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应病理性免疫反应 主要见于过敏性体质及过敏性疾病，如哮喘、主要见于过敏性体质及过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等。过敏性鼻炎、荨麻疹等。v过敏反应是由化学物质的突然释放导致的，包过敏反应是由化学物质的突然释放导致的，包括血液和组织细胞中的括血液和组织细胞中的组胺组胺。这种释放又是。这种释放又是由抗体（免疫球蛋白由抗体（免疫球蛋白 IgE）对不良物质）对不良物质(过敏过敏原原)的反应引发的。的反应引发的。v特异性过敏性体质人群的血清里特异性过敏性体质人群的血清里IgE免疫球蛋白免疫球蛋白含量高出正常人几倍到几十倍，是患者发生急含量高出正常人几倍到几十倍，是患者发生急性荨麻疹的内在致病因子。性荨麻疹的内在致病因子。过敏性反应（过敏性反应（hypersensitivity）21编辑版编辑版ppt普通食物引发急性荨麻疹原因u患者对蛋白质过敏患者对蛋白质过敏 某些食物蛋白质会诱导特异性体质患者产生大量某些食物蛋白质会诱导特异性体质患者产生大量IgE免疫球蛋白，结免疫球蛋白，结果形成抗原抗体免疫复合物，导致机体产生大量果形成抗原抗体免疫复合物，导致机体产生大量组织胺、缓激肽组织胺、缓激肽等等生物活性物质，这些生物活性物质能使皮肤、胃肠道毛细血管扩张，生物活性物质，这些生物活性物质能使皮肤、胃肠道毛细血管扩张，血管内血清渗出血管外，出现皮肤水肿，形成风团而引发急性荨麻血管内血清渗出血管外，出现皮肤水肿，形成风团而引发急性荨麻疹，同时导致胃肠道平滑肌收缩紊乱而伴有阵发性腹痛。疹，同时导致胃肠道平滑肌收缩紊乱而伴有阵发性腹痛。患者对蛋白胨过敏患者对蛋白胨过敏 患者机体消化食物的能力减弱，只能将食物蛋白质消化分解成中间患者机体消化食物的能力减弱，只能将食物蛋白质消化分解成中间产物产物蛋白胨，不能继续分解成氨基酸和小分子肽，蛋白胨，不能继续分解成氨基酸和小分子肽，蛋白胨通过蛋白胨通过肠黏膜吸收后，能形成抗原抗体免疫复合物，同样能导致机体产生肠黏膜吸收后，能形成抗原抗体免疫复合物，同样能导致机体产生大量组织胺、缓激肽等生物活性物质大量组织胺、缓激肽等生物活性物质，引发急性荨麻疹和腹痛。，引发急性荨麻疹和腹痛。22编辑版编辑版pptv特异体质反应特异体质反应 (idiosyncratic reaction)(idiosyncratic reaction)机体对外源化学物的一种机体对外源化学物的一种遗传性遗传性异常反应。异常反应。（1）肌肉松弛剂丁二酰胆碱能迅速被血清胆碱酯酶分解。）肌肉松弛剂丁二酰胆碱能迅速被血清胆碱酯酶分解。但有些病人缺乏这种酶，当接受一个标准治疗剂量的丁二但有些病人缺乏这种酶，当接受一个标准治疗剂量的丁二酰胆碱后，可出现较长时间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。酰胆碱后，可出现较长时间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。（2）对亚硝酸盐和其它能引起高铁血红蛋白症的外源化）对亚硝酸盐和其它能引起高铁血红蛋白症的外源化学物异常敏感的人，其体内则缺乏学物异常敏感的人，其体内则缺乏NADH高铁血红蛋白还高铁血红蛋白还原酶。原酶。23编辑版编辑版ppt毒作用的描述效应（效应（Effect）指一定剂量的某一物质与机体接触后所引指一定剂量的某一物质与机体接触后所引起的生物学变化，这种变化的程度可以用计量单位来表示。起的生物学变化，这种变化的程度可以用计量单位来表示。红细胞数、白细胞数红细胞数、白细胞数x个个/mmLmm，血糖，血糖xmg/100ml，酶，酶X单位单位反应（反应（response）指一定剂量的某一物质与机体接触后呈指一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应成都的个体数在该群体中所占的现某种效应成都的个体数在该群体中所占的比率比率（%）。）。某食物中毒，吃该食物的某食物中毒，吃该食物的100人中，人中，80人呕吐、腹泻，人呕吐、腹泻，5人中毒死亡，人中毒死亡，则该食物中毒发生率为则该食物中毒发生率为80%，死亡率，死亡率5%。24编辑版编辑版pptv 毒效应谱毒效应谱(spectrum of toxic effects)(spectrum of toxic effects)指指机体接触外源化学物后，所引起的多种生物学变化：机体接触外源化学物后，所引起的多种生物学变化：机体对外源化学物的负荷增加机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变意义不明的生理和生化改变亚临床改变亚临床改变临床中毒临床中毒甚至死亡甚至死亡毒作用的描述25编辑版编辑版ppt四、损害作用与非损害作用损害作用损害作用(adverse effect)(adverse effect)的特点的特点1.1.机机体体的的正正常常形形态态、生生长长发发育育过过程程受受到到严严重重影影响响，寿寿命可能缩短。命可能缩短。2.2.机体功能容量降低或对外加应激的代偿能力降低。机体功能容量降低或对外加应激的代偿能力降低。3.3.机体维持稳态能力下降。机体维持稳态能力下降。4.4.机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。26编辑版编辑版ppt对损害作用的新认识随着接触外来化合物剂量的增加，机体对外来化合物的代随着接触外来化合物剂量的增加，机体对外来化合物的代谢转化效率降低，或外来化合物有体内消除的速度（谢转化效率降低，或外来化合物有体内消除的速度（T1/2）变慢。变慢。对代谢过程具有关键性作用的酶被抑制或机体内某些系统对代谢过程具有关键性作用的酶被抑制或机体内某些系统的相对活力发生改变。的相对活力发生改变。由于某些酶活力的抑制，可使与其有关的天然底物在体内由于某些酶活力的抑制，可使与其有关的天然底物在体内的浓度或含量增高，造成严重功能紊乱。的浓度或含量增高，造成严重功能紊乱。27编辑版编辑版ppt酶在医学上的重要性酶与某些疾病的关系酶与某些疾病的关系 白化症：酪氨酸羟化酶缺乏；蚕豆病患者：白化症：酪氨酸羟化酶缺乏；蚕豆病患者：6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏酶在疾病诊断上的应用酶在疾病诊断上的应用 急性胰腺炎：血清和尿中淀粉酶活性显著升高；急性胰腺炎：血清和尿中淀粉酶活性显著升高；肝炎：血清转氨酶升高；肝炎：血清转氨酶升高；心肌梗塞：血清乳酸脱氢酶和磷酸肌酸激酶明显升高；心肌梗塞：血清乳酸脱氢酶和磷酸肌酸激酶明显升高；酶在临床治疗上的应用酶在临床治疗上的应用 如胰蛋白酶、糜蛋白酶等用于外科扩创，化脓伤口净化及胸、腹腔浆膜如胰蛋白酶、糜蛋白酶等用于外科扩创，化脓伤口净化及胸、腹腔浆膜粘连的治疗；应用纤溶酶、链激酶、尿激酶等，以溶解血块，防止血栓粘连的治疗；应用纤溶酶、链激酶、尿激酶等，以溶解血块，防止血栓的形成等。的形成等。28编辑版编辑版ppt损害作用与非损害作用非非损损害害作作用用与与损损害害作作用用具具有有一一定定的的相相对对意意义义。有有时时难难以以判判断断外外源源化化学学物物在在机机体体内内引引起起的的生生物物学学作作用用是是非非损损害害作作用还是损害作用。用还是损害作用。应应充充分分地地认认识识到到对对损损害害作作用用与与非非损损害害作作用用判判断断的的相相对对性性和发展性和发展性。29编辑版编辑版ppt五、联合毒性作用 两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。性作用。相加作用相加作用(additive effect)独立作用独立作用(independent effect)协同作用协同作用(synergistic effect)加强作用（加强作用（potentiation）拮抗作用拮抗作用(antagonistic effect)30编辑版编辑版ppt相加作用相加作用(additive effect)指多种化学物指多种化学物同时存在同时存在时的毒效应为各化学物时的毒效应为各化学物分别分别作用作用时毒效应的总和。时毒效应的总和。例：甲拌磷与乙酰甲胺磷例：甲拌磷与乙酰甲胺磷 谷硫磷与苯硫磷谷硫磷与苯硫磷 谷硫磷与敌百虫谷硫磷与敌百虫 31编辑版编辑版ppt化学物化学物A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官32编辑版编辑版ppt 独立作用(independent effect)由由于于不不同同性性质质的的毒毒物物有有不不同同的的作作用用部部位位、不不同同的的靶靶器器官官，而而这这些些部部位位与与靶靶器器官官之之间间在在功功能能关关系系上上不不密密切，因而切，因而出现各自不同的毒效应。出现各自不同的毒效应。33编辑版编辑版ppt化学物化学物A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶B靶靶A 独立作用(independent effect)34编辑版编辑版ppt协同作用(synergistic effect)多种化学物多种化学物同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应超过超过各单个化学物各单个化学物分别作用分别作用时毒物效应的总和。时毒物效应的总和。35编辑版编辑版ppt化学化学物物A效应效应效应效应B B化化学学物物B效效效效应应应应A A靶靶器器官官化化化化学学学学物物物物C C C C效效应应C协同作用协同作用(synergistic effect)(synergistic effect)36编辑版编辑版ppt加强作用（potentiation effect）指指一一种种化化学学物物对对某某器器官官或或系系统统并并无无毒毒性性，但但与与另另一一种种化化学学物物同同时时或或先先后后暴暴露露时时使使其其毒毒性性效效应应增增强强，称称为为加加强作用。强作用。37编辑版编辑版ppt化学物化学物化学物化学物A A化化学学物物B效效应应B靶靶器器官官效效效效应应应应C C加强作用加强作用（potentiation effect）38编辑版编辑版ppt拮抗作用(antagonistic effect)多种化学物多种化学物同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应低于低于各化合物各化合物分别分别作用作用时毒效应的总和时毒效应的总和。39编辑版编辑版ppt化学物化学物化学物化学物A A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官效效应应C拮抗作用拮抗作用(antagonistic effect)(antagonistic effect)40编辑版编辑版pptl毒物吸收进入体内以后直接选择性发挥毒性作用毒物吸收进入体内以后直接选择性发挥毒性作用的组织器官称为该毒作用的的组织器官称为该毒作用的靶器官靶器官。许多化学物质有特定的靶器官（一对多或多对一）许多化学物质有特定的靶器官（一对多或多对一）脑（甲基汞）、甲状腺（碘化物）、肾脏（镉）脑（甲基汞）、甲状腺（碘化物）、肾脏（镉）毒作用的强弱与靶器官中含该毒物的浓度有关毒作用的强弱与靶器官中含该毒物的浓度有关六、靶器官(target organ)41编辑版编辑版ppt靶器官不一定是靶器官不一定是效应器官效应器官 有机磷酸酯农药的靶器官是神经系统，而效应器官则是有机磷酸酯农药的靶器官是神经系统，而效应器官则是瞳孔、唾液腺和横纹肌等。瞳孔、唾液腺和横纹肌等。靶器官也不同于蓄积器官靶器官也不同于蓄积器官 DDT等氯化烃类农药的靶器官是中枢神经系统和肝脏，等氯化烃类农药的靶器官是中枢神经系统和肝脏，但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中。但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中。靶器官(target organ)42编辑版编辑版ppt 该器官的血液供应；该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的代谢毒物的能力和活化能力和活化解毒系统平衡；解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。毒物与特殊的生物大分子结合等。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因43编辑版编辑版ppt 生物学标志生物学标志(biomarker，biological marker)外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。或其生物学后果的测定指标。接触生物学标志物接触生物学标志物效应生物学标志物效应生物学标志物易感性生物学物易感性生物学物七、生物学标志44编辑版编辑版ppt是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢产物，或它们与内源性物质的反应产物，作为吸收剂谢产物，或它们与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。体内剂量标志体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。量，即内剂量或靶剂量。生物效应剂量标志生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量反应产物含量。接触生物学标志(biomarker of exposure)评价接触水平评价接触水平建立生物阈限值建立生物阈限值45编辑版编辑版ppt接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系46编辑版编辑版ppt效应生物学标志效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为或其它改变的指标。指机体中可测出的生化、生理、行为或其它改变的指标。早期效应生物学标志早期效应生物学标志结构和结构和/或功能改变效应生物学标志或功能改变效应生物学标志疾病效应生物学标志疾病效应生物学标志v 易感性生物学标志易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)反映机体对化学物质毒作用敏感程度的信息，即反映机体先天具有或反映机体对化学物质毒作用敏感程度的信息，即反映机体先天具有或后天获得的后天获得的对接触外源性物质产生反应能力对接触外源性物质产生反应能力的指标。的指标。反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。47编辑版编辑版ppt接触标志用于人群可接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于可用于确定剂量确定剂量反应关系反应关系和有助于在高剂量暴露和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料下获得的动物实验资料外推外推人群低剂量暴露的人群低剂量暴露的危险危险度度；易感性标志可易感性标志可鉴定易感个体和易感人群鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充应在危险度评价和危险度管理中予以充 分的考虑。分的考虑。生物学标志的重要作用48编辑版编辑版ppt第二节 剂量、剂量量反应关系和剂量质反应关系剂量剂量量反应与质反应量反应与质反应剂量剂量-量反应关系和剂量质反应关系量反应关系和剂量质反应关系剂量剂量-反应曲线反应曲线49编辑版编辑版ppt剂 量剂量剂量剂量剂量(dose)(dose)mg/kg体重，mg/m3空气，mg/L水等 是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接接触触剂剂量量(exposure(exposure dose)dose)又又称称外外剂剂量量(external(external dose)dose)是是指指外外源源化化学学物物与与机机体体(如如人人、指指示示生生物物、生生态态系系统统)的的接接触触剂剂量量，可可以以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。吸吸收收剂剂量量(absorbed(absorbed dosedose)又又称称内内剂剂量量(internal(internal dose)dose)，是是指指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量到达剂量(delivered dose(delivered dose)又称靶剂量又称靶剂量(target dose)(target dose)或生物有或生物有效剂量效剂量(biologically effective dose)(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器，是指吸收后到达靶器官官(如组织、细胞如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。的外源化学物和或其代谢产物的剂量。50编辑版编辑版ppt量反应与质反应vv量反应量反应量反应量反应(graded response)graded response)通常与表示化学物质在个体中通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。引起的毒效应强度的变化。v属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。这类效应称为量反应。通常是以单位体重接触的外源化学物数量或环境中的浓度来表示。（mg/kg）（mg/m3空气，mg/L水）vv质反应质反应质反应质反应 (quantal responsequantal response)用于表示化学物质在群体中用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。引起的某种毒效应的发生比例。v属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以能以“阴性或阳性阴性或阳性”、“有或无有或无”来表示，如死亡或存活、患病来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。或未患病等，称为质反应。生物学改变生物学改变51编辑版编辑版ppt剂量-量反应关系和剂量-质反应关系剂量量反应关系剂量量反应关系（graded dose-response relationshipgraded dose-response relationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的量反表示化学物质的剂量与个体中发生的量反 应强度之间的关系。应强度之间的关系。剂量质反应关系剂量质反应关系 （quantal dose-response relationshipquantal dose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。关系。剂量反应关系的存在剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的伤之间存在因果关系的证据。证据。52编辑版编辑版ppt剂量-反应曲线 对称S形曲线S形曲线 非对称S形曲线直线抛物线 有机磷有机磷化合物化合物53编辑版编辑版ppt54编辑版编辑版ppt第三节 表示毒性常用指标致死剂量致死剂量阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量毒作用带毒作用带55编辑版编辑版ppt第三节 表示毒性常用指标毒性的毒性的描述方法描述方法比较比较相同剂量相同剂量外源化学物引起的毒作用强度外源化学物引起的毒作用强度 比较引起比较引起相同的毒作用相同的毒作用的外源化学物剂量的外源化学物剂量 毒性参数毒性参数毒性上限参数毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）终点的各项毒性参数）毒性下限参数毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）察到有害作用剂量）56编辑版编辑版ppt致死剂量 致致死死剂剂量量或或浓浓度度 指指在在急急性性毒毒性性试试验验中中外外源源化化学学物物引引起起受受试试实实验验动动物物死死亡亡的的剂剂量量或或浓浓度度，通通常常按按照照引引起起动动物物不不同同死死亡亡率所需的剂量来表示。率所需的剂量来表示。绝对致死量绝对致死量或浓度或浓度(LD(LD100100或或LCLC100100)半数致死剂量半数致死剂量或浓度或浓度(LD(LD5050或或LCLC5050)最小致死剂量最小致死剂量或浓度或浓度(MLD,LD01(MLD,LD01或或MLC,LC01)MLC,LC01)最大耐受剂量最大耐受剂量或浓度或浓度(MTD,LD(MTD,LD0 0或或MTC,LCMTC,LC0 0)57编辑版编辑版ppt致死剂量绝绝对对致致死死量量或或浓浓度度(LD(LD100100或或LCLC100100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半半数数致致死死剂剂量量或或浓浓度度(LD50(LD50或或LC50)LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最最小小致致死死剂剂量量或或浓浓度度(MLD(MLD，LDLD0101或或MLCMLC，LCLC0101)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最最大大耐耐受受剂剂量量或或浓浓度度(MTD(MTD，LDLD0 0或或MTCMTC，LCLC0 0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。58编辑版编辑版ppt阈剂量和最大无作用剂量阈剂量（阈剂量（threshold dosethreshold dose）指化学物质引起受试对象指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为低剂量，又称为最小有作用剂量（最小有作用剂量（minimal effect minimal effect level,MELlevel,MEL）。急性阈剂量（急性阈剂量（acute threshold dose,Limacute threshold dose,Limacac）为与化为与化学物质一次接触所得。学物质一次接触所得。慢性阈剂量（慢性阈剂量（chronic threshold dose,Limchronic threshold dose,Limchch）则为则为长期反复多次接触所得。长期反复多次接触所得。59编辑版编辑版ppt阈剂量和最大无作用剂量观察到的损害作用的最低剂量观察到的损害作用的最低剂量(lowest observed(lowest observed adverse effect level,LOAEL)adverse effect level,LOAEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体机体(人或实验动物人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常种、品系的正常(对照对照)机体是可以区别的。机体是可以区别的。60编辑版编辑版ppt阈剂量和最大无作用剂量最大无作用剂量（最大无作用剂量（maximal no-effect dose,EDmaximal no-effect dose,ED0 0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。作用的最高剂量。61编辑版编辑版ppt阈剂量和最大无作用剂量未观察到的损害作用剂量未观察到的损害作用剂量(no observed(no observed adverse effect leveladverse effect level，NOAEL)NOAEL)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体机体(人或实验动物人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。测到的有害改变的最高剂量或浓度。62编辑版编辑版ppt毒作用带毒作用带（毒作用带（toxic effect zonetoxic effect zone）指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，它是一种根据毒性和毒性作用特点综合评价外来化合物危险性的常用指标。63编辑版编辑版ppt 毒性参数和安全限量的剂量轴毒性参数和安全限量的剂量轴毒作用带 低 高 安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或VSD LD01 慢性 急性 64编辑版编辑版ppt毒作用带急急 性性 毒毒 作作 用用 带带（acute acute toxic toxic effect effect zone,Zzone,Zacac）半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Z Zacac=LD=LD5050/Lim/Lima ac Z Zacac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。之，则说明引起死亡的危险性小。65编辑版编辑版ppt毒作用带慢慢性性毒毒作作用用带带（chronic chronic toxic toxic effect effect zone,Zzone,Zchch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Z Zchch=Lim=Limacac/Lim/Limchch Z Zchch值大，说明值大，说明LimLimacac 与与LimLimchch之间的剂量范围大，由之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。险性小。66编辑版编辑版ppt第四节 安全限值 安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。67编辑版编辑版ppt第四节 安全限值每每日日容容许许摄摄人人量量(acceptable(acceptable daily daily intakeintake，ADI)ADI)是是允允许许正正常常成成人人每每日日由由外外环环境境摄摄入入体体内内的的特特定定化化学学物物质质的的总总量量。在在此此剂剂量量下下，终终身身每每日日摄摄入入该该化化学学物物质质不不会会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。对人体健康造成任何可测量出的健康危害。最最高高容容许许浓浓度度(maximal(maximal allowable allowable concentration concentration，MAC)MAC)系系指指某某一一外外源源化化学学物物可可以以在在环环境境中中存存在在而而不不致致对对人体造成任何损害作用的浓度。人体造成任何损害作用的浓度。阈阈限限量量 (threshold(threshold limit limit value,TLV)value,TLV)为为美美国国政政府府工工业业卫卫生生学学家家委委员员会会推推荐荐的的生生产产车车间间空空气气中中有有害害物物质质的的职职业业接接触触限限值值。为为绝绝大大多多数数工工人人每每天天反反复复接接触触不不致致引引起起损害作用的浓度。损害作用的浓度。参参考考剂剂量量 (reference(reference dosedose，RfD)RfD)是是指指一一种种日日平平均均剂剂量量和和估估计计值值。人人群群(包包括括敏敏感感亚亚群群)终终身身暴暴露露于于该该水水平平时时，预预期期在在一一生生中中发发生生非非致致癌癌(或或非非致致突突变变)性性有有害害效效应的危险度很低，在实际上是不可检出的。应的危险度很低，在实际上是不可检出的。68编辑版编辑版ppt安全限值的确定 动物试验外推到人通常有三种基本的方法 利用不确定系数(安全系数)；利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)；利用数学模型。外源化学物的安全限值一般是将外源化学物的安全限值一般是将LOAEL或或NOAEL缩小一定的倍数来确定的，缩小一定的倍数来确定的，这个缩小的倍数称为安全系数或不确定系数。这个缩小的倍数称为安全系数或不确定系数。69编辑版编辑版ppt第四节 安全限值不确定系数和安全系数(UF,safety factor,SF)不确定系数不确定系数100倍倍物种间差异物种间差异10倍倍个体间差异个体间差异10倍倍毒效学毒效学100.4（2.5）毒动学毒动学100.6（4.0）毒效学毒效学100.5（3.2）毒动学毒动学100.5（3.2）图图2-5 100倍不确定系数（安全系数）的构成倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwick,1993）70编辑版编辑版ppt71编辑版编辑版ppt