生物被膜与CVC相关感染的抗真菌管理课件

生物被膜与生物被膜与CVC相关感染的相关感染的抗真菌管理抗真菌管理生物被膜与CVC相关感染的抗真菌管理生物被膜生物被膜生物被膜是指细生物被膜是指细(真真)菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖基质、纤菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等，将自身包绕其中形成的膜样多细维蛋白、脂蛋白等，将自身包绕其中形成的膜样多细(真真)菌复合体菌复合体生物膜生物膜不断释放脱落细不断释放脱落细（真）（真）菌菌，形成新的感染灶，引起感染持续状态，导，形成新的感染灶，引起感染持续状态，导致细（真）菌耐药、感染被彻底治愈机会减少、临床治疗失败致细（真）菌耐药、感染被彻底治愈机会减少、临床治疗失败死而复生死而复生，生命不息，生命不息可逆性黏附、不可逆性黏附、微菌落形成、成熟生物膜、生物膜扩散CharacterizationofMucosalCandidaalbicansBiofilms.PLoSONE.2009,4(11):e7967MicrobialBiofilms:fromEcologytoMolecularGenetics.MICROBIOLOGYANDMOLECULARBIOLOGYREVIEWS,2000,64(4):847867生物被膜生物被膜是指细(真)菌吸附于生物材料或机体腔道表面，念珠菌生物膜的结构与形成（31-72h）a)PVC管表面吸附一层宿主蛋白质b)念珠菌黏附于物体表面c)形成微菌落，然后沿表面形成“基膜”。d)菌落上形成一层由菌丝和胞外基质组成的结构。成熟的生物膜 是由较多的微菌落和水通道构成。后者是一个便于营养物质流入，代谢产物排出的最佳空间TRENDS in Microbiology Vol.11 No.1 January 2003PVC 聚氯乙烯念珠菌生物膜的结构与形成（31-72h）a)PVC管表面吸内容内容念珠菌生物被膜念珠菌生物被膜念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜与念珠菌生物膜与-葡聚糖的关系葡聚糖的关系念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响生物被膜对生物被膜对CVC相关感染的抗真菌管理的影响相关感染的抗真菌管理的影响内容念珠菌生物被膜念珠菌生物膜的流行病学特点念珠菌生物膜的流行病学特点与白念相比，非白念更容易形成生物膜与白念相比，非白念更容易形成生物膜菌株数菌株数生物膜形成比例生物膜形成比例白念珠菌243株40%光滑念珠菌81株95%近平滑念珠菌33株66.7%都柏林念珠菌14株85.7%热带念珠菌8株100%葡萄牙念珠菌8株100%克柔念珠菌5株100%总体总体393393株株58.8%58.8%瑞典临床微生物实验室2005年9月-2006年8月收集共393株念珠菌，结果发现40%白念珠菌形成生物vs 88.7%非白念形成生物膜（p0.05）Mycoses,2013,56,264272念珠菌生物膜的流行病学特点与白念相比，非白念更容易形成BiofilmProductionbyCandida SpeciesandInadequateAntifungalTherapyasPredictorsofMortalityforPatientswithCandidemia.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2007,45(6):184318502000年年-2004年天主教大学回顾性研究年天主教大学回顾性研究294例念珠菌血症患者例念珠菌血症患者.图图1以白色念珠菌为主，近平滑念珠菌有所增加以白色念珠菌为主，近平滑念珠菌有所增加图图2产生物被膜非白色念珠菌逐年增加，生物被膜白色念珠菌无增加趋势产生物被膜非白色念珠菌逐年增加，生物被膜白色念珠菌无增加趋势念珠菌生物膜的流行病学特点念珠菌生物膜的流行病学特点与白念相比，产膜的非白念呈增加趋势与白念相比，产膜的非白念呈增加趋势Biofilm Production by Candida BiofilmProductionbyCandida SpeciesandInadequateAntifungalTherapyasPredictorsofMortalityforPatientswithCandidemia.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2007,45(6):18431850念珠菌生物膜的流行病学特点念珠菌生物膜的流行病学特点由产膜念珠菌引起的血症患者预后更差由产膜念珠菌引起的血症患者预后更差Biofilm Production by Candida 内容内容念珠菌生物被膜念珠菌生物被膜念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜与念珠菌生物膜与-葡聚糖的关系葡聚糖的关系念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响生物被膜对生物被膜对CVC相关感染的抗真菌管理的影响相关感染的抗真菌管理的影响内容念珠菌生物被膜真菌细胞壁组成成分真菌细胞壁组成成分NatRevMicrobiol.;10(2):112122.-1,3和和-1,6葡聚糖葡聚糖(50to60%),甘露聚糖甘露聚糖(30to40%),几丁质几丁质(0.6to9%)真菌细胞壁组成成分Nat Rev Microbiol.;口腔白色念珠菌感染模型口腔白色念珠菌感染模型绿色为白色念珠菌，蓝色为核酸物质，红色为绿色为白色念珠菌，蓝色为核酸物质，红色为-glucan。念珠菌形成生物被膜念珠菌形成生物被膜-葡聚糖增加葡聚糖增加BiofilmFormationbytheFungalPathogenCandidaalbicans:Development,Architecture,andDrugResistance。OURNALOFBACTERIOLOGY,Sept.2001,p.53855394 Vol.183,No.18口腔白色念珠菌感染模型念珠菌形成生物被膜-葡聚糖增加Bio-glucan在产生物被膜念珠菌种中增加在产生物被膜念珠菌种中增加形成生物被膜念珠菌细胞壁形成生物被膜念珠菌细胞壁-1,3glucan含量显著高于静止期和对数含量显著高于静止期和对数生长期念珠菌生长期念珠菌(P256mg/L卡泊芬净和阿尼芬净卡泊芬净和阿尼芬净MIC分别为分别为1和和2mg/LDifferential Activities of Newer Antifungal Agents against Candida albicans and Candida parapsilosis Biofilms.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2008,51(1)：357360近平滑念珠菌近平滑念珠菌抗真菌药物对产膜近平滑念珠菌活性棘白菌素优于唑类评价伏生物被膜对念珠菌血症预后的影响生物被膜对念珠菌血症预后的影响BF isolate:形成生物膜菌株 HAAB therapy:高效抗生物膜治疗 NBF isolate:无形成生物膜菌株 non-HAAB threpy:非高效抗生物膜治疗Tumbarello M et al.PLoS ONE 2012;7 7(3):e33705.doi:10.1371念珠菌生成的生物被膜对临床预后产生不良影响。念珠菌生成的生物被膜对临床预后产生不良影响。对产生生物被膜的患者采用对产生生物被膜的患者采用HAABHAAB药物治疗能获得更好的预后。药物治疗能获得更好的预后。生物被膜对念珠菌血症预后的影响BF isolate:内容内容念珠菌生物被膜念珠菌生物被膜念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜与念珠菌生物膜与-葡聚糖的关系葡聚糖的关系念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响生物被膜对生物被膜对CVC相关感染的抗真菌管理的影响相关感染的抗真菌管理的影响内容念珠菌生物被膜血管内导管相关真菌血症血管内导管相关真菌血症据美国据美国CDC统计统计,ICU医院获得性感医院获得性感染约染约20%为血流感染为血流感染(BSI)，87%与与中心静脉导管中心静脉导管(CVC)有关有关血管内导管分离出的病原体中白色念血管内导管分离出的病原体中白色念珠菌占第二位珠菌占第二位导管感染方式：导管感染方式：1.皮肤表面细菌、真菌在穿刺时或皮肤表面细菌、真菌在穿刺时或之后，通过皮下致导管皮内段至之后，通过皮下致导管皮内段至导管尖端定植，随后引起局部或导管尖端定植，随后引起局部或全身感染全身感染2.另一感染灶微生物血行播散到导另一感染灶微生物血行播散到导管、黏附定植，引起管、黏附定植，引起CRBSI3.微生物污染导管接头和内腔微生物污染导管接头和内腔(手手污染污染)，导致腔内细菌繁殖、感，导致腔内细菌繁殖、感染染世界临床药物,2011年,第07期中国真菌学杂志，2006年，第1卷，第五期Valls J,et al.Infect Dis Clin North Am,2009,23:557-569血管内导管相关真菌血症据美国CDC统计,ICU医院获得性感在在CVC相关念珠菌血症中，生物被膜广泛存在相关念珠菌血症中，生物被膜广泛存在(A)450;(B)1100;(C)4500.35由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据一张不破的网AssessmentofthetypesofcatheterinfectivitycausedbyCandidaspeciesandtheirbiofilmformation.FirststudyinanintensivecareunitinAlgeria.IntJGenMed.2013;6:17.在CVC相关念珠菌血症中，生物被膜广泛存在(A)450;非白念珠菌是中国ICU侵袭性念珠菌感染主要致病菌95%为念珠菌血症总计由244例患者获得389株念珠菌*，非白念珠菌是主要致病菌（59.9%）最常见非白念珠致病菌为近平滑念珠菌、热带念珠菌及光滑念珠菌。23*虽然共计306例患者纳入研究，但是由于个别医院的政策和菌株的非理想的存储或处理，导致部分样本未送达中心实验室。因此，数据并非完整。Liu Wei et al.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt330J Antimicrob Chemother 2013;68:16601668非白念珠菌是中国ICU侵袭性念珠菌感染主要致病菌95%为ChinaSCAN研究的启示：研究的启示：中央静脉插管与近平滑念珠菌感染中央静脉插管与近平滑念珠菌感染本研究近平滑比例较高，与确诊人群的高插管率(91.2%)有关1。中心静脉插管是近平滑念珠菌血症的高危因素。有研究显示近平滑念珠菌血症的流行与护理人员的手接触过的长期中心静脉导管有关2。棘白菌素对于近平滑的疗效？IDSA：棘白菌素对于念珠菌的MICMIC值值均较低，但是近平滑念珠菌的体外敏感性较其他念珠菌稍差，因此认为近平滑念珠菌可能对于棘白菌素有着较差的疗效。但是临床试验并没有证实上述推断。ESCMID：棘白菌素是否适用于近平滑念珠菌，仍然存在争议，这是因为棘白菌素对于近平滑念珠菌的MICMIC值值高于其他念珠菌。但是棘白菌素类药物对于近平滑的疗效（临床反应、微生物学反应）与对照药物并无明显的差异。1.J Antimicrob Chemother 2013;68:166016682.DIAGN MICROBIOL INFECT DIS 1998;30:243249ChinaSCAN研究的启示：中央静脉插管与近平滑念珠菌感棘白菌素类药物对近平滑念珠菌的体外敏感性棘白菌素类药物对近平滑念珠菌的体外敏感性与米卡芬净相比，卡泊芬净与米卡芬净相比，卡泊芬净MIC值较低值较低卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净N=5,346Pfaller et al.JCM 2008;46:150.020040060080010001200140016001800200022002棘白菌素类药物对念珠菌敏感性棘白菌素类药物对念珠菌敏感性棘白菌素类药物对近平滑念珠菌的体外敏感性与米卡芬净相比AAC.2010;54(5):1864-71荟萃分析荟萃分析5个使用卡泊芬净单药治疗确诊侵袭性念珠菌病的临床试验数据，个使用卡泊芬净单药治疗确诊侵袭性念珠菌病的临床试验数据，白念感染白念感染167例，非白念感染例，非白念感染212例，其中近平滑感染例，其中近平滑感染71例。例。卡泊芬净对近平滑念珠菌临床疗效卡泊芬净对近平滑念珠菌临床疗效与治疗其他念珠菌引起的感染疗效相似与治疗其他念珠菌引起的感染疗效相似AAC.2010;54(5):1864-71荟萃分析5个Pharmacotherapy 2010;30(12):12071213)Pharmacotherapy 2010;30(12):12基于7篇RCT研究的定量分析，病人原始资料由上述RCT研究主要研究者或主要赞助商提供。探讨宿主因素、微生物因素、以及治疗因素对患者30天死亡率的影响Clinical Infectious Diseases 2012;54(8):111022相关因素相关因素OROR宿主因素高龄1.01（1.00-1.02）APACH II评分1.11（1.08-1.14）免疫抑制剂的使用1.69（1.18-2.44）微生物因素热带念珠菌1.64（1.11-2.39）治疗因素棘白菌素类药物0.65（0.45-0.94）CVC的移除0.50（0.35-0.72）基于7篇RCT研究的定量分析，病人原始资料由上述RCT研究主单中心，回顾性队列研究(2002/01-2010/10)，共入组224名念珠菌血培养阳性的脓毒性休克患者,探讨影响患者预后的因素。Clinical Infectious Diseases 2012;54(12):173946单中心，回顾性队列研究(2002/01-2010/10)，2009 IDSA指南指南:导管相关真菌感染处理原则导管相关真菌感染处理原则恰当的抗真菌治疗与及时拔出导管同样重要恰当的抗真菌治疗与及时拔出导管同样重要疑似导管相关念珠菌血症患者，经验性治疗选用棘白菌素，部分患者可选用氟康唑（A-II）。棘白菌素用于危重患者棘白菌素用于危重患者，直至鉴定出菌种。下列情况应移除导管下列情况应移除导管：长程导管CRBSI：严重脓毒症、化脓性血栓性静脉炎、心内膜炎、抗生素治疗72h血流感染持续、或为金葡菌、肠球菌属、单胞菌、真菌真菌、分枝杆菌感染（A-II）短程导管CRBSI：革兰氏阴性杆菌、金葡菌、肠球菌属、单胞菌、真菌真菌、分枝杆菌感染（A-II）Clinical Infectious Diseases 2009;49:1452009 IDSA指南:导管相关真菌感染处理原则恰当的2012ESCMID指南指南CVC相关性念珠菌血症管理相关性念珠菌血症管理患者人群患者人群治疗干预治疗干预SoRQoE移除中心静脉导管移除中心静脉导管移除留置导管（勿用导丝）移除留置导管（勿用导丝）Ar无法移除中心静脉无法移除中心静脉导管导管棘白菌素类棘白菌素类、脂质体两性霉素、脂质体两性霉素B或两性霉素或两性霉素B脂质复合体脂质复合体Br唑类、或两性霉素唑类、或两性霉素B去氧胆酸盐去氧胆酸盐Dr干预治疗旨在清除念珠菌血症并改善生存率干预治疗旨在清除念珠菌血症并改善生存率-31-Cornelyetal.ClinMicrobInfect2012;DOI:10.1111/1469-0691.12039r:随机对照研究的Meta分析或系统回顾2012 ESCMID指南CVC相关性念珠菌血症管理患者人小小结结生物被膜是念珠菌感染常见的耐药机制生物被膜是念珠菌感染常见的耐药机制-1,3glucan是念珠菌生物被膜重要组成部分，棘白是念珠菌生物被膜重要组成部分，棘白菌素类药物具有良好的抗生物被膜活性菌素类药物具有良好的抗生物被膜活性CVC相关血行感染的抗真菌管理，生物被膜是需要相关血行感染的抗真菌管理，生物被膜是需要考虑的重要因素考虑的重要因素对于怀疑念珠菌感染的患者，适当的抗真菌治疗与对于怀疑念珠菌感染的患者，适当的抗真菌治疗与及时拔除导管同样重要，特别是对于危重患者及时拔除导管同样重要，特别是对于危重患者小 结生物被膜是念珠菌感染常见的耐药机制谢谢！谢谢！谢谢！