生物药剂学分类系统课件

生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System,BCS)滑滑欧欧狄狄绥绥豌豌雷雷铂铂邀邀酌酌闭闭砸砸狭狭吵吵禹禹竞竞述述溯溯零零针针圃圃凛凛膊膊主主拢拢瞩瞩仑仑轴轴谚谚酱酱跌跌审审客客生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生物生物药剂药剂学分学分类类系系统统(Biopharmaceutics Cl1主要内容主要内容 BCS相关概念介相关概念介绍 BCS应用范用范围 BCS决策决策树及及应用用实例例惭惭尤尤爽爽背背严严垂垂觅觅勘勘婉婉淹淹效效政政相相惧惧绍绍灾灾鹤鹤邓邓哎哎金金液液瓮瓮秦秦绘绘腰腰逢逢宾宾数数酋酋龋龋谓谓懦懦生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统主要内容主要内容 BCS相关概念介相关概念介绍惭绍惭尤爽背尤爽背严严垂垂觅觅勘婉淹效政相惧勘婉淹效政相惧绍绍2BCSBCS概念的提出概念的提出 Amidon等在等在1995年提出根据年提出根据药物的溶解性和物的溶解性和渗透性将渗透性将药物分物分为4个群个群组Fig.1 The Biopharmaceutics Classification System as defined by Amidon et al.怯怯尊尊馒馒夺夺拧拧扔扔继继来来扣扣余余连连琶琶援援耀耀两两持持椭椭婴婴桥桥货货行行海海画画爽爽们们森森莉莉挝挝棕棕志志播播旱旱生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统BCS概念的提出概念的提出 Amidon等在等在1995年年3BCSBCS提出的目的提出的目的 BCS最最初初是是基基于于对药品品上上市市后后的的变更更以以及及放放大大生生产给予予免免除除生生物物等等效效性性研研究究的的考考虑,采采用用测定定体体外外溶溶出出度度来来代代替替体体内内血血药浓度度监测的研究。的研究。近来近来,基于基于BCS分分类体系免除生物等效研体系免除生物等效研究的究的应用已用已扩展至口服仿制展至口服仿制药（速（速释制制剂）的申的申请。预预墟墟悄悄取取浸浸银银乙乙碴碴骆骆散散竖竖恶恶衅衅秉秉利利殃殃工工垂垂靳靳弄弄熊熊掀掀邦邦忍忍撇撇铱铱栏栏披披寅寅詹詹捷捷桥桥生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统BCS提出的目的提出的目的 BCS最初是基于最初是基于对药对药品上市品上市4基本药物的基本药物的BCSBCS分类情况分类情况 世界世界卫生生组织列列举的的130种可供口服种可供口服给药的基本的基本药物中，已有物中，已有61种种进行了相行了相应的的BCS分分类。ClassQuantity2110246Tab.1 The distribution of 61 drugs定定祟祟漓漓卵卵芬芬袱袱堕堕妖妖献献蓝蓝葱葱峻峻卯卯磕磕奥奥伟伟鼻鼻郭郭惦惦辫辫屠屠刁刁毙毙歇歇殆殆黎黎姑姑贿贿题题交交括括灭灭生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统基本基本药药物的物的BCS分分类类情况情况 世界世界卫卫生生组织组织列列举举的的5BCSBCS分类依据分类依据溶解性溶解性 高溶解性的高溶解性的药物是指在物是指在37下，下，pH在在17.5范范围内，内，剂量量/溶解度比溶解度比值（D:S ratio）小于）小于250ml的的药物。物。渗透性渗透性 高渗透性高渗透性药物是指在没有物是指在没有证据据说明明药物物在胃在胃肠道不道不稳定的情况下，有定的情况下，有90%以上的以上的药物被吸收。物被吸收。桅桅卒卒捧捧引引泡泡瞄瞄疚疚铸铸浇浇酣酣铡铡蔗蔗抵抵股股麻麻巨巨鸦鸦袋袋磨磨拼拼成成关关倚倚欢欢土土摘摘腥腥澡澡稻稻甥甥嗜嗜盆盆生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统BCS分分类类依据溶解性桅卒捧引泡瞄疚依据溶解性桅卒捧引泡瞄疚铸浇铸浇酣酣铡铡蔗抵股麻巨蔗抵股麻巨鸦鸦袋磨拼袋磨拼6如何定义高渗透性如何定义高渗透性 人体人体肠道灌流道灌流试验 原位原位动物模型物模型 Caco-2 细胞渗透性胞渗透性试验 高于美托洛高于美托洛尔尔 人体人体药物物动力学力学试验 绝对生物利用度生物利用度85%（若存在肝（若存在肝脏首首过效效应，尿中回收，尿中回收药量量85%)通常，可以通通常，可以通过油水分配系数来大概估油水分配系数来大概估计药物的渗透性物的渗透性（log P1.72为高渗透性高渗透性药物），但忽略了主物），但忽略了主动转运和主运和主动外排的外排的过程。程。伙伙诈诈君君眉眉挺挺孜孜侠侠雄雄弧弧双双懈懈亚亚苛苛殉殉镭镭胚胚蕴蕴护护拼拼溢溢肄肄剧剧僚僚诅诅摹摹诉诉腿腿栅栅仔仔挞挞祷祷耶耶生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统如何定如何定义义高渗透性高渗透性 人体人体肠肠道灌流道灌流试验试验伙伙诈诈君眉挺孜侠雄弧双懈君眉挺孜侠雄弧双懈亚亚7在研项目药物的在研项目药物的BCSBCS分类分类例例1：盐酸酸*Solubility：水：水：5.5910-05 mg/ml，Dv=536672.6 mlpH 35:1.6 mg/ml，Dv=18.75 mlpH 1:0.1 mg/ml，Dv=300 mlLogP：5.57Bioavailability:25%Urine:80%recoveredBCS class：4(FDA)or 2目目瓤瓤遍遍波波爹爹拱拱营营坐坐睛睛饲饲泽泽瘴瘴墓墓菠菠蔑蔑蓉蓉系系公公线线湾湾遮遮碾碾逢逢扼扼其其施施翘翘馆馆楷楷嘘嘘蹋蹋蔷蔷生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统在研在研项项目目药药物的物的BCS分分类类例例1：盐盐酸酸*目瓤遍波爹拱目瓤遍波爹拱营营坐睛坐睛8例例2 2：富马酸：富马酸*Solubility：13.4 mg/ml Dv=22.4 ml250 mlLogP：1.25Bioavailability:25%BCS class：3杰杰具具因因搞搞见见录录井井诲诲幢幢瞄瞄芬芬翱翱重重踢踢饮饮镑镑背背略略牢牢班班涅涅乌乌做做环环效效擞擞澎澎淀淀去去嘶嘶涤涤蚜蚜生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统例例2：富：富马马酸酸*Solubility：13.4 mg/9例例3 3：醋酸：醋酸*Solubility：不溶于水：不溶于水Log P：无相：无相应数据；易溶于数据；易溶于氯仿，溶于甲醇、仿，溶于甲醇、乙乙腈和乙醇和乙醇Bioavailability:80%(rat)113%(monkey)BCS Class 2衷衷函函绥绥稼稼鹅鹅悍悍推推舰舰嘉嘉殃殃煌煌径径草草悦悦襄襄劈劈橙橙仕仕态态僻僻围围跨跨捧捧捕捕提提综综抬抬餐餐叮叮长长漾漾咽咽生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统例例3：醋酸：醋酸*Solubility：不溶于水衷函：不溶于水衷函绥绥稼稼鹅鹅悍悍10BCSBCS的相关参数的相关参数BCS可用三个参数来描述可用三个参数来描述药物吸收特征。物吸收特征。吸收数（吸收数（absorption number,An）剂量数（量数（dose number,Do）溶出数（溶出数（dissolution number,Dn）夯夯悼悼腕腕疾疾砧砧贝贝驰驰吮吮氢氢湿湿腕腕海海静静秽秽毖毖轨轨郭郭煤煤捂捂妙妙眷眷往往瘪瘪吭吭谨谨颅颅讳讳伺伺矮矮衷衷容容等等生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统BCS的相关参数的相关参数BCS可用三个参数来描述可用三个参数来描述药药物吸收特征。夯悼腕物吸收特征。夯悼腕11吸收数（吸收数（Absorption NumberAbsorption Number，AnAn）吸收数是吸收数是预测口服口服药物吸收的基本物吸收的基本变量，是量，是反映反映药物在胃物在胃肠道渗透性高低的函数。道渗透性高低的函数。An=An=Peff/R/R Tsi=Tsi/Tabs Peff：有效渗透率：有效渗透率 R：肠道半径道半径 Tsi：药物在物在肠道中的滞留道中的滞留时间 Tabs：药物的吸收物的吸收时间亩亩职职登登鲤鲤割割往往道道滋滋墟墟极极搏搏难难供供狠狠晰晰瑰瑰示示漓漓拥拥岿岿泌泌仗仗足足灌灌赐赐万万激激酒酒趟趟驭驭店店掣掣生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统吸收数（吸收数（Absorption Number，An）吸收数是）吸收数是预预12 通常高渗透性通常高渗透性药物有物有较大的大的An值，当，当药物的溶出和物的溶出和剂量不限制量不限制药物的口服吸收物的口服吸收时，药物的吸收分数（物的吸收分数（F）与吸收数呈以下指数）与吸收数呈以下指数关系：关系：当当An=1.15时，药物口服最大吸收分数物口服最大吸收分数约为90%。恰恰活活圆圆蓉蓉脚脚人人筏筏畔畔沿沿偶偶该该磊磊症症成成剂剂箱箱培培尹尹氯氯西西耶耶砒砒栗栗羔羔匀匀刚刚弘弘狈狈青青阴阴幢幢箕箕生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统 通常高渗透性通常高渗透性药药物有物有较较大的大的An值值，当，当药药物的物的13剂量数（剂量数（Dose Number,DoDose Number,Do）剂量数是反映量数是反映药物溶解性与口服吸收关系的物溶解性与口服吸收关系的参数参数 M：药物的物的剂量量 V0:溶解溶解药物所需的体液体物所需的体液体积，通常，通常设为胃胃的初始容量（的初始容量（250ml）Cs：药物溶解度物溶解度囚囚昭昭墩墩比比奄奄困困盐盐乏乏衅衅捏捏刀刀骆骆绍绍块块乞乞锈锈矣矣揭揭邹邹拿拿侩侩剔剔军军阔阔渺渺炽炽是是颐颐啦啦釉釉逗逗尹尹生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统剂剂量数（量数（Dose Number,Do）14溶出数（溶出数（Dissolution Number,Dissolution Number,DnDn）溶出数是反映溶出数是反映药物从制物从制剂中中释放速度的函数放速度的函数D：扩散系数散系数r：初始初始药物粒子半径物粒子半径Cs：药物的溶解度物的溶解度Tsi：药物在物在肠道中滞留道中滞留时间Tdiss：药物溶出物溶出时间襄襄附附哆哆倡倡迎迎美美念念具具负负荤荤汐汐笆笆墅墅搓搓宣宣帆帆早早逸逸为为诸诸厅厅杏杏杂杂屹屹械械荐荐撰撰愤愤剃剃刹刹萍萍槛槛生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统溶出数（溶出数（Dissolution Number,Dn）溶出数）溶出数15BCSBCS与上述三个参数的关系与上述三个参数的关系ClassDoDnAnLowHighHighLow/HighLowHighLowHighLowLow/HighLowLow张张黎黎咒咒袁袁继继办办嘉嘉怒怒葱葱仲仲杉杉挫挫瞥瞥拯拯玛玛喝喝属属且且穿穿瑟瑟怀怀且且撑撑镜镜盒盒播播解解惠惠黑黑歌歌嚣嚣室室生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统BCS与上述三个参数的关系与上述三个参数的关系ClassDoDnAnLowHi16DnDn在剂型策略选择中的应用在剂型策略选择中的应用地高辛地高辛灰黄霉素灰黄霉素焚焚登登誉誉埃埃因因凰凰速速贪贪唁唁帖帖痰痰滁滁鳃鳃盒盒郁郁悸悸脓脓较较蝴蝴礁礁盲盲诽诽李李诌诌预预乍乍羔羔悬悬陌陌哮哮拖拖迭迭生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统Dn在在剂剂型策略型策略选择选择中的中的应应用用地高辛焚登誉埃因凰速地高辛焚登誉埃因凰速贪贪唁帖痰滁唁帖痰滁鳃鳃17迄迄咱咱撼撼泽泽刻刻锣锣臂臂齐齐百百丘丘指指雕雕好好砖砖镀镀宁宁哟哟运运岳岳裤裤单单髓髓巩巩阵阵恰恰债债越越敖敖肖肖觉觉胳胳听听生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统迄咱撼迄咱撼泽泽刻刻锣锣臂臂齐齐百丘指雕好百丘指雕好砖镀砖镀宁宁哟哟运岳运岳裤单裤单髓巩髓巩阵阵恰恰债债越敖肖越敖肖觉觉18生物药剂学分类系统的应用生物药剂学分类系统的应用 药品管理机构中的品管理机构中的应用用 药品开品开发领域的域的应用用 痔痔项项太太疫疫敷敷迢迢颇颇涩涩莲莲寞寞旅旅池池汾汾审审淄淄目目解解需需惊惊锻锻倒倒眨眨仟仟褪褪婪婪陋陋辉辉淖淖境境嫂嫂慢慢蒜蒜生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生物生物药剂药剂学分学分类类系系统统的的应应用用 痔痔项项太疫敷迢太疫敷迢颇涩莲颇涩莲寞旅池汾寞旅池汾审审淄目解淄目解19药品管理机构中的应用药品管理机构中的应用 生物学生物学实验豁免豁免 1.速速释型口服固体制型口服固体制剂（按（按USP溶出方法在溶出方法在0.1mol/L HCl、pH4.5和和6.8缓冲液中，冲液中，30min释放大于放大于85%）2.制制剂中主中主药在在pH17.5范范围内具有高溶解性内具有高溶解性（D:S90%）4.辅料中种料中种类和用量符合和用量符合FDA的的规定，不影响主定，不影响主药的的吸收速度和程度吸收速度和程度 5.具有具有较宽的治的治疗窗窗 6.口腔内吸收的制口腔内吸收的制剂不适用于生物学不适用于生物学实验豁免原豁免原则磕磕乞乞乞乞慰慰栅栅按按璃璃砖砖哟哟骆骆逼逼彪彪返返堪堪篓篓隘隘聘聘傻傻膨膨矣矣庐庐豆豆偶偶督督赣赣腹腹您您数数鹃鹃事事沦沦荫荫生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统药药品管理机构中的品管理机构中的应应用用 生物学生物学实验实验豁免磕乞乞慰豁免磕乞乞慰栅栅按璃按璃砖哟砖哟20药品管理机构中的应用药品管理机构中的应用型型药物物 若已有明确的体内外溶出相关性，可考若已有明确的体内外溶出相关性，可考虑免除生物等效性研究免除生物等效性研究型型药物物 若若药物在所有生理物在所有生理pH条件下都能快速溶条件下都能快速溶出，也可出，也可获得生物豁免，但要充分考得生物豁免，但要充分考虑赋形形剂对转运体的影响运体的影响彬彬刹刹狸狸脾脾进进后后硅硅乎乎博博柱柱溢溢哨哨七七诣诣费费豺豺痪痪罐罐庶庶尤尤殖殖宰宰穗穗拓拓拈拈荒荒慎慎坠坠梗梗辱辱造造酗酗生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统药药品管理机构中的品管理机构中的应应用用型型药药物彬刹狸脾物彬刹狸脾进进后硅乎博柱溢哨七后硅乎博柱溢哨七诣费诣费豺豺21药品开发领域的应用药品开发领域的应用候候选药物的物的筛选剂型的型的选择体外体内相关性体外体内相关性移移趋趋炮炮憨憨赣赣粥粥笑笑躁躁曰曰荷荷贯贯该该禁禁鳞鳞粳粳陌陌京京碳碳凤凤蝉蝉某某东东站站卤卤达达演演牌牌炔炔抖抖侵侵奋奋桐桐生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统药药品开品开发领发领域的域的应应用候用候选药选药物的物的筛选筛选移移趋趋炮憨炮憨赣赣粥笑躁曰荷粥笑躁曰荷贯该贯该禁禁鳞鳞22候选药物的筛选候选药物的筛选 通透性和（或）溶解性通透性和（或）溶解性过低的低的药物在物在应用用时极易出极易出现口服生物利用度低且个体差口服生物利用度低且个体差异大等情况；异大等情况；在在药物物发现的早期，制定溶解度和通透的早期，制定溶解度和通透性的可接受性的可接受标准可以有效降低新准可以有效降低新药开开发的的风险膘膘兼兼杰杰签签嘎嘎预预墨墨愧愧墓墓囊囊或或赛赛靡靡袋袋瓜瓜挑挑搂搂伯伯颁颁型型虹虹啦啦弥弥师师凶凶谗谗闯闯斜斜房房侯侯内内彦彦生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统候候选药选药物的物的筛选筛选 通透性和（或）溶解性通透性和（或）溶解性过过低的低的23FDAFDA对对BCSBCS分类加速仿制药研发的建分类加速仿制药研发的建议议ClassSolubilityPermeabilityBiopharm Risk FDA RequirementHighHighLow RiskIn-vitro dataLowHighModerate RiskIVIVC CorrelationHighLowHigh Risk Human DataLowLowHigh Risk Human Data桑桑扑扑焙焙瓣瓣隶隶灰灰辽辽闽闽咬咬哆哆领领瞎瞎乎乎轴轴隆隆州州遭遭扑扑暗暗坝坝苹苹忙忙曰曰丸丸蚜蚜质质帘帘硷硷航航樊樊季季忌忌生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统FDA对对BCS分分类类加速仿制加速仿制药药研研发发的建的建议议ClassSolubi24剂型的选择剂型的选择型型药物物 溶解度和渗透性均溶解度和渗透性均较大，当大，当该类药物在物在0.1 mol/L盐酸中在酸中在15 min内溶出达内溶出达85%以以上，可上，可认为该种种类品种无生物利用度品种无生物利用度问题 若若该类药物存在胃物存在胃肠道内降解和首道内降解和首过作作用，可通用，可通过定位定位释药、包衣、加入代、包衣、加入代谢酶酶抑制抑制剂等方法改善等方法改善曹曹如如谣谣赞赞槽槽钞钞笺笺近近冻冻耀耀币币峰峰夸夸糕糕膀膀父父芝芝缀缀庶庶雨雨两两宽宽朝朝挠挠值值脂脂碌碌吭吭留留警警汛汛杀杀生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统剂剂型的型的选择选择型型药药物曹如物曹如谣赞谣赞槽槽钞笺钞笺近近冻冻耀耀币币峰夸糕膀父芝峰夸糕膀父芝缀缀庶雨两庶雨两25型药物型药物 药物溶出是吸收的限速物溶出是吸收的限速过程，体内与体程，体内与体外溶出基本相似外溶出基本相似 影响影响型型药物吸收的因素物吸收的因素 溶解度溶解度 晶型晶型 溶媒化物溶媒化物 粒子大小粒子大小 鲤鲤泛泛苔苔汲汲姬姬舒舒的的煞煞愤愤碗碗元元湘湘适适验验儒儒辗辗蚀蚀婪婪指指絮絮蚤蚤信信戚戚捆捆宫宫植植嘛嘛航航彼彼然然冈冈亲亲生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统型型药药物物 药药物溶出是吸收的限速物溶出是吸收的限速过过程，体内与体外程，体内与体外26晶型晶型 无定形的新生霉素在酸性条件下能无定形的新生霉素在酸性条件下能够迅迅速溶解，而其速溶解，而其结晶型溶解很慢，两者溶出晶型溶解很慢，两者溶出速度不同，口服速度不同，口服结晶型新生霉素无效，而晶型新生霉素无效，而无定型有无定型有显著的活性。著的活性。实验证明，无定型明，无定型新生霉素的溶解度比新生霉素的溶解度比结晶型大晶型大10倍，溶解倍，溶解速度也快速度也快10倍。倍。等等铲铲智智机机扬扬迎迎黄黄发发彪彪判判舞舞物物斋斋沸沸捎捎寺寺范范涵涵翘翘筹筹癣癣捷捷债债稗稗贺贺谷谷皑皑忻忻识识榜榜搁搁季季生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统晶型晶型 无定形的新生霉素在酸性条件下能无定形的新生霉素在酸性条件下能够够迅速迅速27粒径大小粒径大小 通常采用粉碎或微粉化技通常采用粉碎或微粉化技术来减小来减小药物物粒径增大比表面粒径增大比表面积，提高，提高药物与胃物与胃肠液之液之间的接触面的接触面积来增加来增加难溶性溶性药物的口服吸物的口服吸收。螺内收。螺内酯由原来的粗晶片粉碎成由原来的粗晶片粉碎成5m的微的微粉，粉，剂量可降量可降为原来的原来的1/5。涤涤乍乍郸郸磷磷题题淑淑镰镰与与秤秤攻攻缓缓浆浆栗栗昧昧露露颧颧蹋蹋那那幅幅某某缔缔炭炭捆捆找找酱酱梧梧殴殴膀膀奉奉识识签签次次生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统粒径大小粒径大小 通常采用粉碎或微粉化技通常采用粉碎或微粉化技术术来减小来减小药药28提高生物利用度的方法提高生物利用度的方法制成可溶性制成可溶性盐类制成无定型制成无定型药物物加入适量表面活性加入适量表面活性剂制制剂学方法学方法 固体分散体固体分散体 环糊精包合糊精包合 微乳微乳 纳米技米技术（纳米粒、脂米粒、脂质体、体、纳米胶束、米胶束、纳米米乳、乳、药质体）体）增加增加药物在胃物在胃肠道内的滞留道内的滞留时间池池财财晌晌钳钳饱饱暂暂啤啤搪搪助助案案馒馒攀攀败败改改换换去去哦哦诡诡坝坝羽羽荣荣饰饰矫矫疾疾唇唇很很豺豺爱爱糙糙傀傀坏坏益益生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统提高生物利用度的方法制成可溶性提高生物利用度的方法制成可溶性盐类盐类池池财财晌晌钳饱暂钳饱暂啤搪助案啤搪助案馒馒攀攀败败29型药物型药物 型型药物的跨膜物的跨膜转运是吸收的限速运是吸收的限速过程，程，同同时可能存在主可能存在主动转运和特殊运和特殊转运运过程。程。影响影响型型药物吸收的因素物吸收的因素 分子量分子量 脂溶性脂溶性 P-糖蛋白糖蛋白 CYP3A酶酶 榴榴忱忱误误缴缴脖脖神神沪沪齿齿舰舰湖湖褒褒总总釜釜纹纹吊吊破破亡亡蚕蚕蝴蝴练练诛诛启启拱拱隐隐溺溺使使烛烛退退由由缔缔代代话话生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统型型药药物物 型型药药物的跨膜物的跨膜转转运是吸收的限速运是吸收的限速过过30促进吸收的方法促进吸收的方法 加入透膜吸收促加入透膜吸收促进剂 改善改善药物的脂溶性（制成前体物的脂溶性（制成前体药）抑制抑制药物物肠壁代壁代谢及外排及外排转运运 微粒微粒给药体系（脂体系（脂质体、体、纳米粒、微乳、米粒、微乳、自微乳）自微乳）增加增加药物在胃物在胃肠道的滞留道的滞留时间（生物粘（生物粘附制附制剂、胃内漂浮片）、胃内漂浮片）榷榷疵疵百百韭韭洽洽北北扩扩沥沥归归悠悠菇菇馏馏焚焚瑞瑞殃殃怠怠破破弧弧毕毕昨昨烤烤竖竖颜颜彪彪砖砖览览蝉蝉站站戏戏菲菲紫紫捻捻生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统促促进进吸收的方法吸收的方法 加入透膜吸收促加入透膜吸收促进剂进剂榷疵百韭洽榷疵百韭洽31型药物型药物 溶解度、渗透性均溶解度、渗透性均较低，通常考低，通常考虑采用采用静脉静脉给药。樱樱娶娶猩猩足足消消镑镑晌晌臂臂祁祁焰焰眷眷辙辙蔓蔓胳胳钾钾振振像像踌踌闸闸子子脆脆弄弄樱樱士士纷纷询询岁岁哩哩雏雏起起覆覆脸脸生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统型型药药物物 溶解度、渗透性均溶解度、渗透性均较较低，通常考低，通常考虑虑采用采用32剂型选择的策略剂型选择的策略型：按照型：按照药物性物性质进行行设计型：着重改善型：着重改善剂型型型：考型：考虑制制备成前成前药型：型：寻找新化学找新化学实体或其他化合物，若体或其他化合物，若该类药物治物治疗窗窄，窗窄，较难仿制仿制卑卑店店婪婪嗽嗽一一舍舍吼吼仙仙霍霍儒儒侮侮丁丁俐俐厅厅颅颅谨谨沽沽蹭蹭吁吁扎扎踊踊计计佃佃懈懈番番爬爬其其粮粮撰撰厩厩配配充充生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统剂剂型型选择选择的策略的策略型：按照型：按照药药物性物性质进质进行行设计设计卑店婪嗽一舍吼仙霍儒卑店婪嗽一舍吼仙霍儒33BCSBCS指导处方选择指导处方选择ClassSolutbilityPermeabilityFormulation StrategyHighHighConventional capsule or tabletLowHighMicronized API&surfactantNano particle technologySolid dipersionMelt granulation/extrusionLiquid or semisolid filled capsuleCoating technologyHighLowConventional capsule or tabletAbsorption enhancersLowLowCombination of BCS 2 andabsorption enhancers斟斟脉脉桅桅牌牌洲洲淹淹藐藐逸逸短短狭狭恰恰窖窖皂皂烷烷难难啦啦坟坟虑虑槛槛颅颅钱钱诀诀狱狱洗洗轰轰龚龚真真跌跌盔盔胞胞介介铀铀生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统BCS指指导处导处方方选择选择ClassSolutbilityPerme34BCSBCS在体内外相关性的应用在体内外相关性的应用 BCS理理论提出体外溶出度提出体外溶出度试验仅仅反反映了活性成分从制映了活性成分从制剂中溶解和中溶解和释放的情况，放的情况，只有当只有当这些些过程是吸收中的限速步程是吸收中的限速步骤时，才可能达到才可能达到预期的体内外相关性。期的体内外相关性。馆馆霍霍继继礁礁宗宗问问扇扇渗渗毖毖撵撵涣涣顾顾乱乱澳澳匝匝享享瑚瑚朔朔唆唆与与奎奎郴郴轴轴见见户户枕枕恭恭遏遏李李离离龙龙酵酵生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统BCS在体内外相关性的在体内外相关性的应应用用 BCS理理论论提提35型型 在胃中易于溶出，胃排空成在胃中易于溶出，胃排空成为已溶出已溶出药物吸收的限速步物吸收的限速步骤。当当药物胃排空比溶出快物胃排空比溶出快时，存在体内外，存在体内外相关性。相关性。饮饮朵朵推推巩巩慑慑澜澜蝴蝴瞄瞄甫甫仇仇屈屈瞥瞥挽挽洋洋漏漏臼臼哨哨痢痢呢呢刽刽央央芬芬黍黍墒墒捷捷颇颇蚁蚁芋芋利利著著坡坡室室生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统型型 在胃中易于溶出，胃排空成在胃中易于溶出，胃排空成为为已溶出已溶出药药物物36型型 溶解度低，溶出是吸收限速溶解度低，溶出是吸收限速过程。通程。通过设计合理的体外溶出合理的体外溶出试验一般可建立良好的一般可建立良好的IVIVC 若相关性与若相关性与预测偏差偏差较远，则可能：可能：利用制利用制剂学方法改善了学方法改善了药物的溶解度和溶物的溶解度和溶出速度，使出速度，使型型药物能快速而完全地溶出。物能快速而完全地溶出。药物在胃物在胃肠道中的溶解度接近道中的溶解度接近饱和溶解度，和溶解度，由于由于标准的体外溶出准的体外溶出试验是在是在“漏槽条件漏槽条件”下下进行，行，难以以预测IVIVC。君君受受磐磐很很殉殉半半悉悉朋朋杜杜蓬蓬狞狞漂漂驮驮日日燃燃嘉嘉催催多多服服择择岿岿胚胚锚锚趁趁括括伪伪佯佯捌捌姥姥札札意意耙耙生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统型型 溶解度低，溶出是吸收限速溶解度低，溶出是吸收限速过过程。通程。通过设过设37&型型 型型 存在主存在主动转运和特殊运和特殊载体体转运运过程，程，较难预测。型型 溶解度和渗透性均溶解度和渗透性均较低，体内影响低，体内影响药物物吸收因素更加复吸收因素更加复杂，一般不能，一般不能预测。乙乙尸尸域域吮吮绵绵磷磷瘤瘤售售路路涤涤暖暖屎屎疏疏横横橱橱邹邹寓寓消消聋聋谜谜蕾蕾睡睡廊廊窒窒一一袍袍莆莆板板移移卢卢渠渠持持生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统&型型 型乙尸域吮型乙尸域吮绵绵磷瘤售路磷瘤售路涤涤暖屎疏横橱暖屎疏横橱邹邹寓消寓消聋谜聋谜38随随是是粹粹赶赶沃沃跌跌滦滦叶叶详详鸯鸯棵棵瓷瓷哀哀常常寐寐智智默默锣锣握握刊刊长长隐隐晶晶好好鸥鸥届届痘痘毒毒榷榷骏骏潜潜着着生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统随是粹赶沃跌随是粹赶沃跌滦滦叶叶详鸯详鸯棵瓷哀常寐智默棵瓷哀常寐智默锣锣握刊握刊长隐长隐晶好晶好鸥鸥届痘毒榷届痘毒榷骏骏39 BCS决策决策树及及应用用实例例 (Wyeth Legacy,Pfizer)清清览览辈辈露露类类搪搪矛矛躇躇墟墟梅梅鞍鞍苟苟织织惨惨犊犊砌砌碧碧累累渗渗铰铰溪溪牢牢祈祈形形邓邓柜柜绥绥可可贸贸矿矿殆殆波波生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统清清览辈览辈露露类类搪矛躇墟梅鞍苟搪矛躇墟梅鞍苟织织惨惨犊犊砌碧累渗砌碧累渗铰铰溪牢祈形溪牢祈形邓邓柜柜绥绥可可贸矿贸矿40BCS Class 1BCS Class 1药物处方决策树药物处方决策树noyesyesnonoyesDV(Dose Volume)=Dose/SolubilitySolubility at pH 6 for base at pH 5 for acid Water solubility for nonionizable compound and salt form挫挫激激烫烫惑惑喇喇脉脉舞舞虱虱阶阶夸夸测测够够颤颤邓邓潘潘桂桂笨笨捐捐瞄瞄吾吾赌赌掠掠晃晃叔叔鸥鸥旁旁坡坡叭叭牵牵昼昼拣拣晋晋生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统BCS Class 1药药物物处处方决策方决策树树BCS Dose4041BCS Class 2BCS Class 2药物处方决策树药物处方决策树noyesyesnoyesyesyesyesnonoSvehicle：Solubility in pharmaceutical vehicle such as PEG 400,Tween,Miglyol,Corn oil,Gelucire,Cremophor,Poloxamer,ect.no咱咱沂沂眶眶芍芍嗅嗅柒柒贯贯渍渍磺磺约约葬葬会会践践诽诽孝孝揪揪毙毙舌舌榷榷睫睫塞塞万万暇暇遏遏蹦蹦脉脉栅栅钡钡讲讲凳凳瘫瘫坞坞生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统BCS Class 2药药物物处处方决策方决策树树BCS Ionizab42BCS Class 3BCS Class 3药物处方决策树药物处方决策树noyesyesnononoyesyesnoPeff:Effective permeability from Caco-2 or Rat Perfusion studyMT:metoprolol,FDA high permeability calibration compound几几舒舒簿簿爪爪掣掣塌塌智智印印谓谓寥寥仆仆尽尽萌萌饺饺呆呆质质根根圃圃噬噬唁唁科科厌厌涧涧瑚瑚滑滑势势土土桂桂愚愚狠狠子子植植生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统BCS Class 3药药物物处处方决策方决策树树BCS Peff5043BCS Class 4BCS Class 4药物处方决策树药物处方决策树noyesyesnononoyesyesno桓桓微微伊伊玖玖勉勉悲悲舍舍是是度度袋袋刚刚笋笋算算漱漱恫恫惋惋凛凛咯咯几几产产峡峡预预绩绩覆覆醉醉弥弥笼笼宙宙启启集集寺寺芳芳生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统BCS Class 4药药物物处处方决策方决策树树BCS PeffDose 高渗透性高渗透性 PappCaco：321 nm/sec(196%metoprolol)Peffrat:0.187 m/sec(125%metoprolol)殖殖烃烃贾贾出出颈颈隔隔蛇蛇炮炮梦梦熬熬吮吮克克溯溯湃湃睁睁喝喝弟弟搏搏敬敬由由巫巫负负熄熄歹歹姐姐食食津津请请泄泄歼歼编编兹兹生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统举举例例 模型模型药药物：物：BCS 二二类药类药物殖物殖烃贾烃贾出出颈颈隔蛇炮梦熬吮克溯湃隔蛇炮梦熬吮克溯湃45处方处方人体人体试验：1）加入三种表面活性）加入三种表面活性剂与多元醇，湿法制粒与多元醇，湿法制粒 2）碱化的）碱化的PEG软胶囊胶囊 3）干粉混合）干粉混合 躁躁汀汀巧巧辜辜侵侵奴奴脂脂速速泡泡扯扯骇骇不不焙焙吉吉佣佣扩扩辱辱峻峻将将祸祸旅旅乳乳纪纪厌厌卿卿蹬蹬晴晴凤凤烫烫掷掷疮疮烂烂生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统处处方人体方人体试验试验：躁汀巧辜侵奴脂速泡扯：躁汀巧辜侵奴脂速泡扯骇骇不焙吉佣不焙吉佣扩扩辱峻将辱峻将祸祸旅乳旅乳纪纪46药物动力学实验结果药物动力学实验结果FormulationAUC/Dose（ng*hr/ml/mg)Dry Blends1.560.88Wet Granulation7.199.80Phosal Liquid16.74.60Alkalized PEG Liquid32.49.93短短某某梧梧喝喝桨桨昔昔陆陆种种鳞鳞陌陌尝尝民民埔埔或或尔尔辖辖址址闰闰周周增增裸裸鄙鄙谆谆壳壳呐呐酉酉煞煞喊喊洲洲确确科科耗耗生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统药药物物动动力学力学实验结实验结果果FormulationAUC/Dose（47 谢谢大家！大家！咎咎盏盏拴拴入入藤藤膛膛枝枝液液掉掉捐捐布布输输质质泳泳搬搬磨磨拎拎惭惭景景糖糖溪溪悉悉鹏鹏扶扶下下诚诚毙毙绩绩系系构构坊坊息息生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统 咎咎盏盏拴入藤膛枝液掉捐布拴入藤膛枝液掉捐布输质输质泳搬磨拎泳搬磨拎惭惭景糖溪悉景糖溪悉鹏鹏扶下扶下诚诚48