神经系统药理-2传出

躯体运动神经躯体运动神经 AChACh交感神经交感神经副交感神经副交感神经自自自自主主主主神神神神经经经经骨骼肌骨骼肌腺体腺体肾上腺髓质肾上腺髓质骨骼肌舒血管骨骼肌舒血管小汗腺小汗腺心肌心肌平滑肌平滑肌 AChAChNAAChACh AChAChAChACh腺体腺体心肌心肌平滑肌平滑肌 面、舌、喉 呼吸肌体内过程：体内过程：易被（假性）胆碱酯酶水解破坏 2 非去极化型松肌药非去极化型松肌药泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等筒箭毒碱（右旋，少用）竞争型松肌药：与ACh竞争结合NM受体；松肌可被胆碱脂酶抑制剂（如新斯的明）所对抗（外科手术麻醉辅助）苄基异喹啉类：类固醇铵类：第四节第四节 作用于胆碱脂酶药作用于胆碱脂酶药 Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸 胆碱酯酶催化水解胆碱酯酶催化水解Ach分子循环示意图分子循环示意图胆碱酯酶活性中心胆碱酯酶活性中心作用于胆碱酯酶的药物（3类）“老化”一、抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱等新斯的明、毒扁豆碱等 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类农药、战争毒气有机磷酸酯类农药、战争毒气 【毒理学毒理学】能与能与AchE牢固结合，使牢固结合，使AchE活性受到抑制，活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的从而使胆碱能神经末梢释放的Ach 堆积或增多，堆积或增多，产生拟胆碱作用。产生拟胆碱作用。新斯的明(neostigmine)体内过程1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排泄。（一）易逆性抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药骨骼肌的兴奋作用最强，胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。临床应用1、重症肌无力2、术后腹胀气和尿潴留3、非除极化肌松药过量中毒的解救药理作用及作用机制毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。特点：1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2、作用快、强、持久，可维持12天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人 不易耐受。4、叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制加兰他敏(galanthamine)特点：抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救他克林(tacrine)1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性 （限制使用）。常用常用易逆性易逆性抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine）毒扁豆碱（physostigmine）依酚氯铵（edrophonium chloride）吡斯的明（pyridostigine）安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁)加兰他敏(galanthamine)地美溴铵(demecarium bromide)他克林(tacrine)（二）难逆性抗胆碱酯酶药（二）难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类药（中毒）有机磷酸酯类药（中毒）有机磷酸酯类与有机磷酸酯类与AChEAChE牢固共价结合，形成难以自行水牢固共价结合，形成难以自行水解的磷酰化解的磷酰化AchEAchE，使，使AChEAChE失去水解失去水解AChACh的能力，造的能力，造成体内成体内AChACh大量积聚而引起一系列中毒症状。大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救，若不及时抢救，AChEAChE可在几分钟或几小时内就可在几分钟或几小时内就“老化老化”。此时即使用。此时即使用AChEAChE复活药，也难以恢复酶的活性，复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待必须等待新生的新生的AChEAChE出现出现，才可水解，才可水解AchAch，此过程可，此过程可能能需要几周时间需要几周时间。有机磷酸酯类药（中毒）急性胆碱能危象急性胆碱能危象：中毒时，体内AChE活性被抑制，造成ACh大量堆积，导致M和N多样化症状。轻：以轻：以M症状为主症状为主（活力活力50-70%）中：中：M、N症状症状重：除重：除M、N症状，症状，CNS症状症状（活力活力30%）（1 1）M样症状样症状 眼：眼：瞳孔瞳孔缩小缩小 腺体腺体（）流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫）流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫 平滑肌平滑肌（+）呼吸道痉挛）呼吸道痉挛 呼吸困难呼吸困难 胃肠道（胃肠道（+）腹痛、腹泻。腹痛、腹泻。膀胱逼尿肌（膀胱逼尿肌（+）尿失禁）尿失禁 心血管心血管（-）心（）心（-）血管）血管 BP BP下降下降（2）N样症状样症状 所有交感、副交感神经节的所有交感、副交感神经节的N1受体、受体、运动终板的运动终板的N2受体均被激动。受体均被激动。副交感激动表现副交感激动表现与与M样作用一致；样作用一致；N2受体兴奋表现受体兴奋表现肌肉震颤肌肉震颤（3）中枢症状）中枢症状 有机磷酸酯类可使脑内的有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量含量增高而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁增高而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）后抑制（昏迷）不安、谵语、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭（呼吸、循环衰竭（5min-24h）4.急性中毒的解救原则急性中毒的解救原则（1）切断毒源）切断毒源 清洗皮肤、清洗皮肤、洗胃、导泻洗胃、导泻 （2）使用解毒药）使用解毒药 M症状：症状：须及早足量反复注射须及早足量反复注射阿托品阿托品，对抗，对抗M症症状，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状。状，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状。N症状症状：需与：需与胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药合用合用（三）胆碱酯酶复活药（三）胆碱酯酶复活药 一类能使已被有机磷酸酯类抑制的一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的恢复活性的药物。药物。常用肟类化合物：常用肟类化合物：碘解磷定碘解磷定（PAM）、氯解磷定（、氯解磷定（PAM-Cl）肟基：肟基：=NOH难=有机磷+121恢复酶活性；恢复酶活性；2 直接解毒直接解毒临床应用临床应用(特点）特点）PAM 对内吸磷、马拉硫磷等疗效对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好较好 对敌百虫、敌敌畏疗效对敌百虫、敌敌畏疗效稍差稍差 对乐果对乐果无效无效，且易引起苯中毒，且易引起苯中毒 PAM 不能对抗不能对抗体内堆积的体内堆积的Ach，故须，故须+阿托品阿托品 二者有二者有协同协同效应。效应。氯解磷定氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)水溶液稳定，可肌肉（水溶液稳定，可肌肉（3-5分）、静脉给药，分）、静脉给药，副作用少。副作用少。