新药申请审批

n定义:指首次在一个国家申请上市/销售的药品。n新药申请:完整申请/全部申请(full application),CTD应用n新药审批:质量、安全性和有效性,ICH技术指导原则n新药审批质量量审批批-有关概念有关概念:-质量定义：“Quality(in general)Totality of features and characteristics of a product or service that bear on its ability to satisfy stated or implied needs.ISO 8402”药品质量，即药品的特性要能够保证其特定的安全有效性。任何批次生产的药品都要保持该药品的特性保持一致。质量量审核核-有关概念有关概念:-质量保证和监管 质量保证和监管包括药品上市前至上市后全过程，即 贯穿于设计、开发、生产、生产过程、工艺、质量标准、储存各个环节。-新药质量审核：对药品的化学、生产和控制检验，即Chemistry、Manufacture、Control,CMC的审核。对质量保证体系，的审核和检查。质量审核:原料药-化学部分（Chemistry)：化学名称、结构式、分子式、分子量、物理化学特性、包括外观、固体形态、溶解性、熔点、PH、旋光度，折射率等。结构证明(相关图谱)、稳定性质量审核:原料药-生产部分(Manufacturing):-参与生产的厂家及生产活动-生产工艺：指合成、分离、纯化过程，包括起始材料、试剂、溶剂、辅助材料。应有合成路线 流程图，并对每一步骤进行说明。-工艺控制：在生产各阶段进行的检查，包括对关键中间 体的标准和检验。-包装材料：标准和检验方法。质量审核：制剂 -成分：列出名单 -配方组成：给出实际重量 -非活性成份/辅料标准和分析方法：鉴别、质量和纯度 -生产和包装方法：工艺控制，主批次生产和检验记录 -包装材料：适用性，不同包装的稳定性试验数据 -药品制剂标准和检验方法：鉴别、含量、质量、纯度等 -稳定性：研究方法，检验方法、检验时间和结果。-验证：工艺验证和检验方法验证。质量审核-质量控制/检验：-药品的标准和检验：药品鉴别、含量、质量和纯度 方法验证：准确度、专属性、精确度、灵敏度和标准品 -固体型态及与生物利用度的关系，如溶剂化物、多聚 体、无结晶、粒度等。-检验指标的合理性 -检验方法的验证-ICH关于质量的技术指导原则：Q1稳定性实验（5）：方案、温度、湿度等,气候带Q2分析方法验证（1）：准确度、精密度等，为金标准。Q3杂质检验（3）：化学定性定量控制、毒性暴露关系、杂质分类和溶剂使用表Q4药典协调统一（14）：通则、方法学和试剂，如溶出 度、均一度、崩解度、毛细电 泳法Q5生物技术产品质量（5）：对病毒安全性检测等Q6原料药和制剂（2）：制定质量标准的指导原则Q7药品成分/原料药GMP（1）：对原料药实行药品（制剂）研究开发综述（1）：指导CTD申报质量风险管理（1）：原则和管理工具实例药品质量保证体系（1）：不同阶段/目的所用方式11药品（原料药）研究开发综述（1）：概念文件，开发和生产/工艺的描述指南，对非ICH国家原料药的影响。安全性安全性审核（核（临床前床前动物安全物安全实验）概念性问题：-安全性：核心问题、相对性、利弊权衡-动物体内安全试验与人体临床试验不可完全分开。-药品的安全依靠人体临床试验和上市后的使用。-动物实验符合标准动物要求，GLP，不重复实验。安全性安全性审核：核：临床前的床前的动物物实验 -一般药理 -急性毒性实验 -亚急性毒性实验 -长期毒性实验 -局部毒性实验 -致畸/生殖毒性实验 -致突/遗传毒性实验 -致癌实验 -ICH 安全性指安全性指导原原则:S1致癌性研究(3)：协调了需要试验的条件,试验法,MTDS2致突试验（3)：术语标准化、方法及结果解释指南S3毒代动力学/药代动力学（2）相结合、组织分布评价S4毒性实验（2）：单一剂量，慢性实验时间S5生殖毒理（1）：动物处理及雄性生殖力测定S6生物技术产品安全性研究（2）：种系、模型、评价S7安全性药理学研究（2）：定义、目的和范围S8+S9免疫毒理：S8小分子药免疫抑制-易感染或肿瘤 S9抗癌药评价 类型、临床前试验时间M3 安全/有效（1）：安全实验时间与临床试验时间关系 有效性有效性审核：（包括核：（包括临床安全性）床安全性）概念性问题：基于人体临床试验的结果 -临床试验的分期:1-3 期 上市批准。4期上市后试验 -1期试验：药代药动研究，确定安全剂量 -2期试验：对照试验，有效性的确定，安全性支持 -3期试验：对照和开放试验，安全性确定、有效性支持 -4期试验：特定人群，药品更好的使用*药品上市后监测：不属于临床试验范畴，但是对药品上市后安全性的持续监测。有效性审核：1试验设计、2 试验过程、3试验结果 1、临床试验原则：随机、对照、重复 -对照:阳性对照、安慰剂对照、历史对照、无对照 -随机：单纯随机、分层随机、整群随机 -盲法：单盲、双盲和全盲 -设计：平行、交叉、析因及序贯 -样本大小 -统计学方法2、试验过程 -试验方案（设计)，包括受试者标准、随机入选和 分配、给药、测定、观察指标/判断标准、记录/报告 -符合GCP要求 -伦理委员会批准和病人知情书3、试验结果 -统计分析 -有效性和安全性评价及两者权衡，关于适应症及注意事项等说明书内容确定-ICH的药品有效性指导原则E1评价临床安全：长期用药人数及暴露E2临床安全数据管理（6）：术语、ADR速报、个例数据、定期及上市后报告，警戒E3临床研究报告：统一格式和内容E4注册剂量响应数据：设计、评价指南E5接受国外临床数据人种因素考虑：个体差异、桥接E6GCP：整合指南，责任、监控、报告和存档E7 特殊人群临床试验：老年人群，Q&AE8 临床试验整体要求：科学设计E9统计学原则：统一生物统计方法E10对照组的选择：不同对照的利弊，敏感性E11儿童临床试验研究：促进开发儿童用药E12临床治疗分类的临床评价指导原则：试验性指南：高血压药E14 临床评价非抗心律不齐药的QT/QTC间期延长及前心律不齐可能性，Q&AE15 基因生物指标、药物基因学、药物遗传学、基因组数据及样品编码分类等定义E16 与药品生物制品开发的生物指标申请内容及格式