下丘脑垂体性腺轴与生殖调节

下丘脑垂体卵巢轴与生殖调节下丘脑垂体卵巢轴与生殖调节 1下丘脑下丘脑促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素(GnRH)垂体垂体促性腺激素促性腺激素FSHLH孕激素孕激素雌激素雌激素中枢皮层中枢皮层生生殖殖内内分分泌泌轴轴？内容内容下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节垂体促性腺激素的分泌与调节垂体促性腺激素的分泌与调节雌激素和孕激素的分泌与调节雌激素和孕激素的分泌与调节 一、下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节一、下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节促性腺激素释放激素（促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing gonadotropin-releasing hormone,hormone,GnRHGnRH,L,LH HRHRH）是）是十肽激素十肽激素，其化学结构为：，其化学结构为：（焦）谷（焦）谷-组组-色色-丝丝-酪酪-甘甘-亮亮-精精-脯脯-甘甘-NH2-NH2大量的体内研究发现，分泌大量的体内研究发现，分泌GnRHGnRH的细胞主要分布在的细胞主要分布在下丘脑内侧基底部及视前区下丘脑内侧基底部及视前区GnRHGnRH释放：脉冲式释放释放：脉冲式释放 GnRHGnRH激活激活GnRHGnRH受体，随后依次改变电生理特性，增强动作电受体，随后依次改变电生理特性，增强动作电 位，同时通过离子通道位，同时通过离子通道(K(K+、NaNa+)和和CaCa2+2+流提高流提高GnRHGnRH活性的同步活性的同步 性，最终引起性，最终引起GnRHGnRH脉冲性释放。脉冲性释放。GnRHGnRH的脉冲式释放是的脉冲式释放是GnRHGnRH神经元的固有特性，而神经元的固有特性，而GnRHGnRH神经元神经元 从本质上构成了从本质上构成了GnRHGnRH脉冲发生器。脉冲发生器。GnRH发育过程释放规律发育过程释放规律出生后出生后6-8岁岁青春期青春期开始上升逐渐到达峰值开始上升逐渐到达峰值而后进行性下降而后进行性下降平稳低水平状态平稳低水平状态从低点陡升时启动青春期从低点陡升时启动青春期其后出现其后出现LHLH不规则波动不规则波动GnRH神经元活性调节剂神经元活性调节剂 1、GnRH神经元表达神经元表达GnRH受体受体自分泌自分泌2、体内外试验证实，鸦片类是、体内外试验证实，鸦片类是GnRH神经元活动的抑制剂神经元活动的抑制剂通过降低通过降低对对GnRH 促泌素的反应促泌素的反应3、在、在GnRH神经元上发现了神经元上发现了1肾上腺素能受体和肾上腺素能受体和D1-多巴胺能受体多巴胺能受体均能与腺苷酸环化酶正向偶联均能与腺苷酸环化酶正向偶联4、IGF-1、IGF-2、胰岛素、表皮生长因子、碱性成纤维细胞、胰岛素、表皮生长因子、碱性成纤维细胞 生长因子生长因子和催乳素等酪氨酸激酶受体均可在和催乳素等酪氨酸激酶受体均可在GT-1细胞表达细胞表达可能是可能是GnRH神神经元扩增、存活、迁移、连接的重要调节物质经元扩增、存活、迁移、连接的重要调节物质（这些受体的（这些受体的mRNA是是否在天然下丘脑否在天然下丘脑GnRH神经元表达尚需要验证）神经元表达尚需要验证）5、促离子型受体家族：谷氨酸（、促离子型受体家族：谷氨酸（NMDA）受体、）受体、GABAA和和GABAB受体受体6、甾体激素受体和甲状腺素受体：雌激素受体（结果未发表）、孕激素、甾体激素受体和甲状腺素受体：雌激素受体（结果未发表）、孕激素受体、糖皮质激素受体、受体、糖皮质激素受体、T3GnRH GnRH 作用作用：调控合成与释放促性腺激素调控合成与释放促性腺激素FSH FSH 和和 LHLH，而且可选择性调节，而且可选择性调节 其中一种激素的释放；其中一种激素的释放；青春期的启动是脑通过增加下丘脑青春期的启动是脑通过增加下丘脑 GnRH GnRH脉冲释放驱动的；脉冲释放驱动的；（给猴婴脉冲性的外源性（给猴婴脉冲性的外源性GnRHGnRH，可以使青春期提前出现），可以使青春期提前出现）GnRH GnRH 是性行为的重要介导者是性行为的重要介导者；二、垂体性腺激素的分泌与调节二、垂体性腺激素的分泌与调节 LH、FSHp LHLH和和FSHFSH是在垂体的促性腺激素细胞中合成，该类细胞约是在垂体的促性腺激素细胞中合成，该类细胞约 占垂体总细胞数的占垂体总细胞数的7%-15%7%-15%；p 糖蛋白激素，异二聚体，糖蛋白激素，异二聚体，LHLH相对分子量相对分子量28kDa28kDa，FSHFSH相对相对 分子量分子量33kDa33kDa；由两个非共价连接的亚单位；由两个非共价连接的亚单位和和 组成；组成；在在 同一物种中，同一物种中，亚单位是相同的，亚单位是相同的，亚单位有其特异性；亚单位有其特异性；p 两者的整个生物合成和分泌过程包括：两者的整个生物合成和分泌过程包括：FSHFSH、LHLH和促性和促性 腺激素共同的腺激素共同的亚单位的翻译；亚单位的翻译；和和亚单位的结合；最亚单位的结合；最后后 是激素的包转和分泌（是激素的包转和分泌（脉冲式分泌脉冲式分泌）；）；分泌途径：分泌途径：LHLH调节性分泌：调节性分泌：由致密的核心颗粒介导，它们充当贮存由致密的核心颗粒介导，它们充当贮存 的细胞器，含有高浓度的分泌蛋白，从而形成了一的细胞器，含有高浓度的分泌蛋白，从而形成了一 个电子致密核心。这些颗粒平时存在于胞浆中，直个电子致密核心。这些颗粒平时存在于胞浆中，直 到促泌素的作用下，内容物才释放出来。到促泌素的作用下，内容物才释放出来。FSHFSH组成性分泌：组成性分泌：蛋白质合成后，不经细胞内贮存即快蛋白质合成后，不经细胞内贮存即快 速被分泌的途径，它们的分泌由小的、形状不规则速被分泌的途径，它们的分泌由小的、形状不规则 的电子的电子半透明的囊泡介导的，后者不断地与细胞半透明的囊泡介导的，后者不断地与细胞 膜融合以释放它们的内容物。其意义在于膜融合以释放它们的内容物。其意义在于FSHFSH的分泌的分泌 与合成紧密耦连与合成紧密耦连。LHLH和和FSHFSH分泌的调控分泌的调控 （一）中枢促性腺激素的调控（一）中枢促性腺激素的调控（GnRHGnRH）（二）卵巢激素的调控（二）卵巢激素的调控（一）中枢促性腺激素的调控（一）中枢促性腺激素的调控（GnRHGnRH）（1 1 1 1）GnRHGnRHGnRHGnRH非持续脉冲式分泌是促进非持续脉冲式分泌是促进非持续脉冲式分泌是促进非持续脉冲式分泌是促进GTHGTHGTHGTH表达必需的条件表达必需的条件表达必需的条件表达必需的条件 （2 2 2 2）LHLHLHLH和和和和FSHFSHFSHFSH的分泌和合成受不同幅度和频率的的分泌和合成受不同幅度和频率的的分泌和合成受不同幅度和频率的的分泌和合成受不同幅度和频率的GnRHGnRHGnRHGnRH刺刺刺刺 激所控制，但激所控制，但激所控制，但激所控制，但GnRHGnRHGnRHGnRH对对对对FSHFSHFSHFSH合成的总体控制要比对合成的总体控制要比对合成的总体控制要比对合成的总体控制要比对LHLHLHLH作用作用作用作用 小得多。小得多。小得多。小得多。不同脉冲频率的不同脉冲频率的不同脉冲频率的不同脉冲频率的GnRHGnRHGnRHGnRH影响影响影响影响LHLHLHLH、FSHFSHFSHFSH的分泌的分泌的分泌的分泌 脉冲频率脉冲频率脉冲频率脉冲频率越快越快越快越快：有利于：有利于：有利于：有利于LHLHLHLH分泌分泌分泌分泌 脉冲频率脉冲频率脉冲频率脉冲频率越慢越慢越慢越慢：有利于：有利于：有利于：有利于FSHFSHFSHFSH分泌分泌分泌分泌 雌激素的负反馈雌激素的负反馈n n 绝经后雌激素水平低落，绝经后雌激素水平低落，绝经后雌激素水平低落，绝经后雌激素水平低落，LHLHLHLH、FSHFSHFSHFSH水平高水平高水平高水平高n n 补充雌激素后，补充雌激素后，补充雌激素后，补充雌激素后，LHLHLHLH、FSHFSHFSHFSH释放受抑制释放受抑制释放受抑制释放受抑制雌激素的正反馈雌激素的正反馈n n 排卵前：排卵前：排卵前：排卵前：E2E2E2E2 垂体对垂体对垂体对垂体对GnRHGnRHGnRHGnRH的敏感性的敏感性的敏感性的敏感性 有利有利有利有利 于于于于LHLHLHLH合合合合成和分泌成和分泌成和分泌成和分泌 该正反馈是月经中期峰值所必需的该正反馈是月经中期峰值所必需的 孕激素的负反馈孕激素的负反馈n n 孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点，其作用是减孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点，其作用是减孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点，其作用是减孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点，其作用是减 慢慢慢慢GnRHGnRHGnRHGnRH脉冲发生的频率脉冲发生的频率脉冲发生的频率脉冲发生的频率 （二）卵巢激素的调控（二）卵巢激素的调控抑制素抑制素:n n 抑制抑制抑制抑制FSHFSHFSHFSH基因表达的分子，分基因表达的分子，分基因表达的分子，分基因表达的分子，分和和和和 亚单位亚单位亚单位亚单位，亚单亚单亚单亚单位位位位 分为分为分为分为A A A A（抑制素（抑制素（抑制素（抑制素A A A A）和）和）和）和 B B B B（抑制素（抑制素（抑制素（抑制素B B B B），），），），选择性地选择性地选择性地选择性地抑抑抑抑 制垂体分泌制垂体分泌制垂体分泌制垂体分泌FSHFSHFSHFSH 激活素激活素:n 刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细产产产产生，生，生，生，刺激刺激刺激刺激FSHFSHFSHFSH合成和分泌。合成和分泌。合成和分泌。合成和分泌。卵泡抑制素卵泡抑制素:n n 结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。促性腺激素分泌周期性变化促性腺激素分泌周期性变化FSHFSH：卵泡早期开始升高，卵泡后期稍下降，月经中期又与卵泡早期开始升高，卵泡后期稍下降，月经中期又与 LH LH平行地急骤升高，但不如平行地急骤升高，但不如LHLH升高明显，排卵后下升高明显，排卵后下 降，黄体中期最低降，黄体中期最低LHLH：在少量持续分泌基础上呈脉冲式释放在少量持续分泌基础上呈脉冲式释放 释放频率：卵泡期释放频率：卵泡期 每每1-2h/1-2h/次；排卵期次；排卵期 30-45min/30-45min/次；次；黄体期晚期黄体期晚期 每每3-4h/3-4h/次次 中期峰值约为卵泡期的中期峰值约为卵泡期的5-65-6倍，高峰出现在排卵前倍，高峰出现在排卵前24-48h24-48h，持续持续1-3d1-3d，黄体期常有一小峰，但不恒定，黄体期常有一小峰，但不恒定19LH LH 作用作用pp卵泡期卵泡期卵泡期卵泡期：为为为为E2E2E2E2的合成提供底物雄烯二酮的合成提供底物雄烯二酮的合成提供底物雄烯二酮的合成提供底物雄烯二酮pp排卵前排卵前排卵前排卵前：血血血血LHLHLHLH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵pp黄体期黄体期黄体期黄体期：低水平低水平低水平低水平LHLHLHLH支持黄体的功能，促使支持黄体的功能，促使支持黄体的功能，促使支持黄体的功能，促使P P P P及及及及E2E2E2E2 的合成分泌的合成分泌的合成分泌的合成分泌pp早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群pp促使分泌卵泡液使卵泡生长发育促使分泌卵泡液使卵泡生长发育促使分泌卵泡液使卵泡生长发育促使分泌卵泡液使卵泡生长发育pp激活颗粒细胞芳香化酶，促使激活颗粒细胞芳香化酶，促使激活颗粒细胞芳香化酶，促使激活颗粒细胞芳香化酶，促使E E E E2 2 2 2合成与分泌合成与分泌合成与分泌合成与分泌pp参与调节优势卵泡的选择与进一步发育参与调节优势卵泡的选择与进一步发育参与调节优势卵泡的选择与进一步发育参与调节优势卵泡的选择与进一步发育pp低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化FSH FSH 作用作用（一）雌激素的合成与分泌（一）雌激素的合成与分泌 雌激素：雌激素：雌酮（雌酮（E1E1）、雌二醇（）、雌二醇（E2E2）、雌三醇（）、雌三醇（E3E3）活性：雌二醇活性：雌二醇 雌酮雌酮 雌三醇雌三醇 （10%10%E2E2）（1%1%E2E2）E1 E1和和E2E2可互相转换可互相转换 E3 E3是是E1E1和和E2E2的不可逆代谢产物的不可逆代谢产物 三、三、雌激素和孕激素的分泌与调节雌激素和孕激素的分泌与调节雌激素的合成雌激素的合成 “两细胞学说两细胞学说”：雌激素的合成是在垂体的雌激素的合成是在垂体的FSHFSH和和LHLH的双的双 重作用下，由卵泡内膜和颗粒细胞共同完成的。重作用下，由卵泡内膜和颗粒细胞共同完成的。原因：原因：CYP17CYP17（17-17-羟化酶）羟化酶）存在于卵泡内膜细胞和黄体存在于卵泡内膜细胞和黄体化化 的泡膜细胞中，作用：孕烯二醇的泡膜细胞中，作用：孕烯二醇/孕酮孕酮 雄激素雄激素 CYP19 CYP19（芳香化酶）（芳香化酶）存在于粒层细胞及黄体化颗粒存在于粒层细胞及黄体化颗粒 细胞中，作用：雄激素细胞中，作用：雄激素 雌激素雌激素 LH LH能明显加强能明显加强CYP17CYP17活性；活性；FSHFSH诱导诱导CYP19CYP19及及CYP19mRNACYP19mRNA表达表达分泌调节分泌调节1.1.催乳素（催乳素（PBLPBL）：促进孕酮的生成，抑制颗粒细胞雌激）：促进孕酮的生成，抑制颗粒细胞雌激 素的产生素的产生2.2.雌激素：促进性腺激素对雌激素生成的刺激作用，雌激素：促进性腺激素对雌激素生成的刺激作用，增强增强FSHFSH预处理的颗粒细胞对预处理的颗粒细胞对LHLH的反应性的反应性3.GnRH3.GnRH：对颗粒细胞抑制效应：对颗粒细胞抑制效应4.4.血管活性肽（血管活性肽（VIPVIP）：刺激颗粒细胞生物合成）：刺激颗粒细胞生物合成（二）孕激素的合成与分泌（二）孕激素的合成与分泌 孕激素：孕酮、孕激素：孕酮、20-20-羟孕酮、羟孕酮、17-17-羟孕酮羟孕酮 其中孕酮生物活性最强其中孕酮生物活性最强排卵前：排卵前：颗粒细胞和卵泡膜可分泌少量孕酮颗粒细胞和卵泡膜可分泌少量孕酮 排卵后：黄体细胞在分泌雌激素的同时，大量分泌孕酮，排卵后：黄体细胞在分泌雌激素的同时，大量分泌孕酮，并在排卵后并在排卵后5-105-10天高峰，以后分泌逐渐降低天高峰，以后分泌逐渐降低妊娠两个月左右，胎盘开始大妊娠两个月左右，胎盘开始大量合成孕酮量合成孕酮证妊娠正常发展证妊娠正常发展孕激素分泌调节孕激素分泌调节1.1.促进分泌的因素：除了促进分泌的因素：除了LHLH、FSHFSH、hCGhCG外，最近发现外，最近发现 PRL PRL、VIPVIP、EGFEGF、胰岛素、糖皮质激素、肾上腺素和、胰岛素、糖皮质激素、肾上腺素和 雄激素等都有直接或间接刺激孕酮增加的作用雄激素等都有直接或间接刺激孕酮增加的作用2.2.抑制孕酮分泌的因素：抑制孕酮分泌的因素：GnRHGnRH及其类似物、前列腺素、及其类似物、前列腺素、缩宫素、缩宫素、LHLH受体结合抑制因子等受体结合抑制因子等29