（实用课件）抗生素的经验治疗及其反思

抗生素的抗生素的经验经验治疗治疗及其及其反思反思武汉市儿童医院武汉市儿童医院 董宗祈董宗祈名名 词词 概概 念念l抗菌药物（抗菌药物（antibacterial agents）l抗微生物药物（抗微生物药物（antimicrobial agents）l抗生素（抗生素（antibiotics）l半合成抗生素（半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）l抗菌药（抗菌药（antibacterial drug）细菌抗生素细菌抗生素细菌抗生素细菌抗生素化学合成抗菌药化学合成抗菌药化学合成抗菌药化学合成抗菌药致病菌耐药致病菌耐药致病菌耐药致病菌耐药细菌为了自身的生存细菌为了自身的生存细菌为了自身的生存细菌为了自身的生存人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌耐药耐药耐药耐药人们为了对付细菌人们为了对付细菌人们为了对付细菌人们为了对付细菌耐药耐药耐药耐药1.1 1.1 凭经验凭经验选用选用抗生素抗生素 、根据、根据、根据、根据临床诊断临床诊断临床诊断临床诊断考虑经验治疗考虑经验治疗考虑经验治疗考虑经验治疗 G G G G菌菌菌菌多多多多见见见见于于于于社社社社区区区区、年年年年长长长长儿儿儿儿、营营营营养养养养好好好好、急性、呼吸道、轻、中症急性、呼吸道、轻、中症急性、呼吸道、轻、中症急性、呼吸道、轻、中症感染感染感染感染 G G G G菌菌菌菌多多多多见见见见于于于于院院院院内内内内、新新新新生生生生儿儿儿儿、营营营营养养养养不不不不良良良良、慢性、泌尿系统感染、重度慢性、泌尿系统感染、重度慢性、泌尿系统感染、重度慢性、泌尿系统感染、重度感染感染感染感染 感染感染感染感染1 1 1 1个个个个或或或或以上的特征以上的特征以上的特征以上的特征 当地当地当地当地耐药菌株耐药菌株耐药菌株耐药菌株的流行情况及变迁情况的流行情况及变迁情况的流行情况及变迁情况的流行情况及变迁情况 2003年流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的年流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的产酶率产酶率菌株菌株菌株菌株 名称名称名称名称总菌数总菌数总菌数总菌数产酶株产酶株产酶株产酶株%流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌30930928289.19.1卡他莫拉菌卡他莫拉菌卡他莫拉菌卡他莫拉菌6161535386.986.9各国和地区各国和地区耐青霉素耐青霉素肺炎链肺炎链球菌报道球菌报道各国和地区各国和地区耐大环内酯耐大环内酯肺炎链球菌肺炎链球菌国家或地区名称国家或地区名称国家或地区名称国家或地区名称耐药耐药耐药耐药%中国香港中国香港中国香港中国香港8080中国台湾中国台湾中国台湾中国台湾90.590.5中国中国中国中国83.383.3日本日本日本日本7878韩国韩国韩国韩国8686南非南非南非南非3-193-19南欧南欧南欧南欧20-3020-30l 、根据抗菌药物的、根据抗菌药物的、根据抗菌药物的、根据抗菌药物的抗菌谱抗菌谱抗菌谱抗菌谱、抗菌、抗菌、抗菌、抗菌活性活性活性活性（MICMICMICMIC、MBCMBCMBCMBC）、）、）、）、体内外体内外体内外体内外药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学特点及临床使用中的特点及临床使用中的特点及临床使用中的特点及临床使用中的药效学药效学药效学药效学特点、不良特点、不良特点、不良特点、不良反应反应反应反应、药源药源药源药源及及及及价格价格价格价格等，选用合适的抗生素等，选用合适的抗生素等，选用合适的抗生素等，选用合适的抗生素类别类别类别类别及及及及品种，品种，品种，品种，避避避避免错选药物，如免错选药物，如免错选药物，如免错选药物，如l l 错误错误错误错误地将地将地将地将“泰能泰能泰能泰能”用于治疗绿脓杆菌感染用于治疗绿脓杆菌感染用于治疗绿脓杆菌感染用于治疗绿脓杆菌感染l l 错误错误错误错误地将地将地将地将耐酶（抗青霉素酶）青霉素耐酶（抗青霉素酶）青霉素耐酶（抗青霉素酶）青霉素耐酶（抗青霉素酶）青霉素：苯唑西林、邻苯唑西林、邻苯唑西林、邻苯唑西林、邻氯青霉素、双氯青霉素、氯青霉素、双氯青霉素、氯青霉素、双氯青霉素、氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、奈夫西林等氟氯西林、奈夫西林等氟氯西林、奈夫西林等氟氯西林、奈夫西林等单独使用单独使用单独使用单独使用，不妥的理由是抗青霉素酶类只对产酶菌有效，对其它菌几不妥的理由是抗青霉素酶类只对产酶菌有效，对其它菌几不妥的理由是抗青霉素酶类只对产酶菌有效，对其它菌几不妥的理由是抗青霉素酶类只对产酶菌有效，对其它菌几乎无效，故乎无效，故乎无效，故乎无效，故必须合用必须合用必须合用必须合用l l 、根据自己和他人的、根据自己和他人的、根据自己和他人的、根据自己和他人的细菌学诊断细菌学诊断细菌学诊断细菌学诊断及及及及药敏结药敏结药敏结药敏结果果果果，选用抗生素：，选用抗生素：，选用抗生素：，选用抗生素：l l 我院前半年共检出细菌我院前半年共检出细菌我院前半年共检出细菌我院前半年共检出细菌1385138513851385株株株株，其中革兰氏，其中革兰氏，其中革兰氏，其中革兰氏阴性杆菌阴性杆菌阴性杆菌阴性杆菌839839839839株株株株（60.660.660.660.6），），），），革兰氏革兰氏革兰氏革兰氏阳性球菌阳性球菌阳性球菌阳性球菌546546546546株株株株（39.439.439.439.4）。检出的主要致病菌依次为：。检出的主要致病菌依次为：。检出的主要致病菌依次为：。检出的主要致病菌依次为：大肠大肠大肠大肠埃希菌、凝固酶阴性埃希菌、凝固酶阴性埃希菌、凝固酶阴性埃希菌、凝固酶阴性葡萄葡萄葡萄葡萄球菌、球菌、球菌、球菌、肺炎肺炎肺炎肺炎克雷伯克雷伯克雷伯克雷伯菌、菌、菌、菌、金黄金黄金黄金黄色葡萄球菌、色葡萄球菌、色葡萄球菌、色葡萄球菌、肺炎肺炎肺炎肺炎链球菌等。上述细菌链球菌等。上述细菌链球菌等。上述细菌链球菌等。上述细菌对对对对35353535种抗生素存在着不同的耐药率。成为我们病种抗生素存在着不同的耐药率。成为我们病种抗生素存在着不同的耐药率。成为我们病种抗生素存在着不同的耐药率。成为我们病原治疗的根据原治疗的根据原治疗的根据原治疗的根据2001-2003年的年的菌株检出率菌株检出率菌株名称菌株名称菌株名称菌株名称2001-20022001-20022002-20032002-2003肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌155(155(51.2%)51.2%)120(120(19.6%19.6%)流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌97(97(32.0%32.0%)309(309(50.6%)50.6%)卡他莫拉菌卡他莫拉菌卡他莫拉菌卡他莫拉菌20(20(6.6%)6.6%)61(61(9.98%)9.98%)金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌MSSAMSSA12(12(3.96%)3.96%)61(61(9.98%)9.98%)-溶血链球菌溶血链球菌溶血链球菌溶血链球菌19(19(6.27%)6.27%)60(60(9.81%)9.81%)2003年年150例例CAP病原分布病原分布2003年年66例例咽炎咽炎的病原分布的病原分布2003年年20例例扁桃体炎扁桃体炎的病原分布的病原分布2003年年10例例中耳炎中耳炎的病原分布的病原分布、不要忘了、不要忘了、不要忘了、不要忘了新发现的细菌新发现的细菌新发现的细菌新发现的细菌感染的可能性感染的可能性感染的可能性感染的可能性l l年代年代年代年代 细菌名称细菌名称细菌名称细菌名称 引起的疾病引起的疾病引起的疾病引起的疾病l l1977 1977 Legionella LegionnairesLegionella Legionnaires病嗜肺病嗜肺病嗜肺病嗜肺l l1977 1977 Campylobacter jejun Campylobacter jejun 全球肠道病病原全球肠道病病原全球肠道病病原全球肠道病病原l l1981 1981 产毒性金葡菌产毒性金葡菌产毒性金葡菌产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征细菌中毒休克综合征细菌中毒休克综合征细菌中毒休克综合征l l1982 1982 E.coli O157:H7 E.coli O157:H7 出血性肠炎、尿毒症出血性肠炎、尿毒症出血性肠炎、尿毒症出血性肠炎、尿毒症l l1982 1982 Borrelia burgdorferi LymeBorrelia burgdorferi Lyme病病病病l l1983 1983 Helicobacter pylori Helicobacter pylori 胃、十二指肠溃疡胃、十二指肠溃疡胃、十二指肠溃疡胃、十二指肠溃疡l l1992 1992 霍乱弧菌霍乱弧菌霍乱弧菌霍乱弧菌O139 O139 霍乱新菌株霍乱新菌株霍乱新菌株霍乱新菌株l l1992 Bartonella henselae 1992 Bartonella henselae 猫抓病猫抓病猫抓病猫抓病 8 l 、不用或慎用不用或慎用不用或慎用不用或慎用容易引起纠纷的药物容易引起纠纷的药物容易引起纠纷的药物容易引起纠纷的药物l l 氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素和抗生素和抗生素和抗生素和氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素，因能造成小儿耳聋，因能造成小儿耳聋，因能造成小儿耳聋，因能造成小儿耳聋，6 6岁以下岁以下岁以下岁以下禁用禁用禁用禁用l l 四环素四环素四环素四环素因能造成牙齿黄染，儿科因能造成牙齿黄染，儿科因能造成牙齿黄染，儿科因能造成牙齿黄染，儿科不用不用不用不用l l 氟喹酮类氟喹酮类氟喹酮类氟喹酮类药物，文献报告能造成动物骨质破坏，药物，文献报告能造成动物骨质破坏，药物，文献报告能造成动物骨质破坏，药物，文献报告能造成动物骨质破坏，儿科儿科儿科儿科慎用，国内已有报道（王晶珠，慎用，国内已有报道（王晶珠，慎用，国内已有报道（王晶珠，慎用，国内已有报道（王晶珠，04.06.28.04.06.28.）l l 磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物小婴儿小婴儿小婴儿小婴儿慎用慎用慎用慎用或或或或不用不用不用不用l l 万一要用一定要家长签字万一要用一定要家长签字万一要用一定要家长签字万一要用一定要家长签字l 、自我约束自我约束自我约束自我约束某些抗生素的应用某些抗生素的应用某些抗生素的应用某些抗生素的应用l l 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类抗生素易引起抗生素易引起抗生素易引起抗生素易引起耐药耐药耐药耐药，故，故，故，故主要用于主要用于主要用于主要用于支原支原支原支原体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌、体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌、体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌、体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌、L L型细菌的感染型细菌的感染型细菌的感染型细菌的感染l l 不要单用不要单用不要单用不要单用阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素治疗支原体、衣原体感染治疗支原体、衣原体感染治疗支原体、衣原体感染治疗支原体、衣原体感染l l 林可霉素或克林霉素林可霉素或克林霉素林可霉素或克林霉素林可霉素或克林霉素主要用于主要用于主要用于主要用于厌氧菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌和和和和骨髓感染骨髓感染骨髓感染骨髓感染l l 万古霉素和替可拉宁万古霉素和替可拉宁万古霉素和替可拉宁万古霉素和替可拉宁，只用于，只用于，只用于，只用于MRSAMRSA、MRSEMRSEl l 利福霉素类利福霉素类利福霉素类利福霉素类的利福平和利福定，只用于的利福平和利福定，只用于的利福平和利福定，只用于的利福平和利福定，只用于结核菌结核菌结核菌结核菌感感感感染和染和染和染和MRSAMRSAl l 、提倡将、提倡将、提倡将、提倡将口服抗生素用于一线口服抗生素用于一线口服抗生素用于一线口服抗生素用于一线轻症、中症病例以轻症、中症病例以轻症、中症病例以轻症、中症病例以及及及及序贯治疗，尽量避免治疗创伤，与国际接轨序贯治疗，尽量避免治疗创伤，与国际接轨序贯治疗，尽量避免治疗创伤，与国际接轨序贯治疗，尽量避免治疗创伤，与国际接轨（欧洲（欧洲（欧洲（欧洲市场占有率很高）市场占有率很高）市场占有率很高）市场占有率很高）l l 目前上市的有目前上市的有目前上市的有目前上市的有：青霉素青霉素青霉素青霉素V V、氨苄、氨苄、氨苄、氨苄、羟氨苄、羟氨苄、羟氨苄、羟氨苄、阿莫阿莫阿莫阿莫/棒酸、棒酸、棒酸、棒酸、头孢氨苄、头孢氨苄、头孢氨苄、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定、头孢拉定、头孢拉定、头孢拉定、头孢克罗（希刻劳）、头孢克罗（希刻劳）、头孢克罗（希刻劳）、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢博肟、头孢博肟、头孢博肟、头孢呋新酯（西力头孢呋新酯（西力头孢呋新酯（西力头孢呋新酯（西力欣）、欣）、欣）、欣）、头孢克肟（四福素）、头孢克肟（四福素）、头孢克肟（四福素）、头孢克肟（四福素）、盐酸头孢他美酯胶囊盐酸头孢他美酯胶囊盐酸头孢他美酯胶囊盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、（力欣美）、（力欣美）、（力欣美）、氯碳头孢、氯碳头孢、氯碳头孢、氯碳头孢、头孢地尼、头孢地尼、头孢地尼、头孢地尼、头孢妥仑酯、头孢妥仑酯、头孢妥仑酯、头孢妥仑酯、磷磷磷磷霉素钙霉素钙霉素钙霉素钙等等等等1010数种数种数种数种l l 新开发的口服抗生素：新开发的口服抗生素：新开发的口服抗生素：新开发的口服抗生素：l l 增强了增强了增强了增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株l l 增强了增强了增强了增强了对对对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性l l 口服口服口服口服吸收非常快，吸收非常快，吸收非常快，吸收非常快，空腹空腹空腹空腹口服可提高吸收率口服可提高吸收率口服可提高吸收率口服可提高吸收率l l 组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短尽量作到规范治疗（避免复发）尽量作到规范治疗（避免复发）尽量作到规范治疗（避免复发）尽量作到规范治疗（避免复发）l l如：如：如：如：支原体、衣原体感染支原体、衣原体感染支原体、衣原体感染支原体、衣原体感染l l 口服克拉霉素（力迈先）或红霉素口服克拉霉素（力迈先）或红霉素口服克拉霉素（力迈先）或红霉素口服克拉霉素（力迈先）或红霉素1010101015151515天，然后口天，然后口天，然后口天，然后口服阿奇霉素，服服阿奇霉素，服服阿奇霉素，服服阿奇霉素，服3 3 3 3天停天停天停天停4 4 4 4天天天天3333次次次次l l 幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染l l 力迈先力欣奇甲硝唑，疗程力迈先力欣奇甲硝唑，疗程力迈先力欣奇甲硝唑，疗程力迈先力欣奇甲硝唑，疗程1 1 1 1个月（个月（个月（个月（未用奥美拉唑、未用奥美拉唑、未用奥美拉唑、未用奥美拉唑、法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？）l l 结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等）结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等）结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等）结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等）l l 3 3 3 34 4 4 4 种药种药种药种药2222月，月，月，月，2 2 2 2种药种药种药种药4444月或更长月或更长月或更长月或更长l l 金葡菌感染（金葡菌感染（金葡菌感染（金葡菌感染（MRSAMRSAMRSAMRSA、MSSAMSSAMSSAMSSA）l l 疗程不短于疗程不短于疗程不短于疗程不短于4 4 4 4周周周周1.2 凭经验凭经验使用使用抗生素抗生素 选择最佳选择最佳选择最佳选择最佳给药方案（给药方案（给药方案（给药方案（配伍禁忌配伍禁忌配伍禁忌配伍禁忌）采用正确的采用正确的采用正确的采用正确的剂量剂量剂量剂量 选择合适的给药选择合适的给药选择合适的给药选择合适的给药途径途径途径途径 确定恰当的确定恰当的确定恰当的确定恰当的疗程疗程疗程疗程 注注注注意意意意 “给给给给药药药药间间间间隔隔隔隔时时时时间间间间”，如如如如一一一一日日日日静静静静滴滴滴滴一一一一次次次次 内内内内酰胺类抗生素，还应作酰胺类抗生素，还应作酰胺类抗生素，还应作酰胺类抗生素，还应作序贯治疗序贯治疗序贯治疗序贯治疗 只只只只有有有有这这这这样样样样才才才才能能能能达达达达到到到到最最最最大大大大杀杀杀杀菌菌菌菌（抑抑抑抑菌菌菌菌）效效效效应应应应，并并并并尽尽尽尽量量量量减少毒副反应减少毒副反应减少毒副反应减少毒副反应1.3 凭经验凭经验联用联用抗生素抗生素经验告诉我们下列情况可以联合用药经验告诉我们下列情况可以联合用药经验告诉我们下列情况可以联合用药经验告诉我们下列情况可以联合用药:病因不明病因不明病因不明病因不明的的的的严重严重严重严重感染感染感染感染单一抗生素不能控制单一抗生素不能控制单一抗生素不能控制单一抗生素不能控制的的的的混合混合混合混合感染感染感染感染针对针对针对针对耐药菌株耐药菌株耐药菌株耐药菌株或为避免或为避免或为避免或为避免产生耐药菌株产生耐药菌株产生耐药菌株产生耐药菌株者者者者联合用药使联合用药使联合用药使联合用药使毒性较大的药物毒性较大的药物毒性较大的药物毒性较大的药物得以得以得以得以减量减量减量减量者者者者 联用抗生素的联用抗生素的机理机理 二者作用二者作用二者作用二者作用机理相同机理相同机理相同机理相同，作用环节或作用点不同，作用环节或作用点不同，作用环节或作用点不同，作用环节或作用点不同 磺胺抑制磺胺抑制磺胺抑制磺胺抑制二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成合成合成合成酶酶酶酶 使细菌叶酸代谢使细菌叶酸代谢使细菌叶酸代谢使细菌叶酸代谢双重双重双重双重受阻受阻受阻受阻 TMP TMP抑制抑制抑制抑制二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原还原还原还原酶酶酶酶 青霉素作用于青霉素作用于青霉素作用于青霉素作用于PBP-PBP-2 2 使细菌成为使细菌成为使细菌成为使细菌成为球状体球状体球状体球状体 美西林作用于美西林作用于美西林作用于美西林作用于PBP-PBP-3 3 使细菌形成使细菌形成使细菌形成使细菌形成丝状体丝状体丝状体丝状体 二者作用二者作用二者作用二者作用机理不同机理不同机理不同机理不同，有，有，有，有协同作用协同作用协同作用协同作用 内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类作用于细菌作用于细菌作用于细菌作用于细菌胞壁胞壁胞壁胞壁，使其形成阻，使其形成阻，使其形成阻，使其形成阻 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类 或或或或 进入菌体靶位对进入菌体靶位对进入菌体靶位对进入菌体靶位对30s30s30s30s、50s50s50s50s核糖体核糖体核糖体核糖体发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用 氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类 文献例证：文献例证：文献例证：文献例证：羧苄青霉素（羧苄青霉素（羧苄青霉素（羧苄青霉素（氧哌嗪青霉素）氧哌嗪青霉素）氧哌嗪青霉素）氧哌嗪青霉素）丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素 粪粪粪粪链球菌链球菌链球菌链球菌鼠伤寒沙门氏菌鼠伤寒沙门氏菌鼠伤寒沙门氏菌鼠伤寒沙门氏菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌克雷伯杆菌感染效克雷伯杆菌感染效克雷伯杆菌感染效克雷伯杆菌感染效果较好果较好果较好果较好 文献报道的方案文献报道的方案 三代头孢氨基糖苷类三代头孢氨基糖苷类三代头孢氨基糖苷类三代头孢氨基糖苷类 肺炎杆菌有效肺炎杆菌有效肺炎杆菌有效肺炎杆菌有效 羟氨苄氨基糖苷类羟氨苄氨基糖苷类羟氨苄氨基糖苷类羟氨苄氨基糖苷类 流感杆菌有效流感杆菌有效流感杆菌有效流感杆菌有效 罗力得复方新诺明罗力得复方新诺明罗力得复方新诺明罗力得复方新诺明 流感杆菌有效流感杆菌有效流感杆菌有效流感杆菌有效 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 超广谱超广谱超广谱超广谱 内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)ESBLs)内酰胺大环内酯类内酰胺大环内酯类内酰胺大环内酯类内酰胺大环内酯类 支原体、衣原体支原体、衣原体支原体、衣原体支原体、衣原体 军团菌、军团菌、军团菌、军团菌、L L型细菌与其它细菌的混合感染型细菌与其它细菌的混合感染型细菌与其它细菌的混合感染型细菌与其它细菌的混合感染2、重视抗生素后效应、重视抗生素后效应 “抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应”（Post Antibiotic Effect,Post Antibiotic Effect,PAEPAE）：）：）：）：是指是指是指是指细菌与抗生素在细菌与抗生素在细菌与抗生素在细菌与抗生素在短暂接触短暂接触短暂接触短暂接触后，后，后，后，当当当当药物被清除药物被清除药物被清除药物被清除以后，以后，以后，以后，细菌细菌细菌细菌生长生长生长生长仍然受到仍然受到仍然受到仍然受到一一一一定时间抑制定时间抑制定时间抑制定时间抑制的现象的现象的现象的现象 它是评价新抗生素它是评价新抗生素它是评价新抗生素它是评价新抗生素的重要参数和设计的重要参数和设计的重要参数和设计的重要参数和设计临床临床临床临床给药方案给药方案给药方案给药方案的参考依据的参考依据的参考依据的参考依据 这一现象早在这一现象早在这一现象早在这一现象早在19461946年即被年即被年即被年即被ParkerParker等发现，但到等发现，但到等发现，但到等发现，但到7070年代才由年代才由年代才由年代才由McDonaldMcDonald、VogelmanVogelman与与与与CraigCraig等提出等提出等提出等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近1010年来人们对年来人们对年来人们对年来人们对 PAEPAE进行了深入地研究和探讨进行了深入地研究和探讨进行了深入地研究和探讨进行了深入地研究和探讨 PAEPAE的理论的理论的理论的理论意义意义意义意义：确定抗生素的：确定抗生素的：确定抗生素的：确定抗生素的给药间隔给药间隔给药间隔给药间隔时间时间时间时间应根椐药物的应根椐药物的应根椐药物的应根椐药物的MICMIC值的时间值的时间值的时间值的时间PAEPAE的持的持的持的持续时间延长的给药间隔时间。续时间延长的给药间隔时间。续时间延长的给药间隔时间。续时间延长的给药间隔时间。在不影响疗效在不影响疗效在不影响疗效在不影响疗效的情况下，可以的情况下，可以的情况下，可以的情况下，可以减少减少减少减少药物药物药物药物剂量剂量剂量剂量和和和和药物不良反应药物不良反应药物不良反应药物不良反应 （注：根据实验组细菌菌落形成（注：根据实验组细菌菌落形成（注：根据实验组细菌菌落形成（注：根据实验组细菌菌落形成单位单位单位单位(cfu)cfu)增加一个对数数量级增加一个对数数量级增加一个对数数量级增加一个对数数量级(lg)lg)所需所需所需所需时间时间时间时间(T)T)与对照组与对照组与对照组与对照组cfucfu增加增加增加增加1 1 lglg所需时间所需时间所需时间所需时间(C)C)的差值来表示，则的差值来表示，则的差值来表示，则的差值来表示，则PAE(h)=T-CPAE(h)=T-C。而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低MICMIC的时间的时间的时间的时间(M)M)，即即即即PAE(h)=T-C-MPAE(h)=T-C-M。）青霉素类的青霉素类的青霉素类的青霉素类的PAEPAE为为为为1.41.4h h头孢唑林的头孢唑林的头孢唑林的头孢唑林的PAEPAE为为为为1.21.2h h4.5h4.5h头孢哌酮的头孢哌酮的头孢哌酮的头孢哌酮的PAEPAE为为为为4.64.6h h头孢曲松的头孢曲松的头孢曲松的头孢曲松的PAEPAE为为为为5 5h h头孢孟多的头孢孟多的头孢孟多的头孢孟多的PAEPAE为为为为3.93.9h h卡那霉素的卡那霉素的卡那霉素的卡那霉素的PAEPAE为为为为2.72.7h h庆大霉素的庆大霉素的庆大霉素的庆大霉素的PAEPAE为为为为3.53.54.64.6h h妥布霉素的妥布霉素的妥布霉素的妥布霉素的PAEPAE为为为为2.72.76.56.5h h 氟氟氟氟喹喹喹喹酮酮酮酮类类类类抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的PAEPAE为为为为1 12 2h h，如如如如果果果果血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度为为为为6 6mgmgmlml 时时时时，各各各各药药药药的的的的PAEPAE可可可可持持持持续续续续2 25 5h h，各药对大肠杆菌的各药对大肠杆菌的各药对大肠杆菌的各药对大肠杆菌的PAEPAE比对金葡菌长比对金葡菌长比对金葡菌长比对金葡菌长 多种抗生素多种抗生素多种抗生素多种抗生素对相同的细菌具有不同的对相同的细菌具有不同的对相同的细菌具有不同的对相同的细菌具有不同的PAEPAE 同一种抗生素同一种抗生素同一种抗生素同一种抗生素对不同的细菌具有不同的对不同的细菌具有不同的对不同的细菌具有不同的对不同的细菌具有不同的PAEPAE PAEPAE的长短与药物浓度的长短与药物浓度的长短与药物浓度的长短与药物浓度呈依赖关系呈依赖关系呈依赖关系呈依赖关系附表附表附表附表 -内烯胺类抗生素的内烯胺类抗生素的内烯胺类抗生素的内烯胺类抗生素的体内体内体内体内PAE(h)PAE(h)受受受受 试试试试 细细细细 菌菌菌菌 药物药物药物药物 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌 肺炎克伯杆菌肺炎克伯杆菌肺炎克伯杆菌肺炎克伯杆菌 青霉素青霉素青霉素青霉素G G 1.4 1.4 奈夫西林奈夫西林奈夫西林奈夫西林 3.03.0 头孢孟多头孢孟多头孢孟多头孢孟多 3.93.9 0.6 0.6 头孢唑林头孢唑林头孢唑林头孢唑林 1.2-4.51.2-4.5 0.3-0.7 0.3-0.4 0.3-0.7 0.3-0.4 头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮 4.64.6 0.5 0.5 3、区分、区分“时间依赖性时间依赖性”与与“浓度依赖性浓度依赖性”抗生素抗生素 “时间依赖型时间依赖型时间依赖型时间依赖型”抗生素：抗生素：抗生素：抗生素：范围：范围：范围：范围：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲磺胺甲磺胺甲磺胺甲恶唑恶唑恶唑恶唑 定义：当定义：当定义：当定义：当4444MICMICMICMIC时，时，时，时，MICMICMICMIC和和和和PAEPAEPAEPAE已达最大值已达最大值已达最大值已达最大值，即杀菌效，即杀菌效，即杀菌效，即杀菌效应便达到了应便达到了应便达到了应便达到了饱和的程度饱和的程度饱和的程度饱和的程度，再继续增加血药浓度，再继续增加血药浓度，再继续增加血药浓度，再继续增加血药浓度，其杀菌其杀菌其杀菌其杀菌效应不会再增加效应不会再增加效应不会再增加效应不会再增加 特点：无首次接触效应特点：无首次接触效应特点：无首次接触效应特点：无首次接触效应，当浓度，当浓度，当浓度，当浓度低于低于低于低于MICMICMICMIC时，不能抑时，不能抑时，不能抑时，不能抑制细菌生长，浓度制细菌生长，浓度制细菌生长，浓度制细菌生长，浓度达到达到达到达到MICMICMICMIC时，可有效地杀灭细菌时，可有效地杀灭细菌时，可有效地杀灭细菌时，可有效地杀灭细菌 “时间依赖型时间依赖型时间依赖型时间依赖型”抗生素要求考虑其抗生素要求考虑其抗生素要求考虑其抗生素要求考虑其“持效时间持效时间持效时间持效时间”持效时间持效时间持效时间持效时间超过超过超过超过MICMICMICMIC的半衰期时间的半衰期时间的半衰期时间的半衰期时间药物的药物的药物的药物的PAEPAE时间时间时间时间 它已它已它已它已成为成为成为成为临床疗效的重要因素临床疗效的重要因素临床疗效的重要因素临床疗效的重要因素 关键是关键是关键是关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时延长和维持药物的有效血药浓度的时延长和维持药物的有效血药浓度的时延长和维持药物的有效血药浓度的时间间间间而不是药物浓度而不是药物浓度而不是药物浓度而不是药物浓度 血清药物浓度高于血清药物浓度高于MIC的时间的时间(TMIC值值)TMICTMIC值值值值超过超过超过超过MICMICMICMIC的半衰期时间的半衰期时间的半衰期时间的半衰期时间药物的药物的药物的药物的PAEPAE时间时间时间时间 40405050的有效血药浓度时间的有效血药浓度时间的有效血药浓度时间的有效血药浓度时间 TMICTMIC值值值值时间段时间段时间段时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的性的性的性的主要药效动力学参数主要药效动力学参数主要药效动力学参数主要药效动力学参数，也是最好的，也是最好的，也是最好的，也是最好的疗效预测参数疗效预测参数疗效预测参数疗效预测参数。对。对。对。对于免疫功能正常的患者，于免疫功能正常的患者，于免疫功能正常的患者，于免疫功能正常的患者，内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的TMICTMIC至少至少至少至少在在在在40405050时时时时，才可能提供，才可能提供，才可能提供，才可能提供最优化的疗效最优化的疗效最优化的疗效最优化的疗效和产生和产生和产生和产生最最最最低细菌耐药性低细菌耐药性低细菌耐药性低细菌耐药性 为了延长为了延长为了延长为了延长 内酰胺类抗生素的血药浓度，使内酰胺类抗生素的血药浓度，使内酰胺类抗生素的血药浓度，使内酰胺类抗生素的血药浓度，使4040以上以上以上以上的给药间歇时间能达到的给药间歇时间能达到的给药间歇时间能达到的给药间歇时间能达到MICMIC以上，其方法以上，其方法以上，其方法以上，其方法有以下有以下有以下有以下5 5种种种种：采用采用采用采用延长其排出延长其排出延长其排出延长其排出的药物的药物的药物的药物 泰能泰能泰能泰能=亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南+西司他丁西司他丁西司他丁西司他丁（cilastatincilastatin）艾罗迪艾罗迪艾罗迪艾罗迪=氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素+丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒（probenecidprobenecid）低剂量低剂量低剂量低剂量多次给药多次给药多次给药多次给药 持续静脉持续静脉持续静脉持续静脉给药给药给药给药 选用选用选用选用长半衰期长半衰期长半衰期长半衰期而作用相等的而作用相等的而作用相等的而作用相等的 内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺 类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素 先静滴后口服先静滴后口服先静滴后口服先静滴后口服同类抗生素，作同类抗生素，作同类抗生素，作同类抗生素，作序贯治疗序贯治疗序贯治疗序贯治疗l l附表附表附表附表 部分部分部分部分-内烯胺类和大环内酯类抗生素的（内烯胺类和大环内酯类抗生素的（内烯胺类和大环内酯类抗生素的（内烯胺类和大环内酯类抗生素的（TMICTMIC值）值）值）值）l l 肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌 嗜血流感杆菌嗜血流感杆菌嗜血流感杆菌嗜血流感杆菌 卡他莫拉氏菌卡他莫拉氏菌卡他莫拉氏菌卡他莫拉氏菌l l MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)%TMIC%TMIC间隔间隔间隔间隔%TMICTMIC间隔间隔间隔间隔%TMICTMIC间隔间隔间隔间隔l l阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸 2 2 4 4.1.1 2 2 4.14.1 0.25 0.25 9.4 9.4l l阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林 2 2 4 4.1.1 8 8 8 8 l l头孢克罗头孢克罗头孢克罗头孢克罗 64 64 16 16 2 2 3 3.1.1l l头孢呋新头孢呋新头孢呋新头孢呋新 8 8 4 3 2 4 3 2 2 2.9.9l l头孢克肟头孢克肟头孢克肟头孢克肟 32 32 0.12 0.12 99.8.8 0.5 0.5 3.2 3.2l l红霉素红霉素红霉素红霉素 32 32 8 8 0.25 0.25 1010.0.0l l克拉霉素克拉霉素克拉霉素克拉霉素 32 32 8 8 0.12 0.12 4 4.3.3 “浓度依赖型浓度依赖型浓度依赖型浓度依赖型”抗生素：抗生素：抗生素：抗生素：范围：范围：范围：范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素 定义：定义：定义：定义：当血药浓度当血药浓度当血药浓度当血药浓度超过超过超过超过MICMICMICMIC甚至达到甚至达到甚至达到甚至达到8 8 8 810101010MICMICMICMIC时，可以时，可以时，可以时，可以达到最大的杀菌效应达到最大的杀菌效应达到最大的杀菌效应达到最大的杀菌效应 特点：特点：特点：特点：有首次接触效应有首次接触效应有首次接触效应有首次接触效应(first exposure effect)first exposure effect)first exposure effect)first exposure effect)有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的效的关键是提高药物浓度，所以给药的效的关键是提高药物浓度，所以给药的效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量关键是剂量关键是剂量关键是剂量，给药的，给药的，给药的，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行度相关，故一天一次给药时应进行度相关，故一天一次给药时应进行度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测血药浓度监测血药浓度监测血药浓度监测，以保证其，以保证其，以保证其，以保证其安全性安全性安全性安全性 氨氨氨氨基基基基糖糖糖糖苷苷苷苷类类类类抗抗抗抗生生生生素素素素为为为为浓浓浓浓度度度度依依依依赖赖赖赖性性性性抗抗抗抗生生生生素素素素，一一一一日日日日给给给给药药药药一一一一次次次次，不不不不仅仅仅仅疗疗疗疗效效效效与与与与一一一一日日日日2 2 3 3次次次次静静静静点点点点疗疗疗疗效效效效相相相相同同同同，而而而而且且且且耳耳耳耳肾肾肾肾毒毒毒毒性性性性也也也也有有有有所所所所减减减减轻轻轻轻，这这这这是是是是因因因因为为为为肾肾肾肾脏脏脏脏的的的的皮皮皮皮质质质质和和和和内内内内耳耳耳耳的的的的淋淋淋淋巴巴巴巴液液液液中中中中的的的的药药药药物物物物积积积积聚聚聚聚量量量量较较较较小小小小有关。有关。有关。有关。6 6岁以上可选用氨基糖苷类抗生素岁以上可选用氨基糖苷类抗生素岁以上可选用氨基糖苷类抗生素岁以上可选用氨基糖苷类抗生素抗生素的促免疫作用抗生素的促免疫作用 有的抗生素其作用超过了杀灭细菌的范畴，如有的抗生素其作用超过了杀灭细菌的范畴，如有的抗生素其作用超过了杀灭细菌的范畴，如有的抗生素其作用超过了杀灭细菌的范畴，如 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类，可，可，可，可刺激吞噬细胞呼吸爆发刺激吞噬细胞呼吸爆发刺激吞噬细胞呼吸爆发刺激吞噬细胞呼吸爆发，由于具有，由于具有，由于具有，由于具有高度活性的高度活性的高度活性的高度活性的一氧化氮、超氧阴离子一氧化氮、超氧阴离子一氧化氮、超氧阴离子一氧化氮、超氧阴离子等分子生成增多，因等分子生成增多，因等分子生成增多，因等分子生成增多，因此可此可此可此可加速杀灭细菌，还可以非特异地抗炎（哮喘）加速杀灭细菌，还可以非特异地抗炎（哮喘）加速杀灭细菌，还可以非特异地抗炎（哮喘）加速杀灭细菌，还可以非特异地抗炎（哮喘）头孢地秦头孢地秦头孢地秦头孢地秦具有具有具有具有增强机体抵抗力增强机体抵抗力增强机体抵抗力增强机体抵抗力的作用的作用的作用的作用 头孢克洛头孢克洛头孢克洛头孢克洛可刺激感染者的中性粒细胞可刺激感染者的中性粒细胞可刺激感染者的中性粒细胞可刺激感染者的中性粒细胞髓过氧化物酶髓过氧化物酶髓过氧化物酶髓过氧化物酶，使抗菌作用增强使抗菌作用增强使抗菌作用增强使抗菌作用增强 4、注意抗生素在靶器官（、注意抗生素在靶器官（肺）肺）内的浓度内的浓度 有有有有效效效效的的的的抗抗抗抗生生生生素素素素治治治治疗疗疗疗取取取取决决决决于于于于感感感感染染染染靶靶靶靶部部部部位位位位的的的的抗抗抗抗生素浓度是否达到或超过病原体的生素浓度是否达到或超过病原体的生素浓度是否达到或超过病原体的生素浓度是否达到或超过病原体的MICMIC 局局局局部部部部要要要要有有有有 “持持持持效效效效时时时时间间间间”和和和和“TMICTMIC值值值值”呼吸系呼吸系统药物物浓度度对细菌的作用和清除菌的作用和清除抗生素抗生素影响抗生素肺部药动学的因素影响抗生素肺部药动学的因素 抗抗抗抗生生生生素素素素由由由由循循循循环环环环进进进进入入入入气气气气管管管管内内内内的的的的感感感感染染染染部部部部位位位位必必必必须须须须通过通过通过通过血液血液血液血液-支气管屏障支气管屏障支气管屏障支气管屏障 如如如如果果果果进进进进入入入入肺肺肺肺实实实实质质质质则则则则必必必必须须须须通通通通过过过过肺肺肺肺泡泡泡泡-毛毛毛毛细细细细血管膜血管膜血管膜血管膜到达肺泡液及肺到达肺泡液及肺到达肺泡液及肺到达肺泡液及肺间质间质间质间质组织组织组织组织 肺肺肺肺泡泡泡泡-毛毛毛毛细细细细血血血血管管管管膜膜膜膜是是是是双双双双层层层层带带带带孔孔孔孔的的的的毛毛毛毛细细细细血血血血管管管管，其孔的大小能让其孔的大小能让其孔的大小能让其孔的大小能让分子量达分子量达分子量达分子量达10001000的物质通过的物质通过的物质通过的物质通过药物通过带孔膜的转运机制药物通过带孔膜的转运机制 被被被被动动动动弥弥弥弥散散散散：沿沿沿沿着着着着浓浓浓浓度度度度梯梯梯梯度度度度的的的的被被被被动动动动弥弥弥弥散散散散是是是是药物从血管区进入组织液的药物从血管区进入组织液的药物从血管区进入组织液的药物从血管区进入组织液的最重要方式最重要方式最重要方式最重要方式 弥弥弥弥散散散散的的的的速速速速度度度度决决决决定定定定于于于于膜膜膜膜的的的的面面面面积积积积，肺肺肺肺泡泡泡泡-毛毛毛毛细细细细血血血血管管管管膜膜膜膜具具具具有有有有巨巨巨巨大大大大的的的的表表表表面面面面面面面面积积积积，因因因因此此此此间间间间质质质质组组组组织织织织和和和和肺泡液的抗生素浓度与血清十分接近肺泡液的抗生素浓度与血清十分接近肺泡液的抗生素浓度与血清十分接近肺泡液的抗生素浓度与血清十分接近 只只只只有有有有几几几几种种种种抗抗抗抗生生生生素素素素被被被被证证证证明明明明象象象象血血血血脑脑脑脑屏屏屏屏障障障障一一一一样样样样靠靠靠靠消耗能量主动运转消耗能量主动运转消耗能量主动运转消耗能量主动运转通过肺泡血管膜的通过肺泡血管膜的通过肺泡血管膜的通过肺泡血管膜的 大大大大容容容容积积积积流流流流动动动动：药药药药物物物物沿沿沿沿着着着着压压压压力力力力梯梯梯梯度度度度经经经经过过过过滤滤滤滤过过过过作作作作用用用用通通通通过过过过毛毛毛毛细细细细血血血血管管管管孔孔孔孔，有有有有利利利利于于于于较较较较大大大大的的的的脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性分分分分子子子子转转转转运运运运，抗抗抗抗生生生生素素素素属属属属小小小小分分分分子子子子，此此此此机机机机制制制制只只只只起起起起次次次次要要要要作用作用作用作用 通通通通透透透透作作作作用用用用：是是是是药药药药物物物物通通通通过过过过毛毛毛毛细细细细血血血血管管管管膜膜膜膜细细细细胞胞胞胞的的的的被被被被动动动动性性性性转转转转运运运运，也也也也是是是是药药药药物物物物通通通通过过过过无无无无孔孔孔孔膜膜膜膜转转转转运运运运的的的的一一一一种重要方式种重要方式种重要方式种重要方式影响影响抗生素进入靶器官的抗生素进入靶器官的因素因素 宿宿宿宿主主主主因因因因素素素素：最最最最重重重重要要要要的的的的是是是是屏屏屏屏障障障障的的的的完完完完整整整整性性性性，但但但但可可可可被被被被炎炎炎炎症症症症和和和和机机机机械械械械性性性性损损损损伤伤伤伤而而而而损损损损害害害害。-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类抗抗抗抗生生生生素素素素和和和和大大大大环环环环内内内内脂脂脂脂类类类类抗抗抗抗生生生生素素素素的的的的穿穿穿穿透透透透性性性性与与与与炎炎炎炎症症症症有有有有密密密密切切切切关关关关系系系系。四四四四环环环环素素素素未未未未得得得得到到到到证证证证实实实实，氨氨氨氨基基基基糖糖糖糖苷苷苷苷类类类类有有有有争争争争议议议议 药物因素药物因素药物因素药物因素：分分分分子子子子量量量量大大大大的的的的比比比比分分分分子子子子量量量量小小小小的的的的更更更更易易易易穿穿穿穿透透透透，分分分分子子子子量量量量小小小小易易易易被粘蛋白孔粘附；被粘蛋白孔粘附；被粘蛋白孔粘附；被粘蛋白孔粘附；结构为结构为结构为结构为多苯环多苯环多苯环多苯环的穿透性大；的穿透性大；的穿透性大；的穿透性大；脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性穿透性大；穿透性大；穿透性大；穿透性大；与蛋白结合与蛋白结合与蛋白结合与蛋白结合的穿透性小。还有药物的的穿透性小。还有药物的的穿透性小。还有药物的的穿透性小。还有药物的 剂剂剂剂量量量量、给给给给药药药药途途途途径径径径、方方方方式式式式（持持持持续续续续或或或或间间间间歇歇歇歇）都都都都会会会会影影影影响响响响浓度浓度浓度浓度-时间曲线时间曲线时间曲线时间曲线 青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类的穿透性约为的穿透性约为的穿透性约为的穿透性约为血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度的的的的3.561322%3.561322%头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素类类类类的的的的痰痰痰痰浓浓浓浓度度度度是是是是血血血血药药药药峰峰峰峰浓浓浓浓度度度度的的的的510%510%，能能能能抑抑抑抑制制制制大多数大多数大多数大多数肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌和和和和嗜血流感杆菌嗜血流感杆菌嗜血流感杆菌嗜血流感杆菌 氨氨氨氨基基基基糖糖糖糖苷苷苷苷类类类类的的的的穿穿穿穿透透透透性性性性为为为为1030%1030%，低低低低于于于于大大大大多多多多数数数数大大大大肠肠肠肠杆杆杆杆菌和菌和菌和菌和铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌的的的的MICMIC 红霉素约为红霉素约为红霉素约为红霉素约为5%5%依洛沙星为依洛沙星为依洛沙星为依洛沙星为100%100%磺胺增效剂为磺胺增效剂为磺胺增效剂为磺胺增效剂为100%100%四环素为四环素为四环素为四环素为2035%2035%5、细菌耐药问题、细菌耐药问题是人类与自然斗争永恒的课题是人类与自然斗争永恒的课题 细菌耐药的历史细菌耐药的历史细菌耐药的历史细菌耐药的历史 6060年代前年代前年代前年代前出现了出现了出现了出现了链球菌链球菌链球菌链球菌和以后的和以后的和以后的和以后的葡萄球菌葡萄球菌葡萄球菌葡萄球菌耐药耐药耐药耐药 7070年代年代年代年代革兰革兰革兰革兰阴性菌阴性菌阴性菌阴性菌，尤其是，尤其是，尤其是，尤其是绿浓杆菌绿浓杆菌绿浓杆菌绿浓杆菌，成为院内最，成为院内最，成为院内最，成为院内最难对付的细菌难对付的细菌难对付的细菌难对付的细菌 8080年代年代年代年代革兰阳性菌耐药问题再次出现，头孢菌素革兰阳性菌耐药问题再次出现，头孢菌素革兰阳性菌耐药问题再次出现，头孢菌素革兰阳性菌耐药问题再次出现，头孢菌素的应用似乎诱发了的应用似乎诱发了的应用似乎诱发了的应用似乎诱发了耐甲氧西林金葡萄耐甲氧西林金葡萄耐甲氧西林金葡萄耐甲氧西林金葡萄和和和和肠球菌肠球菌肠球菌肠球菌的增加的增加的增加的增加 9090年代后年代后年代后年代后面临的面临的面临的面临的三大问题三大问题三大问题三大问题 革兰阴性菌中的革兰阴性菌中的革兰阴性菌中的革兰阴性菌中的 内酰胺酶，特别是内酰胺酶，特别是内酰胺酶，特别是内酰胺酶，特别是ESBLsESBLs问题问题问题问题 先是肠球菌后是葡萄球菌发生了先是肠球菌后是葡萄球菌发生了先是肠球菌后是葡萄球菌发生了先是肠球菌后是葡萄球菌发生了耐万古耐万古耐万古耐万古霉素霉素霉素霉素的问题的问题的问题的问题 其他细菌其他细菌其他细菌其他细菌的耐药问题的耐药问题的耐药问题的耐药问题抗生素耐药菌增多的原因抗生素耐药菌增多的原因 l l人类人类大量使用抗生素大量使用抗生素l l对对动植物动植物滥用抗生素滥用抗生素 细菌对抗生素耐药的类别细菌对抗生素耐药的类别 固有耐药固有耐药固有耐药固有耐药 （intrinsic resistanceintrinsic resistance）由染色体由染色体由染色体由染色体基因基因基因基因决定，代代相传的决定，代代相传的决定，代代相传的决定，代代相传的天然耐药天然耐药天然耐药天然耐药性性性性 如：如：如：如：肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌对对对对青霉素青霉素青霉素青霉素 链球菌属链球菌属链球菌属链球菌属对对对对庆大霉素庆大霉素庆大霉素庆大霉素 嗜麦芽假嗜麦芽假嗜麦芽假嗜麦芽假单胞菌对单胞菌对单胞菌对单胞菌对碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类 克雷白克雷白克雷白克雷白肺炎杆菌对肺炎杆菌对肺炎杆菌对肺炎杆菌对氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素 获得耐药获得耐药获得耐药获得耐药（acquired resistanceacquired resistance）通过质粒介导或染色体介导发生通过质粒介导或染色体介导发生通过质粒介导或染色体介导发生通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药性变异获得耐药性变异获得耐药性变异获得耐药性l 细菌产生灭活抗生素的细菌产生灭活抗生素的细菌产生灭活抗生素的细菌产生灭活抗生素的水解酶，水解酶，水解酶，水解酶，改变抗生素结改变抗生素结改变抗生素结改变抗生素结构使其灭活构使其灭活构使其灭活构使其灭活l l 细菌能细菌能细菌能细菌能阻止阻止阻止阻止抗生素抗生素抗生素抗生素进入进入进入进入细菌或将其快速细菌或将其快速细菌或将其快速细菌或将其快速泵出，泵出，泵出，泵出，降低抗生素在菌体内的积聚降低抗生素在菌体内的积聚降低抗生素在菌体内的积聚降低抗生素在菌体内的积聚改变外膜通透性，减少抗改变外膜通透性，减少抗改变外膜通透性，减少抗改变外膜通透性，减少抗生素进入增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流生素进入增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流生素进入增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流生素进入增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流l l 药物作用的药物作用的药物作用的药物作用的细菌靶位细菌靶位细菌靶位细菌靶位发生改变，发生改变，发生改变，发生改变，使细菌对该抗使细菌对该抗使细菌对该抗使细菌对该抗生素不再敏感，但仍生素不再敏感，但仍生素不再敏感，但仍生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能能发挥其正常生理功能能发挥其正常生理功能能发挥其正常生理功能l l 细菌产生了新的细菌产生了新的细菌产生了新的细菌产生了新的靶蛋白靶蛋白靶蛋白靶蛋白 （分述如下）（分述如下）（分述如下）（分述如下）细菌对抗生素耐药的生化机理细菌对抗生素耐药的生化机理细菌产生灭活抗生素的