高尿酸血症-心脑血管新危险因素再认识课件

新型心脑血管病危险因素高尿酸血症-再认识目录高尿酸血症的流行病学1高尿酸血症与心脑血管疾病密切相关2控制高尿酸血症，药物干预必不可少3立加利仙降尿酸疗效好，安全性高高高41高血压2高血脂3高血糖Add your text in here -Your text in here -Your text in here -Your text in here -Your text in hereAdd your text in here -Your text in here -Your text in here -Your text in here -Your text in hereAdd your text in here -Your text in here -Your text in here -Your text in here -Your text in here4高尿酸Add your text in here -Your text in here -Your text in here -Your text in here -Your text in here高尿酸血症，一个不容忽视的健康问题！高尿酸血症发病率逐年升高高尿酸血症已成为危害人们健康的重要代谢性疾病之一。根据我国近年各地高尿酸血症患病率的报道，目前我国约有高尿酸血症患者1.2亿。约占总人口的10%。高发年龄为中老年男性和绝经后女性，但近年来年轻化趋势加剧高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识高尿酸血症发病率逐年升高90年代中期以后调查显示，男性HUA患病率为8.2-19.8，女性为5.1-7.8.2-19.85.1-7上世纪80年代初期，方圻等调查显示中国男性HUA的患病率为1.4，女性为1.310年间我国HUA患病率平均约增加了10倍无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识，心脑血管病防治2010年第10卷4期1.41.3HUA的诊断标准和分型诊断正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：男：血尿酸420mol/L(7mg/dL)女：血尿酸360mol/L(6mg/dL)尿酸排泄mg/(kgh)尿酸清除率ml/min分型诊断0.486.2尿酸排泄不良性0.516.2尿酸生成过多型0.510.62混合型HUA的分型诊断HUA的诊断标准目录高尿酸血症的流行病学1高尿酸血症与心脑血管疾病密切相关2控制高尿酸血症，药物干预必不可少3立加利仙降尿酸疗效好，安全性高高高4HUA脑卒中HUA是脑卒中独立危险因素，促进认知功能减退，并加重患者预后不良。高血压Framingham研究表明,血尿酸(SUA)每增加77mol/L,发生高血压的危险比为 1.17(P=0.02)。代谢综合征72.9%的男性HUA患者同时具有一个以上代谢综合征因素,支持将HUA纳入代谢综合征(P0.05)。肾脏损害HUA明显增加终末肾病的风险，男SUA7mg/dL,女6mg/dL时,终末肾病发生危险:男性增加4倍;女性增加9倍糖尿病一项持续10年针对4536例患者的研究发现,25%的糖尿病是由于高尿酸导致。心肌梗塞HUA是心梗的风险因素,SUA381mol/L,患者死亡率风险比为1.87(P0.05)冠心病HUA是冠心病的独立危险因素，并加重冠心病不良预后。HUA与多个重要靶器官损害密切相关*Multifarious Articles高尿酸血症与冠心病：系统回顾与Meta分析SEO YOUNG KIM,JAMES P.GUEVARA,KYOUNG MI KIM,et al.Hyperuricemia and Coronary Heart Disease:A Systematic Review and Meta-Analysis.Arthritis Care&Research.Vol.62,No.2,February 2010,pp 170 180HUA使冠心病死亡风险增加12%当校正潜在的合并症时，冠心病死亡风险增加12%(RR1.12（95CI,1.05-1.19）Arthritis Care&Research.Vol.62,No.2,February 2010,pp 170 180高尿酸血症高尿酸血症可增加冠心病事件的风险，并且独立于传统的可增加冠心病事件的风险，并且独立于传统的冠心病危险因素冠心病危险因素之外之外HUA增加冠心病发生和死亡风险26个研究共402,997例患者的系统回顾和Meta分析显示：在校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟和高胆固醇血症因素后，HUA患者的冠心病总体发生风险为1.09，HUA患者CHD死亡的风险为1.16。SUA每增加60mol/L，CHD死亡的风险增加12%。女性的相关性更为显著ArthritisCareRes(Hoboken),2010,62:170-180.CHD事件CHD死亡率1.70(0.80,3.30)1.83(0.69,4.56)0.73(0.52,1.02)1.02(0.69,1.51)1.08(0.90,1.31)1.11(1.00,1.55)1.10(0.77,1.57)1.04(0.90,1.17)1.25(0.78,2.02)1.18(0.62,2.28)1.00(0.75,5.70)2.01(0.71,5.70)1.07(0.82,1.32)1.17(1.07,1.28)2.30(1.08,4.83)1.32(0.57,2.07)1.09(1.03,1.16)5.47(1.28,23.26)2.28(1.47,3.46)1.58(1.19,2.10)1.52(0.89,2.59)1.62(1.01,1.30)1.16(1.01,1.30)1.12(0.90,1.38)1.62(1.06,2.60)0.93(0.53,1.61)1.02(0.56,1.74)1.02(0.81,1.27)1.12(0.97,1.31)1.00(0.72,1.40)1.09(0.98,1.19)正常血尿酸高尿酸血症正常血尿酸高尿酸血症MenMONICAFraminghamARICChin-ShanReykjavickMRFITMONICA/KORAWomenFraminghamARICReykjavikChin-ShanCombinedRotterdamAtomicBmbSubtotalP=0.111SubtotalP=0.762Heterogeneity：P=0.424OveralllP=0.424SubtotalP=?MenBelgianKMICIsearliMaleAtomicBombVHMPP-MMRFITChineseCohortBelgianWomenAtomicBombVHMPP-WChineseCohortSubtotalP=0.777SubtotalP=0.537Heterogeneity：P=0.003OveralllP=0.165高尿酸血症与其他危险因素对心血管危害比较美国WORKSITE研究表明：血尿酸每升高1mg/dl对心血管的危害至少相当于胆固醇升高20mg或收缩压升高10mmHg相对危害比例胆固醇20mg血尿酸1mg/dL收缩压10mmHg1.51.00.50.01.11.21.0不同危险因素对心血管事件的影响比较Michael H,et al.Hypertension 1999;34:144-150.老年患者HUA与颈动脉粥样硬化的相关性目的：本研究的目的是探讨SUA与常见的颈动脉粥样硬化患者动脉硬化损害直接的关系。方法：919例不同SUA的受试者（男性398例，平均74岁，女性521例，平均75岁）根据尿酸血水平分为三组，并采用超声检测颈动脉硬化区域的内中膜厚度（IMT)，观察尿酸和颈动脉内中膜厚度间的关系。Kawamoto R,et al.Association between Uric Acid and Carotid Atherosclerosis in Elderly Persons.Internal Medicine.2005;44:787793.结果显示：HUA加重颈动脉硬化（IMT)与最低尿酸水平(0.514.1 mg/dl)相比，中间尿酸水平(4.25.5 mg/dl)组校正的颈动脉IMT为比值比1.25(95%CI,0.871.78)，最高尿酸浓度(5.614.1 mg/dl)比值比为1.66(95%CI,1.162.39)n=297 n=308 30.51-4.1mg/dl4.2-5.5mg/dl5.6-14.1mg/dlSUAn=31412颈颈动动脉脉内内中中膜膜增增厚厚比比值值比比11.25(0.87-1.78)1.66(1.16-2.39)Kawamoto R,et al.Association between Uric Acid and Carotid Atherosclerosis in Elderly Persons.Internal Medicine.2005;44:787793.高血压血尿酸水平与伴有器官损害的颈动脉内膜厚度的相关性International Journal of Collaborative Research on Internal International Journal of Collaborative Research on Internal Medicine&Public Health.Vol.3 No.1(2011):7-16Medicine&Public Health.Vol.3 No.1(2011):7-16SUA和颈动脉IMT可以作为评估TOD指标SUA水平与颈动脉IMT存在显著的相关性（r=0.86，P0.001）颈动脉IMT与微量白蛋白尿也存在显著地相关性（r=0.74，P 472mol/L)是死亡率增加(HR1.37,95%CI1.17-1.60;P0.0001)和心脏病住院率增加(HR1.10,95%CI1.01-1.22;P0.05)的预测因素。同时发现，降尿酸治疗与患者生存率改善独立相关(HR0.79,95%CI0.64-0.98;P0.05)JCardFail,2012,18:694-701高尿酸是冠心病冠状动脉支架置入术后再狭窄的危险因素213 例冠心病患者（共257 处病变）所置入的支架中,支架内 再狭窄87 例(138 处病变)-再狭窄40.8%再狭窄组血清尿酸浓度 明显高于无再狭窄患者(P 0.05)再狭窄组再狭窄组无再狭窄组无再狭窄组年龄（岁）年龄（岁）61.3 9.8 61.3 9.8 62.4 9.262.4 9.2高尿酸血症高尿酸血症 发生率发生率38.7%38.7%12.41%*12.41%*血尿酸水平血尿酸水平 mol/Lmol/L392.3 95.7 392.3 95.7 356.8 78.11*356.8 78.11*胆固醇胆固醇 mmol/L mmol/L 4.9 1.5 4.9 1.5 4.4 1.4*4.4 1.4*与再狭窄组比较,P 6mg/dL是冠心病的独立危险因素l 血尿酸7mg/dL是脑卒中的独立危险因素JAMA.2000;283(18):2404-2410;Cardiol Today,1999,2:15尿酸水平越高，发生高血压风险越大涉及2280例健康男性，持续21年的前瞻性研究发现，SUA416mol/L人群,发生高血压风险与SUA297mol/L人群相比，增加63%Hypertension.2006;48:1031-1036N Engl J Med.2008 October 23;359(17):18111821.SUA是高血压发病的独立危险因素对18个前瞻性队列研究共55607例参试者的系统回顾和Meta分析显示：HUA明显增加高血压发生的风险(校正RR1.41,95%CI1.231.58)；SUA水平每增加60mol/L，高血压发生的相对危险增加13%(95%CI1.061.20)ArthritisCareRes(Hoboken),2011,63:102-110 0 1 3Selby 1990Taniguchi 2001Imazu 2001Nakanishi 2003Sundstrom 2005Peristein 2006Mellen 2006Krishnan 2007Forman 2009Forman 2007总计 I-平方=74.5%p=0.000Shankar 20062.19(1.20,3.98)1.96(1.51,2.53)2.03(1.02,3.90)1.58(1.26,1.99)1.59(1.22,2.07)1.64(1.41,1.93)1.08(0.93,1.39)1.23(1.10,1.38)1.14(1.09,1.20)1.08(0.71,1.63)1.89(1.26,2.82)1.41(1.23,1.56)研究ID风险比(95%CI)尿酸是高血压早期动脉硬化的重要预测因素Ruya Mutluay等对67例高血压患者和30例健康者人的临床研究，采用B超检测颈动脉中内膜厚度（C-IMT)，显示：(Mustafa Gr et al.Uric acid and high sensitive C-reactive protein are associated with subclinical thoracic aortic atherosclerosis.Journal of Cardiology 61 (2013)144148)高血压患者与健康人比较，血尿酸水平和C-IMT显著增加(P0.001).。有高血压的HUA患者与尿酸正常者相比，C-IMT、尿蛋白及超敏CRP均显著增加（均为P7.8 mg/dl(470 mol/L),则早期死亡的机率高达87%急性缺血性卒中患者入院时血清尿酸水平可作为评估其预后的一项指标，可预测脑血管事件及卒中后死亡的风险Circ J 2007;71:1120 1127SUA与靶器官损害（TOD)相关机制越来越多的证据显示，内皮功能障碍是SUA影响心血管和肾脏功能和结构变化的基础。SUA与心血管和肾脏功能异常的相关机制包括：1）SUA升高促进了氧化应激和与动脉粥样硬化相关的内皮损害2）严重高血压和GFR下降导致肾脏对尿酸排泄功能的降低。International Journal of Collaborative Research on International Journal of Collaborative Research on Internal Medicine&Public Health.Vol.3 No.1 Internal Medicine&Public Health.Vol.3 No.1(2011):7-16(2011):7-16结果显示：生理范围内高水平的血尿酸，会增加老年人认知功能障碍的风险。血尿酸应当加入到老年人认知障碍的心血管和代谢生物标记物之列。血尿酸增加老年人认知功能障碍的风险Neuropsychology,2007,21:136-140脑缺血介导血尿酸对认知功能的影响脑白质高信号（WMH)通常代表脑缺血的程度，与脑血管危险因素和轻度认知障碍有关。荷兰鹿特丹对180例20-96岁的社区居民进行前瞻性队列研究，随访11年，结果显示：血尿酸水平与WMH容积增加和操作记忆、运算速度、语言流畅记忆和语言记忆能力下降有关（P0.05)。校正年龄，性别，种族，教育，高血压，糖尿病，酗酒，吸烟和体重指数后，这种相关性依然存在。Stroke.2008;39:3418-3420脑缺血介导血尿酸对认知功能的影响脑缺血的严重度介导血尿酸与认知功能障碍。轻度血尿酸升高即可导致脑部结构和认知功能的改变。Stroke.2008;39:3418-3420HUA直接毒性血管内皮功能紊乱 内皮素分泌增多。一氧化氮减少，血管紧张性增加微血管病变及小动脉玻璃样变和大血管硬化脑缺血缺氧激活血小板，启动凝血级联反应，促进血栓形成脑缺血缺氧海马神经元膜磷脂代谢障碍,自由基过量生成,兴奋性氨基酸大量释放,细胞内钙离子超载海马胆碱能神经元死亡及胆酰乙酞转移酶活性下 降，脑内乙酞胆碱含量下降刺激RAS系统血浆肾素水平增高系统性高血压动脉粥样硬化脑缺血缺氧氧化应激微炎症状态 氧自由基浓度升高神经元代谢紊乱、变性和坏死认知功能损害高尿酸血症与脑血管疾病的机制探讨高尿酸血症应早发现早治疗高尿酸血症是冠心病、心衰、卒中的独立危险因素高尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素高尿酸血症可独立预测缺血性卒中的不良预后因此，HUA应早期发现早期干预，将尿酸控制在420mol/L（男性）SUA360mol/L（女性）控制目标：SUA360mol/L对于有痛风发作的患者，SUA420mol/L(男)SUA360mol/L(女)SUA540mol/L420（男）360(女)SUA540mol/L生活指导+降尿酸治疗生活指导3-6个月痛风治疗路径有CV危险因素或CV及代谢性疾病？高尿酸血症有无有无每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者20ml/min的肾功能不全患者。对于肌酐清除率60ml/min的成人无需减量，每日50100mg。与降压、降糖和降脂药物合用没有药物相互影响。一项果糖诱导代谢综合征的动物实验表明，降尿酸治疗提高胰岛素敏感性，改善代谢综合征的其他症状如高血压、高血脂、肥胖以及高血糖等。降尿酸治疗降低代谢综合征风险Am J Physiol Renal Physiol.2006;290:F625F631.降低HUA降低脑卒中的发生率采用NIHSS评估卒中严重度与SUA水平之间的关系显示：SUA270mol/l（4.5mg/dl）的患者各种程度脑卒中的发生率均显著降低。CerebrovascDis,2013,35:168-174.频率（%）62.237.866.833.263.436.6p=0.41NIHSS9点NIHSS9-18点NIHSS18点SUA4.5mg/dL(268mol/L)SUA4.5mg/dL(268mol/L)NIHSS5点NIHSS5-10点NIHSS11-20点NIHSS20点SUA6mg/dLSUA4.6-6mg/dLSUA4.5mg/dL频率（%）44.626.129.338.129.432.530.136.533.332.532.534.9P=0.02*血尿酸水平与卒中严重度呃血尿酸水平与卒中严重度呃NIHSS评估（评估（a：宽度范围；：宽度范围；b:间距范围）间距范围）CerebrovascDis,2013,35:168-174.降尿酸改善肾功能入选267例痛风病人，研究降尿酸治疗对其肾功能的影响，发现降尿酸治疗能够有效改善病人肌酐清除率和血清肌酐，从而改善肾功能。Journal of Rheumatic Diseases.2011:18(1):26-31降尿酸延缓肾病发展入选51例肾功能不全的HUA患者，经过一年治疗后发现，联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%；降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能稳定性。AmJKidneyDis.2006;47:51-59入选211例痛风患者，发现坚持用药者痛风复发频率降低，存活率明显高于SUA未达标者；而中途停药者复发频率升高，尿酸盐结晶增加，存活率随着SUA升高而降低。尿酸长期达标，提高生存率痛风患者存活函数分布月目录高尿酸血症的流行病学1高尿酸血症与心脑血管疾病密切相关2控制高尿酸血症，药物干预必不可少3立加利仙降尿酸疗效好，安全性高4立加利仙降尿酸疗效明显优于别嘌醇一项入选91例HUA患者观察12.5月，对比别嘌醇和苯溴马隆疗效的前瞻性实验表明，苯溴马隆疗效优于别嘌醇，50mg-100mg/天的剂量即可很好控制HUA，同时使用别嘌醇300mg/天的患者47%未达到控制目标。Ann Rheum Dis 1998;57:545549降尿酸治疗立加利仙降尿酸达标率高Clin Rheumatol.2007;26:1459-6590例HUA患者进行的临床试验显示，血尿酸控制目标为300mol/L时，苯溴马隆 达标率为91%，别嘌醇仅为25%；血尿酸控制目标为360mol/L时，苯溴马隆 达标率为97%，别嘌醇为53%020406080100P0.001P0.00191%25%97%53%SUA300mol/L（5mg/dL）SUA360mol/L（6mg/dL）达标率（%）苯溴马隆别嘌醇立加利仙适用于轻中度肾功能不全患者入选1061例使用苯溴马隆的痛风及高尿酸血症患者，eGFR30ml/min/1.73m2的患者，苯溴马隆能有很好的控制尿酸达标，并且降尿酸效果与肾功能正常患者相同。痛風核酸代謝.2011;35(1):19-30.不同肾功能患者使用苯溴马隆前后尿酸值的改变不同肾功能患者使用苯溴马隆前后尿酸值的改变立加利仙安全性高，长期使用不加重肾损伤入选35位有不同程度肾功能不全的高尿酸血症患者研究7年显示，使用苯溴马隆治疗高尿酸血症对肾小球滤过率无明显影响，苯溴马隆不加重肾损伤。*P0.01，*P0.0001；*：与基线值相比无明显差异Nucleotides and Nucleic Acids,30:12,1035-1038HUA及痛风指南治疗目标苯溴马隆-URAT-1抑制剂中国原发性痛风诊治指南为减少或清除体内沉积的MSU晶体,SUA6 mgdL（360mol/L）长期甚至终身治疗25-100 mg，每日1次。可用于轻、中度肾功能不全，不良反应较少，罕见严重的肝毒性作用。2013高尿酸血症及痛风专家共识长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L)由于90以上的HUA为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药适用人群更为广泛。苯溴马隆50-150mg用于轻中度肾功能不全患者。EULAR降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成，这就需要使血尿酸水平低于尿酸单钠的饱和点：360mol/L50-200mg用于轻中度肾功能不全患者。效果显著优于别嘌呤醇台湾指南酸藥物治的目標是要使血中酸值長期控制在小於6 mg/dL，對已有痛風結石患者，宜將血中酸值控制在5 mg/dL 以下，以加速痛風石溶解速，只靠食物控制通常無法達到治的目標絕大多(約90%)的病患，其高酸血症是酸排泄過低所引起，促酸排泄藥物可促使腎臟酸排泄，因此被視為此病患之首選藥物。50-150mg，一天一次，长期使用轻中度肾功能不全患者BSR&BHPR复发性、间歇期及慢性痛风，血尿酸水平应长期维持在420mol/L(7mg/dl)时应积极干预及药物治疗，将尿酸长期控制在360 mol/L(6mg/dl)以下 新型降尿酸药物-苯溴马隆（立加利仙），高效，经济，快速达标，超越经典立加利仙国内20多年安全用药史，更适合中国患者使用