阿片类镇痛药培训课件

阿片阿片类镇类镇痛痛药药阿片类镇痛药阿片类镇痛药第一节：概述：疼痛疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状.剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。诱发休克。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。2阿片类镇痛药躯体痛躯体痛（Somatic pain):Somatic pain):快痛、慢痛快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。刺激均敏感。内脏痛内脏痛（Visceral pain)Visceral pain)：对牵张、：对牵张、炎症刺激敏感。炎症刺激敏感。神经痛神经痛 (Neuropathic pain)(Neuropathic pain)：多由：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。性或持续性，一般镇痛药无效。3阿片类镇痛药躯体疼痛分两类：躯体疼痛分两类：快痛（剧痛）快痛（剧痛）：（Fast Fast pain,acute pain,sharp pain)pain,acute pain,sharp pain)尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。生，撤除刺激立即消失。由由A-A-类纤维传导。类纤维传导。4阿片类镇痛药慢痛（钝痛）慢痛（钝痛）(chronic pain,slow pain,blunt pain)定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持续时间较长。续时间较长。疼痛除了使患者感受痛苦外，常伴有疼痛除了使患者感受痛苦外，常伴有情绪、心血管和呼吸等方面的变化。情绪、心血管和呼吸等方面的变化。剧痛常引起失眠或其它生理机能的紊剧痛常引起失眠或其它生理机能的紊乱，甚至引起休克。乱，甚至引起休克。由无髓鞘的由无髓鞘的C-类纤维传导。类纤维传导。5阿片类镇痛药疼痛的感觉传入6阿片类镇痛药与与疼痛产生疼痛产生有关的物质：有关的物质：绝大多数情况下，伤害性神经末稍的有效绝大多数情况下，伤害性神经末稍的有效刺激即为化学物质，刺激即为化学物质，包括包括:神经递质类神经递质类（5-HT5-HT、组胺、组胺、AChACh）、）、激肽类激肽类（缓激肽、赖氨酰缓激肽）、（缓激肽、赖氨酰缓激肽）、代谢产物代谢产物（ATPATP、ADPADP、H+H+、K+K+）、）、前列腺素类前列腺素类（PGE2PGE2）、）、辣椒素辣椒素（CapsaicinCapsaicin）。）。7阿片类镇痛药与与疼痛传导疼痛传导有关的神经递质和调质：有关的神经递质和调质：许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过程，许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过程，包括：包括：神经肽类神经肽类:P P物质（物质（SPSP）、神经激肽（）、神经激肽（NKANKA、NKB)NKB)经典递质类经典递质类：GluGlu）、）、GABAGABA、5 5HTHT、NANA、腺嘌呤、腺嘌呤.阿片肽类阿片肽类（opioid peptidesopioid peptides）亮氨酸脑啡肽、）亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。啡肽等。8阿片类镇痛药镇痛药（镇痛药（AnalgesicsAnalgesics)是一类在不是一类在不影响意识和其它感觉的情况下，能影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为强度和临床用途可以分为两大类两大类。9阿片类镇痛药 其一是主要作用于中枢神经系统、缓解其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为麻醉性镇痛但能成瘾，这类镇痛药称为麻醉性镇痛药。药。其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛作其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等）用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等），同时具有解热、抗炎作用，同时具有解热、抗炎作用解热、镇解热、镇痛、抗炎药。痛、抗炎药。10阿片类镇痛药镇痛药发展简史镇痛药发展简史最早最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片干燥物阿片(opium)18061806年，德国药师年，德国药师Sertner提纯出吗啡提纯出吗啡（Morphine)1832年，年，Robiquet发现甲基吗啡（可待发现甲基吗啡（可待因）因）11阿片类镇痛药1874年，二乙酰吗啡（海洛因）合年，二乙酰吗啡（海洛因）合成。成。第二次第二次世界大战前后合成了哌替定、世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有吗啡样作用的美沙酮等一系列具有吗啡样作用的药物，具有强大的镇痛作用，可用药物，具有强大的镇痛作用，可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。于各种原因引起的急、慢性疼痛。12阿片类镇痛药镇痛药的使用原则镇痛药的使用原则：因为疼痛的性质和部位是很多疾病因为疼痛的性质和部位是很多疾病的重要表现和诊断依据，的重要表现和诊断依据，在诊断未在诊断未明时，不宜轻易使用镇痛药，以免明时，不宜轻易使用镇痛药，以免掩盖病情，贻误诊断和治疗掩盖病情，贻误诊断和治疗13阿片类镇痛药药物依赖性和药物滥用药物依赖性和药物滥用Drug dependence and drug abuse精神活性药物精神活性药物(psychoactive drugs)(psychoactive drugs)1.1.麻醉药品（麻醉药品（narcotic drugs)narcotic drugs)阿片类、可卡因、大麻等阿片类、可卡因、大麻等2.2.精神药物（精神药物（psychotropic substancepsychotropic substance）镇静催眠药巴比妥类、镇静催眠药巴比妥类、BDZBDZ类；中枢兴类；中枢兴奋药苯丙胺类；致幻剂麦角二乙胺奋药苯丙胺类；致幻剂麦角二乙胺3.3.其它类其它类：烟草、酒精、挥发性有机溶剂烟草、酒精、挥发性有机溶剂14阿片类镇痛药药物依赖性药物依赖性 （Drug dependence)Drug dependence)：药物与机体的相互作用所造成的一种药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。药所引起的不舒适。15阿片类镇痛药身体依赖性身体依赖性（Physical dependence)Physical dependence)：长期使用依赖性药物将使机体产生一种长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖性。断症状。亦称生理依赖性。16阿片类镇痛药成瘾性：成瘾性：（Addiction)。药物依赖性使人产生一种内在的强迫药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用药后的的感，为了享受用药后的的“欣快欣快”感感和避免断药所引起的戒断症状，用药和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切不断地寻觅和使用药（毒）者不顾一切不断地寻觅和使用药（毒）品，此即品，此即成瘾性成瘾性17阿片类镇痛药麻醉药品的管理和使用：麻醉药品的管理和使用：国际三大公约：国际三大公约：19611961年麻醉品单一公约年麻醉品单一公约19711971年精神药物公约年精神药物公约19881988年联合国禁止非法贩运麻醉药品和年联合国禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约精神药物公约国内三大法规：国内三大法规：中华人民共和国药品管理法（中华人民共和国药品管理法（20032003）麻醉药品管理办法（麻醉药品管理办法（19871987）精神药品管理办法（精神药品管理办法（19881988）18阿片类镇痛药吗啡（吗啡（MorphineMorphine)【构效关系构效关系】:第二节第二节 吗啡类阿片受体激动剂吗啡类阿片受体激动剂19阿片类镇痛药 体内过程：体内过程：p.op.o吸收快，吸收快，首关消除首关消除明显，明显，脂溶脂溶性低性低，仅少量，仅少量CNSCNS中枢作用。其中枢作用。其经肝代谢产物吗啡经肝代谢产物吗啡-6-6-葡糖醛酸仍具葡糖醛酸仍具有药理活性有药理活性,主要以该形式经肾排泄，主要以该形式经肾排泄，t t2-3h2-3h，约持续，约持续6h6h。20阿片类镇痛药 阿片受体及阿片肽阿片受体及阿片肽 阿片受体阿片受体阿片受体的阿片受体的多型性及功能：多型性及功能：:与与镇痛、呼吸抑制、欣快痛、呼吸抑制、欣快 感、感、药物依存有关物依存有关：与与镇痛、痛、缩瞳、瞳、镇静有关静有关：与精神活与精神活动有关有关研究史：研究史：吗啡1803年被分离1962年邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质。1973年Snyder等提出脑内存在阿片受体。1975年Hughes等成功分离出脑啡肽。19921993年克隆出 阿片受体。阿片受体在体内的分布：阿片受体在体内的分布：阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在，如：边缘系统、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质、中脑顶盖前核、孤束核、极后区、迷走神经背核、肠肌。21阿片类镇痛药 【药理作用药理作用】1.CNS1.CNS系统系统 镇痛镇静：镇痛镇静：吗啡选择性激活吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室侧、脑室 及导水管周围灰质的阿片受体及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。产生强大的镇痛作用。22阿片类镇痛药吗啡也能激动吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的边缘系统和蓝斑核的阿片受体阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有并可伴有欣快感。欣快感。对多种疼痛有效（对钝痛的作用对多种疼痛有效（对钝痛的作用 锐锐痛）。痛）。23阿片类镇痛药 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要原因。24阿片类镇痛药缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)其它:兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。抑制丘脑下部释放:促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子25阿片类镇痛药二、平滑肌二、平滑肌 兴奋胃肠平滑肌兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力，提高肌张力,减缓减缓推进性蠕动推进性蠕动,引起便秘，用于止泻。引起便秘，用于止泻。收缩胆道奥狄括约肌收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛。阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛。提示：胆绞痛时合用阿托品。提示：胆绞痛时合用阿托品。26阿片类镇痛药(3)(3)大大剂量时收缩支气管平滑肌剂量时收缩支气管平滑肌，故，故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4)(4)提高膀胱括约肌的张力提高膀胱括约肌的张力，导致排，导致排尿困难，尿潴留。尿困难，尿潴留。(5)5)降低子宫张力降低子宫张力，对抗催产素对子，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。27阿片类镇痛药三、三、心血管系统心血管系统 扩张阻力血管及容量血管扩张阻力血管及容量血管，有时引起，有时引起体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血管体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和扩张外周血管运动中枢、促组胺释放和扩张外周血管等作用有关。等作用有关。(2)(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高间接扩张脑血管而使颅内压升高，主，主要由于呼吸抑制，要由于呼吸抑制，COCO2 2潴留使脑血管扩张潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。四、其它：四、其它：抑制免疫系统和抑制免疫系统和HIVHIV诱导的免疫反应诱导的免疫反应。28阿片类镇痛药【作用机制作用机制】1.1.研究简史研究简史:19621962年，我国学者邹刚等在脑室内注射年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（微量（1010 g g）吗啡，确定吗啡的镇痛部吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质质 29阿片类镇痛药19731973年，年，TereniusTerenius、SnyderSnyder和和SimonSimon分别证实体内阿片受体的存在。分别证实体内阿片受体的存在。同年用放射性标记方法证实：大鼠同年用放射性标记方法证实：大鼠脑内有可饱和的、立体特异性阿片脑内有可饱和的、立体特异性阿片类药物结合部位。类药物结合部位。证实有特异性拮抗剂纳洛酮。证实有特异性拮抗剂纳洛酮。30阿片类镇痛药19751975年陆续在人和动物体内找到了内源性年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质吗啡样物质脑啡肽脑啡肽（enkephalinenkephalin）等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础。奠定了基础。1991992 2年，阿片受体分子首次克隆成功，年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。分证据。31阿片类镇痛药2.2.有关研究现状有关研究现状:(1)(1)阿片肽阿片肽:(2)(2)现已发现体内存在多种内源性的现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽可与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质类物质,统称为统称为内源性阿片肽内源性阿片肽.32阿片类镇痛药甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin）-内啡肽内啡肽(-endorphin)强啡肽强啡肽A、B（Dynorphin A、B）内吗啡肽内吗啡肽 I、II（Endomorphin I、II)阿片肽分布与阿片受体的分布比较一阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致，致，CNS和外周如自主神经节、肾上和外周如自主神经节、肾上腺、消化道等均有分布腺、消化道等均有分布33阿片类镇痛药(2)(2)阿片受体阿片受体阿片受体分布广泛，且不均匀。在脑内：阿片受体分布广泛，且不均匀。在脑内：丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密密度较高度较高-这些结构与痛觉的感受和整合这些结构与痛觉的感受和整合有关。有关。边缘系统及蓝斑核边缘系统及蓝斑核密度最高密度最高-与情绪、与情绪、精神活动有关。精神活动有关。34阿片类镇痛药 中脑盖前核中脑盖前核与缩瞳有关。与缩瞳有关。延脑的孤束核延脑的孤束核与咳嗽反射有关。与咳嗽反射有关。脑干极后区脑干极后区与恶心呕吐有关。与恶心呕吐有关。迷走神经背核、肠肌迷走神经背核、肠肌也有阿片受也有阿片受体存在。体存在。35阿片类镇痛药3.3.镇痛机制：镇痛机制：（1 1）痛感觉向中枢传导过程中，痛）痛感觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放觉刺激感觉神经末梢并释放GluGlu（谷氨酸）谷氨酸）和和SPSP（P P物质）物质），作用于相，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。递引起疼痛。36阿片类镇痛药（）（）脑啡肽神经元释放脑啡肽神经元释放脑啡肽脑啡肽，作用，作用于于感觉神经突触前、后膜上的感觉神经突触前、后膜上的阿片受阿片受体体，通过，通过G蛋白偶联，抑制腺苷酸环蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶、促进化酶、促进K+外流、减少外流、减少Ca2+内流，内流，从而抑制突触前神经递质释放和使突从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜触后膜超极化超极化，最终减弱痛觉信号的，最终减弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。传递，产生镇痛作用。37阿片类镇痛药（）吗啡类外源性阿片类药物通过作（）吗啡类外源性阿片类药物通过作用于用于脊髓胶质区脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。而发挥镇痛作用。作用于作用于边缘系统边缘系统和和蓝斑蓝斑的阿片受体，的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。等情绪和致欣快。38阿片类镇痛药第三节第三节 吗啡类药物的临床应用吗啡类药物的临床应用吗啡作为强有力的镇痛剂吗啡作为强有力的镇痛剂,已被临床广已被临床广泛应用癌痛及各种急、慢性顽固性疼泛应用癌痛及各种急、慢性顽固性疼痛治疗痛治疗 显著特点是常用的阿片受体显著特点是常用的阿片受体完全激动剂无天花板效应完全激动剂无天花板效应,可遵从用可遵从用药个体化原则药个体化原则,增加剂量直至满意镇增加剂量直至满意镇痛为止痛为止 39阿片类镇痛药又由于吗啡类药物的成瘾性又由于吗啡类药物的成瘾性,临床应临床应用受到一定程度的限制用受到一定程度的限制 随着随着WHOWHO三三阶梯癌痛治疗方案的推广阶梯癌痛治疗方案的推广,不仅仅在不仅仅在癌痛治疗方面癌痛治疗方面,对良性疾病产生的恶对良性疾病产生的恶性疼痛的治疗性疼痛的治疗,也产生了积极的推动也产生了积极的推动作用作用 40阿片类镇痛药但吗啡类药物也存在一定的药限,对传入神经阻滞痛及肌肉痛一般无效如神经或脊柱的损伤;骨痛属阿片半反应性疼痛,单用效果不佳,应联合应用NSAID;神经压迫痛亦属阿片半反应性疼痛,单用效果不充分应辅助皮质激素或放疗 41阿片类镇痛药其禁忌证有：婴儿!哺乳期妇女!肝功不全!肺心病!哮喘!颅脑损伤等吗啡类制剂除镇痛外,临床上也常用于心源性哮喘!腹泻等治疗。42阿片类镇痛药1、治疗慢性顽痛 治疗慢性顽痛,特别是癌痛,应遵从WHO所推荐原则即按阶梯给药,口服给药!按时给药!个体化给药,注意具体细节对应用吗啡类镇痛剂的患者,应对其进行密切监护,细致观察其镇痛效果!副作用发生情况等,以期获得最佳疗效及最大限度地减轻副反应43阿片类镇痛药当癌痛患者使用吗啡类药物不能缓解疼痛,并且出现不能耐受的副作用时,可视为阿片不敏感性疼痛应通过改变用药途径或选择其他类型的吗啡类药物镇痛44阿片类镇痛药2、首次用量及用药剂量确定 对于从未用过吗啡类药物的病人,初次给药口服5mg即可达到满意疗效若用药后24小时疼痛仍未缓解,则应开始递增剂量,增加首次剂量的50%,或将首次剂量于4小时内重复应用,以达完善镇痛效果45阿片类镇痛药若首次剂量后疼痛消失,但出现嗜睡,则应在后来的用药中减量50%对儿童!老人及肝肾功能不全的患者,首次剂量应减少值得注意的是,同等剂量的注射用吗啡,是口服吗啡的3倍即当注射方式改为口服时,应给与过去24小时注射总量的3倍量口服46阿片类镇痛药3、对哌替啶的认识 在过去相当长一段时间里,由于对吗啡认识不足和缺乏使用经验,规定用哌替啶代替吗啡作为主要的常用麻醉性镇痛剂使用以至到现在还有些地方仍将哌替啶作为缓减顽痛的主要药物去使用47阿片类镇痛药众所周知,哌替啶在体内代谢后形成去甲哌替啶,具有中枢神经毒性作用其镇痛效能仅为哌替啶的50%,但其毒性确是哌替啶的2倍,半衰期更是长达哌替啶的10倍左右48阿片类镇痛药故反复大量使用后,势必导致毒性代谢产物体内积聚,引发神经系统中毒症状,如癫痫发作!肌痉挛!抽搐!震颤甚至意识状态改变等短期急性痛可临时应用,禁忌长期用于慢性顽痛,包括癌痛的治疗49阿片类镇痛药4、非口服途径经直肠用药 对于一些不能口服的患者,可采用经直肠用药方式如口服剂量的硫酸吗啡控释片,在不改变用药量及时间间隔的同时,可直接改为直肠用药50阿片类镇痛药用药方法:排空直肠,必要时可行适度清洁灌肠恶液质或脱水患者,先注入直肠5-10ml温水患者取侧卧位,将药片轻柔塞入直肠4-6cm处即可若用药量较大,可将药粒装入胶囊后塞入直肠有报道口服改直肠用药后,胃肠道副作用明显减少51阿片类镇痛药患者自控镇痛术(PCA)是近年来兴起的一种良好的镇痛模式对于吞咽困难!胃肠道功能障碍(如胃肠瘘等)!顽固性难以控制的剧烈疼痛及副作用明显难以接受者,可酌情应用PCA模式用药52阿片类镇痛药PCA方法有:皮下PCA 方法简单易行,适用于病情较稳定可较长期接受PCA的患者静脉PCA 适用于终末期及全身性剧烈疼痛患者“53阿片类镇痛药硬膜外PCA 国内研究很多,应用得当可有效提高癌痛缓解率并降低副作用的发生尤其适用于疼痛范围较大患者54阿片类镇痛药神经根!干!末梢阻滞PCA,适用于需连续神经阻滞除痛的患者常用药物有:吗啡!芬太尼!氯胺酮!丁丙诺啡!氟哌啶醇!咪唑安定等55阿片类镇痛药透皮吸收系统 由于芬太尼的亲脂性,当其缓慢释放时可被皮下脂肪吸收,脂肪吸收达饱和状态后,芬太尼才会进入循环中,从而起全身镇痛作用其皮肤吸收的速度由芬太尼贴膜和皮肤接触面的特殊膜控制56阿片类镇痛药首次使用1贴约6-12小时可达有效血药浓度,12-24小时达相对稳态,达峰值后可维持72小时“去除贴剂后血药浓度逐渐下降,约172.3小时下降50%但此种方法芬太尼周转较慢,故对疼痛程度易变者,效果不佳对稳定的伤害性疼痛控制效果较好57阿片类镇痛药5、依赖性问题（1）生理依赖(躯体依赖)吗啡类药物连续使用一段时间后,形成耐受突然停药或用量不足或使用拮抗剂,将出现戒断症状58阿片类镇痛药其特点表现为,反复用药之后作用效力下降,作用时间缩短,需要增加剂量或缩短给药时间才能维持治疗效果此乃正常生理药理学现象,59阿片类镇痛药在正确使用吗啡类药物的情况下,不应成为停药的理由吗啡的用量变化范围很大,可起到有效镇痛的剂量即为合适的剂量,不应因担心成瘾的问题,而过分慎用60阿片类镇痛药临床经验证明,患者因顽固性疼痛的折磨,获取镇痛药的唯一目的是为了有效地止痛,若疼痛经其他途径治疗获得解除,镇痛药物就可停用61阿片类镇痛药与成瘾者以单纯追求精神刺激享受为获药目的,有本质的区别“,临床曾遇到过直肠癌术后,因骨转移剧烈疼痛而大量服用从阿司匹林到硫酸吗啡等各种镇痛药物,后经相应神经毁损术治疗后,疼痛消除而完全撤药等类病例62阿片类镇痛药（2）精神依赖(成瘾)一种反映心理异常的行为表现“单纯以追求精神享受为用药目的,不择手段和不由自控地渴望得到药物”用药后可获得一种特殊的心满意足的“欣快感!飘感”,根深蒂固地在心理上形成了对吗啡类药物的依赖63阿片类镇痛药6、阿片类药物副作用及其处理.便秘 应注重预防性治疗,在计划长期予以吗啡类药物治疗疼痛时,就应考虑到便秘的问题预防性治疗便秘效果优于已出现便秘的治疗保证饮食中的纤维成份,64阿片类镇痛药选用刺激性泻药如番泻叶!山梨醇等也可直肠局部甘油栓,或采取小量灌肠方式,灌肠液组成:温水!甘油!油或磷酸盐!果导及液体石蜡也可试用65阿片类镇痛药.恶心!呕吐 应该常规应用止吐药,灭吐灵!东莨菪碱!氟哌啶醇等将给药途径更改为直肠或皮下,也可在一定程度上起到预防作用5-HT拮抗剂类药物对非梗阻性恶心!呕吐有效,如恩丹西酮等66阿片类镇痛药.嗜睡!镇静 可先行饮食调节,如茶!咖啡等也可酌情加用咖啡因!利他灵等必要时可改变用药途径如PCA等或减少单次用药剂量,增加用药频率以降低血药浓度峰值67阿片类镇痛药.呼吸抑制 吗啡受体拮抗剂纳洛酮为治疗首选药物“用法:纳洛酮0.4mg溶于10ml生理盐水,缓慢静脉输入0.5ml(0.02mg)/min,随呼吸调节剂量68阿片类镇痛药.瘙痒 可能与皮肤干燥!消瘦!肝胆疾病!情绪及药物有关不推荐过多使用抗组织胺类药物可行皮肤护理及激素类软膏治疗,也可试用三环类抗忧郁药物,对严重瘙痒者可使用低浓度异丙酚静脉点滴治疗69阿片类镇痛药第四节第四节 吗啡的临床应用进展吗啡的临床应用进展 吗啡及其衍生物是临床解除剧烈疼痛的主要药物。哌替啶止痛作用较吗啡弱，镇痛时间短,仅2.53.5h,体内代谢物去甲哌替啶 t1/2 1314h,反复使用易蓄积而产生中枢神经兴奋作用,且注射给药可致局部炎症和组织硬结,因此不宜用于需长期用药的患者。70阿片类镇痛药在 WHO 推荐的“癌症三级止痛阶梯治疗方案”中,提倡对重度疼痛病人使用吗啡,不主张用哌替啶。据统(计发达国家的吗啡消耗量 每百万人约定日剂量)为发展中国家的27 倍,是我国的91倍。71阿片类镇痛药为方便癌症病人的镇痛用药,国家药品监督管理局下发通知,取消癌症病人镇痛使用吗啡的极量限制,由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量。近来对吗啡临床应用的新探索,使吗啡的使用更安全有效,可促进吗啡类药物的应用,达到控制疼痛的目标。72阿片类镇痛药1.吗啡的药动学和药效学吗啡的药动学和药效学具有明显的个体差异。吗啡的体内过程符合二室开放模型。主要通过肝脏代谢,与葡萄糖醛酸结合。73阿片类镇痛药国人与白种人有明显的种族差异。静注吗啡国人的血药浓度(AUC 值)明显低于白种人,对吗啡及其代谢物(吗啡-3-葡萄糖醛酸结合物,吗啡-6-葡萄糖醛酸结合物)的清除率均高于白种人。74阿片类镇痛药药效学方面,呼吸抑制程度和降低血压效应白种人强于国人,但国人的消化道(恶心、呕吐、便秘等)不良反应发生率和程度均大于白种人 有人用疼痛程度、剂量及症状、疼痛综合征及精神痛苦状态等参数计算吗啡的升级指数,以此作为临床测算吗啡个体差异和耐受性的指标。75阿片类镇痛药2.用药方法进展.口服给药吗啡口服给药吸收好,0.51h 发挥镇痛作用,1次给药镇痛作用可持续46h。76阿片类镇痛药合适的剂量和给药间隔是取得满意效果的前提。吗啡普通片需每4h给药1次,而吗啡控释片可每12h用药 1次。77阿片类镇痛药临床试验表明,吗啡控释片每12h 1次可有效地控制晚期癌症的慢性中度以上的疼痛,与普通片每4h 1次比较,在疼痛强度差、疼痛缓解度、中度以上疼痛缓解率及镇痛评分等指均无明显差异,78阿片类镇痛药一般服用3d 后可达稳定、有的镇痛状态。但由于吗啡的耐受性及个体差应加强监测,根据疼痛变化及病情变化,调整药剂量,以达到最佳镇痛效果。79阿片类镇痛药.直肠给药 有人试验了吗啡控释片直肠给药的镇痛果。150 例各类晚期癌症病人,随机分为两组，分别采用口服和直肠给药,结果显示,直肠给药组止痛效果明显优于口服给药组,显示吗啡控释片直肠给较口服给药止痛时间长,副作用小。80阿片类镇痛药.肺部给药 有实验表明,健康试验者用吗啡水溶液化吸入,血药浓度高,并用于临床腹部手术的TM痛。有人研制了AERX 肺部给药装置,将吗溶液置一可折迭的塑料容器中,在压力作用,经一系列2.5m 的小孔后形成直径为(2.950.06)m的气溶胶.82阿片类镇痛药对这种肺部给药系统的研究表,tmax 为(2.70.8)min,AUC(0360min)近100%,与注射给药相当,并且血药浓度与量成正比。因此采用合适的气溶胶给药系不仅吸收快,而且能达到全身治疗的作用83阿片类镇痛药.糊剂外用给药 耶鲁大学医学院神经外科的 Charles Neham研制了一种由甲泼尼松、氨己酸、吗啡及维胶原质组成的糊剂,用于需要缓解慢性背而施行减压手术的病人,直接涂到手术中暴露的硬膜上。84阿片类镇痛药共选60例病人分为两组,一组接受安慰剂,一组为试验组。结果:试验组术后疼痛显减轻,97%病人疼痛完全消失,术后即时镇痛作用明显,85阿片类镇痛药住院期间使用止痛剂的量明显减少，这种作用能在术后持续 6wk。未发现使用糊直接引起的副作用,两组的瘢痕都没有增加。86阿片类镇痛药 硬膜外给药及注射给药 皮下注射、静脉注射是临床常用的给药方法。近年来人们关注于硬膜外注射吗啡用于手术后镇痛。87阿片类镇痛药有人对 300 例胸、上腹部及妇产科手术病人,随机分为两组各150 例,分别术中注入吗啡+0.5%布比卡因混合液与术后硬膜外注入吗啡+0.375%布比卡因混合液,对镇痛其效果及并发症做 60h 以上的观察，对照结果，两组术后镇痛效果无差异,但血压下降、恶心呕吐的并发症术后组明显高于术中组。88阿片类镇痛药另有人试验硬膜外注射吗啡复合丁哌卡因对儿童术后镇痛的效果和安全性,选择腹部或下肢手术的患儿23 例,术毕以0.125%布比卡因及吗啡 5g(kgh)按 0.5ml/h 进行硬膜外持续注入,89阿片类镇痛药结果术后无痛及轻微痛 22/23(95.65%),中度痛 1/23(4.35%),血压、心率、呼吸稳定,无明显呼吸抑制,恶心、呕吐发生率分别为 17.39%,8.70%,认为是儿童较为安全有效的术后镇方法之一。90阿片类镇痛药可待因（可待因（Codeine)Codeine)作用与吗啡相似，但强度较弱。作用与吗啡相似，但强度较弱。镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1 11010左右。左右。镇咳作用为吗啡的镇咳作用为吗啡的1 14 4左右。左右。用于用于中等程度的疼痛中等程度的疼痛和和剧烈干咳剧烈干咳。91阿片类镇痛药美沙酮美沙酮（methadone）：）：与吗啡比较，美沙酮镇痛作用强度相当，持与吗啡比较，美沙酮镇痛作用强度相当，持续时间较长，镇静作用较弱，耐受性与成瘾续时间较长，镇静作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。性发生较慢，戒断症状略轻。口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的成瘾性减弱，成瘾性减弱，适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。此外，还可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒此外，还可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。治疗。92阿片类镇痛药芬太尼芬太尼（fentanyl），强效镇痛药（吗啡的，强效镇痛药（吗啡的8080100100倍），倍），用于各种剧痛。用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。镇痛。阿法罗定阿法罗定（安那度），短效镇痛药，用于小手术。（安那度），短效镇痛药，用于小手术。二氢埃托啡二氢埃托啡（dihydroetorphine）为我国生产的为我国生产的强镇痛药，其镇痛作用是吗啡的强镇痛药，其镇痛作用是吗啡的5001000倍。倍。本品激动本品激动 受体，对受体，对、受体作用弱。受体作用弱。临床用于临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛，症疼痛，93阿片类镇痛药其他镇痛药其他镇痛药曲马朵：（曲马朵：（Tramadol):Tramadol):受体弱激动剂，受体弱激动剂，NANA、5-HT5-HT再摄取抑制剂再摄取抑制剂 镇痛类似喷他佐辛，镇痛类似喷他佐辛，镇咳为可待因的一半，镇咳为可待因的一半，呼吸抑制较弱呼吸抑制较弱 无明显心血管、胃肠道作用无明显心血管、胃肠道作用 适用于中、重度疼痛适用于中、重度疼痛94阿片类镇痛药罗通定（罗通定（Rotundine)Rotundine)：为延胡索乙为延胡索乙素的左旋体。素的左旋体。有有镇静、安定、镇痛镇静、安定、镇痛和和中枢肌松中枢肌松作作用。可能通过促进脑啡肽和内啡肽用。可能通过促进脑啡肽和内啡肽的合成和释放有关。的合成和释放有关。对慢性持续性钝痛效果较好对慢性持续性钝痛效果较好对创伤性和癌性疼痛效果较差对创伤性和癌性疼痛效果较差用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。脑震荡后头痛。95阿片类镇痛药阿片受体阻断药纳洛酮（纳洛酮（NaloxoneNaloxone）对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制 和中枢抑制和中枢抑制和中枢抑制和中枢抑制诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等实验研究工具药。实验研究工具药。实验研究工具药。实验研究工具药。同类药：纳曲酮同类药：纳曲酮96阿片类镇痛药