阿帕替尼药物上市培训资料课件

阿帕替尼治疗晚期胃癌的药物上市培训肿瘤医学部2014-09-25阿帕替尼的研发历程PhaseIPhaseIIPhaseIIIPre-clinical临床前药理毒理IND资料完成2006I期临床研究完成2009II期（胃癌）研究启动200720112013III期（胃癌）研究启动CDE审批2010II期（胃癌）研究完成2008III期（胃癌）研究完成20142004I期临床研究启动药理毒理全面评价启动目录临床前研究-期临床研究安全用药目录临床前研究-期临床研究安全用药甲磺酸阿帕替尼化学结构式药物简介l通用名称：甲磺酸阿帕替尼片l商品名称：艾坦l分子式：C25H27N5O4Sl分子量：493.58l作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成VEGF与肿瘤的关系药物作用机制阿帕替尼EGF TrapVEGF Trap药物作用机制作用靶点IC50（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼阿西替尼VEGFR-170-2101.0VEGFR-22909304.1VEGFR-3-1747-PDGFR-537-88428.6c-kit42068-749.8FGFR-110000580-FLT-3-58-p阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效p阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效*小鼠胃癌移植瘤模型：阿帕替尼单药的药效明显，并呈现剂量依赖性阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效药效模型剂量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200mg/kg39.3-80.7%人结肠癌Ls174t50-200mg/kg20.3-83.7%人结肠癌HCT-11650-200mg/kg41-81.2%人结肠癌HT-2950-200mg/kg37.2-74.5%人非小细胞肺癌A54950-200mg/kg29.2-72.8%人非小细胞肺癌NCI-H460100、200mg/kg43.1-78.8%小鼠肝癌H2250-200mg/kg43.3-84.7%小鼠S180肉瘤50-200mg/kg60.3-69.9%*阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显的药效，且药效随剂量的增加而提高.PKparameter*20mg/kg(i.v.)20mg/kg(p.o.)Cmax(ng/mL)27420 715837425 1662369.6 9.2761391Tpeak(h)0.111 0.0480.333 0.1671.33 0.293.331.15AUC0-24h(ngh/mL)21928 557771907 16099226 6346213008AUMC0-24h(ngh2/mL)19454 10002262634 91044716 2412591719212T1/2(h)0.77 0.211.58 0.781.78 0.572.080.44Lz(h-1)0.937 0.2280.511 0.2280.426 0.1690.3430.075MRT(h)0.85 0.223.59 0.613.30 0.095.211.19CL(mL/h/kg)0.76 0.170.23 0.06Vss(mL/kg)0.63 0.080.82 0.10F(%)1.03 0.296.434.18PKparameter*40 mg/kg(i.v.)100mg/kg(p.o.)Cmax(ng/mL)259 1022692 14023163 17024449889Tpeak(h)1.50 0.5040.44 0.103.502.78AUC0-24h(ngh/mL)670 17019067 110223541 818446244646AUMC0-24h(ngh2/mL)1828 625117457 772626194 227731374737160T1/2(h)2.36 0.361.60 0.081.73 0.891.910.35Lz(h-1)0.298 0.0420.435 0.0220.469 0.2000.3700.063MRT(h)2.83 0.565.90 1.031.79 0.517.050.29CL(mL/h/kg)Vss(mL/kg)F(%)1.530.3913.37.73.220.7512.41.3大鼠给药甲磺酸阿帕替尼后的药代参数（非房室模型分析）动物药代动力学研究PKparameter*5mg/kg(i.v.)5mg/kg(p.o.)Cmax(ng/mL)60583523322306Tpeak(h)0.0830.0831.751.75AUC0-24h(ngh/mL)12599910611641404AUMC0-24h(ngh2/mL)342772638842725741T1/2(h)2.153.222.662.11Lz(h-1)0.3280.2160.2690.333MRT(h)3.083.814.134.33CL(mL/h/kg)0.3100.415Vss(mL/kg)0.9541.56F(%)9.2415.4PKparameter15mg/kg(p.o.)30mg/kg(p.o.)Cmax(ng/mL)64911145661956Tpeak(h)1.501.501.251.50AUC0-24h(ngh/mL)20556731188612788AUMC0-24h(ngh2/mL)680434354706968052T1/2(h)2.542.264.301.92Lz(h-1)0.2920.3270.2170.367MRT(h)3.975.484.515.34F(%)5.4424.62.4923.4犬给药甲磺酸YN968D1后的药代参数（非房室模型分析）动物药代动力学研究动物药代动力学研究猕猴iv给药甲磺酸YN968D1及口服灌胃apatinib后的药代参数（非房室模型分析）PKparameter*5mg/kg(i.v.)15mg/kg(p.o.)Cmax(g/mL)382443085749703555Tpeak(h)0.0330.2251.20853AUC0-11h(gh/mL)79048 69619 28473 24429Lz(h-1)0.279 0.288 0.298 0.291AUMC0-11h(gh2/mL)271950206292161249137994T1/2(h)2.55 2.56 2.37 2.41MRT(h)3.48 3.02 5.86 6.07CL(mL/h/kg)0.103 0.115 Vss(mL/kg)0.358 0.348 F(%)18.0117.54阿帕替尼联合用药在临床前移植瘤模型的药效p阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效*阿帕替尼与与多西他赛联用，显示出明确的协同作用阿帕替尼联合用药在临床前移植瘤模型的药效药效模型剂量抑瘤率人结肠癌HT-29阿帕替尼ig75mg/kg43.1%奥沙利铂iv6mg/kg34.1%Apaig75mg/kgL-OHPiv6mg/kg58.6%人结肠癌阿帕替尼ig75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶ip50mg/kg37.5%Apaig75mg/kg5-Fuip50mg/kg60.1%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼ig75mg/kg56.8%阿霉素iv10mg/kg53.5%Apaig75mg/kgADRiv10mg/kg82.2%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼ig75mg/kg56.8%多西他赛iv12mg/kg60%Apaig75mg/kgDCXiv12mg/kg88.1%*阿帕替尼与奥沙利铂、5-Fu、阿霉素或多西他赛联用，药效皆明显增强口服给药后大鼠体内的组织分布TissueLevelofYN968(ng/ml)组织分布实验：显示阿帕替尼在药效靶器官（肝、肠、胃、肺、脂肪和卵巢）分布较高急性毒性试验研究项目研究项目试验系统试验系统给药给药途径途径剂量剂量/频率频率研究结果研究结果急性毒性试验小鼠ig.单次给药，5g/kg除体重增长稍缓外，小鼠未见明显中毒反应，亦无死亡。小鼠均于第15天解剖，肉眼观察各脏器未见药物相关性改变。小鼠单次给药MTD5g/kg。大鼠ig.单次给药，2.5g/kg5g/kg组雌鼠死亡率为50，雄鼠死亡率为20。2g/kg组死亡1只雌鼠，雄鼠未见死亡。给药组大鼠出现毛松、少动、精神萎靡、体重增长缓慢等中毒症状。濒死大鼠出现体重下降现象。5g/kg组1只濒死雌鼠解剖发现双肾上腺肿大、右肾有黄色斑块，ALT、AST、BUN升高3倍以上。病理检查：散在肝细胞点状坏死，肾上腺出血，胸腺萎缩。其余死亡大鼠及14天解剖大鼠肉眼观察未见明显异常。比格犬ig.单次给药，雄犬1575、2363、3545mg/kg；雌犬1050、1575、2363mg/kg雌性Beagle犬出现活动减少、四肢无力、步态不稳，2363mg/kg犬BUN(17.3mmol/L)升高5倍。雄性犬约2-4h开始呕吐，呕吐2次（呕吐物带有药物），活动减少、四肢无力、进食量减少。毒性程度随着剂量递增而增加。动物虽有明显的毒性反应，但未出现死亡。临床前安全性评价安全性评价临床前安全性评价长期毒性：1.大鼠长毒实验（5、15、50mg/kg/天），连续给药26周。本品无毒性反应剂量为5mg/kg（雌）、15mg/kg（雄）；出现毒性反应剂量为15mg/kg（雌鼠）和50mg/kg（雄鼠）；毒性包括：雌性大鼠WBC升高及早期慢性肾病样的形态学改变；雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、食量下降及肝肾功能的轻度改变；除切齿改变未能完全恢复外，其它改变均在停药后基本恢复。2.犬长毒实验（20、60、120mg/kg/天），连续给药39周。显示仅20mg/kg1条雄性犬出现精子生成障碍，其它犬未见相关改变，恢复期也未见异常改变，剂量20mg/kg为无毒性反应剂量。遗传毒性：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。生殖毒性：SD大鼠于妊娠第615天灌胃给予本品16mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应，但无母体毒性。对胚胎-胎仔无毒性作用的剂量为4mg/kg。生育力与胚胎发育毒性实验:毒性反应剂量（NOAEL）为15mg/kg。致癌性研究：本品尚未进行致癌毒性研究。临床前安全性评价安全性评价临床前研究:总结p阿帕替尼对VEGFR2(KDR)具有专属选择抑制活性；p单药在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上显示出明确的抗肿瘤疗效，且药效随剂量的增加而提高；p与细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、阿霉素、多西他赛等联合能够增加细胞毒药物的抗肿瘤效应；p阿帕替尼口服后，药物在靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高；p在有效剂量下，动物的安全和耐受性良好.目录临床前研究-期临床研究安全用药期临床研究临床前的药效学和安全性研究数据支持进入临床研究期的临床研究设计:耐受性研究：考察耐受性、安全性，为II期推荐最佳剂量药代动力学研究：考察人体药物代谢动力学特征实体瘤患者单次给药多次给药进食影响健康受试者单次给药吸收、分布、代谢、排泄MTD/RPH2D：未出现DLT。1000mg/天,N=3750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。850mg/天,N=6l最大耐受剂量MTD850mg,qd;l主要不良反应为蛋白尿、手足综合征、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、腹泻、食道炎、恶心、乏力等;l不良反应绝大多数为轻度到中度.起始剂量改良Fibonacci法*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。期试验:耐受性研究给药情况nCmax(ng/ml)Tmax(h)AUC(ngh/ml)t1/2(h)250mg126563751.70.9422222627.883.13500mg1210254222.31.0828126289.033.92750mg127853422.21.1641429469.383.80p健康受试者-单次给药主要药代学参数期试验:药代动力学研究研究结论：阿帕替尼在健康受试者体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.72.3h；平均消除半衰期为7.99.4h健康受试者单次口服250mg、500mg和750mg后平均血浆浓度-时间曲线时间(h)平均血浆浓度(ng/ml)结果：在250mg和500mg剂量组，阿帕替尼的血浆暴露量与剂量成正比期试验:药代动力学研究给药剂量nCmax(ng/ml)Tmax(h)AUC(ngh/ml)t1/2(h)500mg128406043.921.55622641558.462.49750mg911225912.780.63989555369.071.29850mg9252824685.113.4422304146888.992.06p转移性实体瘤患者单次给药主要药代参数p转移性实体瘤患者多次给药药代参数给药剂量nCmax(ng/ml)Tmax(h)AUC(ngh/ml)t1/2(h)750mg11342123423.551.6925461153949.302.41研究结论：阿帕替尼在人体内吸收较快，消除半衰期较长期试验:药代动力学研究p进食对转移性实体瘤患者药代的影响给药情况nCmax(ng/ml)Tmax(h)AUC(ngh/ml)t1/2(h)餐前98462642.081.117276199310.22.31餐后911456153.000.631040754568.851.13研究结论：进食与否及服药顺序对阿帕替尼的体内暴露水平无显著影响*阿帕替尼750mg期试验:药代动力学(进食的影响)p体外代谢酶研究：主要经CYP3A4代谢，其次经CYP2D6、CYP2C9、和CYP2E1代谢。p人体内研究：主要经肝脏代谢，主要代谢途径为E-3-羟基化、Z-3-羟基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化及E-3-羟基化后O-葡萄糖醛酸结合。p健康受试者750mg单次口服后，血浆23个代谢物（相17、相6）。其中E-3-羟基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸结合物是最主要代谢物，其浓度高于原形药，但无酪氨酸激酶抑制活性。其它代谢物浓度均低于原形药。p健康受试者单次口服96小时后，经粪排泄量为服药剂量的69.8%，经尿排泄7.02%。粪中以原形排泄占59.0%。尿样中主要以代谢物形式排泄，原形几乎检测不到。期药代学研究:代谢与排泄I期临床研究:总结p最大耐受剂量（MTD）850mg,qd;p主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度反应；p阿帕替尼口服给药后吸收较快，T较长，支持qd给药也支持bid给药；p餐前、或餐后服药，对药物体内暴露水平无显著影响；p体外代谢酶研究表明阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4代谢；p口服给药后主要随粪便排泄。胃癌结直肠癌肺癌乳腺癌食管癌不可评价17111CR00000PR22000SD515344PD17120未评价即死亡31000ORR*（%）18.18000DCR*（%）63.6687566.7100总计（61）1232575I期研究:初步疗效*ORR：瘤体客观反应率（=CR+PR）；*DCR：疾病控制率（=CR+PR+SD).期临床研究:试验设计随机、双盲、平行对照、多中心研究(14家中心)，优效设计晚期胃癌患者二线治疗失败具有可测量病灶ECOG0-1(N=144)安慰剂模拟片POQD(N=48)阿帕替尼425mgPOBID(N=48)l主要研究终点：无进展生存期（Progression-freesurvival，PFS)l次要终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），安全性阿帕替尼850mgPOQD(N=48)期临床研究:主要研究结果无进展生存期（无进展生存期（PFS，天，天）p与安慰剂对比，850mgqd、425mgbid的中位PFS分别延长了2.4个月、1.9个月 安慰剂组安慰剂组1.5月月425mgbid：3.4月月850mgqd：3.9月月期临床研究:次要观察指标安慰剂安慰剂2.7月月425mgbid：4.6月月850mgqd：5.2月月总生存期（总生存期（OS，天），天）p与安慰剂对比，850mgqd、425mgbid的中位OS分别延长了2.5个月、1.9个月lORR：客观缓解率，=(CR+PR)/总例数100%；lDCR：临床收益率，=(CR+PR+SD)/总例数100%；lORR和DCR的三组间比较差异均具有统计意义(p=0.0196；p0.0001）850mgqd组、425mgbid组ORR及DCR均显著高于安慰剂组组别疗效评定ORR(%)PDCR(%)PCRPRSDPD合计安慰剂组00543480.000.01910.422个l主要研究终点：总生存期（OS）l次要研究终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL)、安全性 年龄：18岁70岁经病理学确诊的的晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌），具有胃外可测量病灶（螺旋CT扫描10mm，满足RECIST1.1标准）二线化疗失败的晚期胃癌患者（治疗失败的定义：治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发、毒副作用不可耐受）ECOGPS评分：0-1分预计生存期3月受试者接受其它治疗造成的损害已恢复，其中接受亚硝基或丝裂霉素的间隔6周；接受其它细胞毒性药物、放疗或手术4周，且伤口已完全愈合主要器官（肝、肾、心）功能基本正常主要入选标准受试者入组条件以往或同时患有其它恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外）患有高血压且经降压药物治疗无法降至正常范围内者，患有级以上冠心病、级心律失常及级心功能不全；尿蛋白阳性的患者具有明确的胃肠道出血倾向的患者伴有中枢神经系统转移凝血功能异常（INR1.5、APTT1.5ULN），具有出血倾向具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍的卧位B超显示3cm以上，有临床症状，需要临床治疗干预的腹水接受过VEGFR抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼等治疗者根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者主要排除标准受试者入组条件III期试验:主要研究结果分组例数mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4)试验组试验组 6.5月月 安慰剂组安慰剂组 4.7月月-安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 阿帕替尼阿帕替尼存活率总生存期（月）试验组的中位总生存期（mOS）较安慰剂组延长1.8个月（40%）III期试验:次要终点指标试验组试验组2.6月月安慰剂安慰剂1.8月月 安慰剂安慰剂 阿帕替尼阿帕替尼存活率无进展生存期（月）分分组例数例数mPFS(95%CI),月月P值HR(95%CI)阿帕替尼阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)安慰安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS分析集中，试验组无疾病进展期（mPFS）较安慰剂组延长了0.8个月III期试验:次要终点指标组别疗效评定ORR(%)PDCR(%)PCRPRSDPDNE合计试验组035345751761.700.553231.820.0002对照组00104437910.00.10.99.lORR：客观缓解率，=(CR+PR)/总例数100%；lDCR：临床收益率，=(CR+PR+SD)/总例数100%，研究显示，试验组DCR显著高于对照组.III期试验:疗效总结阿帕替尼可明显延长二线治疗失败晚期胃癌患者的总生存期（OS）阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的无进展生存期（PFS）阿帕替尼的疾病控制率（DCR）明显优于安慰剂组123III期临床试验:安全性评价组别试验组对照组P值平均用药周期数2.91.90.0001剂量调整率21.0%3.3%0.0000不良反应发生率92.1%71.4%0.0000p与期研究中观察到的不良反应基本一致p可预期、可耐受、可逆转、可控制p与同类药物安全谱类似III期试验:剂量调整不良反应例次手足综合征1蛋白尿1高血压1头痛1心动过缓1不良反应例次手足综合征6尿蛋白4骨髓抑制3高血压2GGT升高1服药后进食差1转氨酶升高1WBC,中性粒降低1进食呛咳1不良反应例次手足综合征2尿蛋白+1晕厥1p第1周期p第2周期p第3周期试验组引起不良反应而需进行剂量调整如下：常见非血液学不良反应（发生率5%）不良反应试验组(n=176)对照组(n=91)P值蛋白尿44.32%16.48%0.0001高血压35.23%5.49%0.0001手足综合征27.84%1.10%0.0001转氨酶升高19.89%10.99%0.0840乏力18.18%6.59%0.0097总胆红素升高16.48%9.89%0.1953碱性磷酸酶升高13.64%9.89%0.4370-谷氨酰转肽酶升高11.93%9.89%0.6868便潜血10.23%9.89%1.0000食欲下降10.23%3.30%0.0549低蛋白血症8.52%5.49%0.4668腹泻8.52%2.20%0.0618头痛/头晕7.95%2.20%0.0991声音嘶哑7.39%1.10%0.0391乳酸脱氢酶升高6.82%3.30%0.2773腹痛5.68%8.79%0.44003/4级非血液学不良反应（发生率5%）试验组(n=176)对照组(n=91)P值手足综合征8.52%0.00%0.0032转氨酶升高6.25%2.20%0.2297粒细胞减少5.68%1.10%0.1045血红蛋白降低5.11%3.30%0.7565总胆红素升高2.27%5.49%0.2812高血压4.55%0.00%0.0542蛋白尿2.27%0.00%0.3028常见血液学不良反应（发生率5%）不良反应试验组(n=176)对照组(n=91)P值白细胞减少36.36%8.79%0.0001中性粒细胞减少34.09%7.69%28天110（62.50）61（67.03）服药期间及停药后28天内死亡情况编号分组随机时间死亡时间SAE名称死亡原因155试验组2012/10/222012/11/19 死亡（考虑低血糖相关）低血糖有关162试验组2012/3/222012/4/1过度疲劳，猝死过度疲劳，猝死170试验组2012/9/242012/10/22 未报SAE疾病进展221试验组2012/7/202012/8/13死亡，原因不详原因不详240试验组2012/4/262012/5/4肺部感染呼吸衰竭肺部感染呼吸衰竭35对照组2011/5/32011/5/22未报SAE原因不详42对照组2012/6/282012/7/14疾病进展死亡疾病进展178对照组2011/8/122011/9/7在家突然死亡，考虑肿瘤破裂肝功能恶化，昏迷，肝性脑病204对照组2012/10/242012/11/21 腹痛，神志不清原因不详242对照组2011/10/192011/11/16 考虑下消化道出血死亡 下消化道出血入组至死亡时间28天病例死亡原因64号：患者胃窦腺癌化疗后进展。患者2012.4.8随机入组，由于合并高血压与糖尿病，平时服用比索洛尔，硝苯地平及二甲双胍，基线期心电图提示房性早搏，ST-t变化。至2012.5.31服药第45天，常规复查心电图提示QT间期延长，V1-V3呈qs波，ST：v1-v3抬高，查肌钙蛋白3.26ng/ml，心内科考虑急性心梗，停用试验药物，并请心内科会诊。给予抗凝，扩充冠脉增加心肌供氧后患者病情缓解，目前患者无胸闷，胸痛，心悸等主诉，心电图仍异常，但心内科认为心梗已稳定。6-12CT评估MR，由于考虑到SAE为急性心梗，不能排除与药物的关系，加之患者有基础疾病（高血压，糖尿病），会再次诱发心梗，继续用药风险程度大，故终止试验。SAE与药物的关系：可能有关。SAE案例-心肌梗塞192号：患者胃癌行剖腹探查术及胃空肠吻合术，术后化疗进展。2012.6.19开始服用试验药物，在二、三周期疗效评价为SD。2012.10.6无明显原因出现呕血，量约500ml、黑便、无呕吐。2012.10.7白细胞8.1，红细胞3.2,血红蛋白101g/l，潜血阳性。2012.10.8给予云南白药、奥美拉唑2012.10.9患者腹痛不缓解，出现大量呕血，当地医院给予补液、生长抑素，输血等对症处理，患者呕血不止，循环呼吸衰竭，经抢救无效于当日夜间死亡。SAE与药物的关系，可能有关。SAE案例-上消化道出血死亡240号：患者胃癌术后转移，化疗进展。2012.4.28日开始服药，4.29日痰细菌学检查+药敏结果示：鲍曼不动杆菌。5.3日17:30患者出现喘息明显，听诊闻及两肺痰鸣音，予敏感药物左氧氟沙星静滴，结合氨溴索，维生素化痰平喘，甲强龙静滴及补液支持治疗。后请呼吸科会诊后，认为病危，加用头孢哌酮舒巴坦以及氨溴索静滴，并请ICU会诊，处理意见同上。考虑系胃癌术后合并肺部转移感染伴呼吸衰竭。患者5.4日下午在家中死亡，考虑系肺部感染导致呼吸衰竭死亡。SAE与药物的关系，无关。SAE案例-呼吸衰竭死亡III期临床试验:安全性总结整个试验中未发现非预期的特殊不良反应多数不良反应均可通过暂停给药、剂量下调、及对症处理而缓解，不良反应属于可逆可控最为常见的不良反应为蛋白尿、高血压、手足综合症、一过性转氨酶升高、乏力、腹泻等123III期临床试验:总结p阿帕替尼可显著延长二线治疗失败的晚期胃癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）p阿帕替尼试验组不良反应的类型及发生率与已上市的同类小分子VEGFR抑制剂的常见不良反应类似p阿帕替尼为二线治疗失败的晚期胃癌患者提供了一种新的治疗选择阿帕替尼对胃癌治疗的临床意义p第一个被证实有效和安全的用于晚期胃癌标准治疗失败后的抗血管生成的小分子靶向药物p胃癌靶向药物中唯一的口服制剂，服用方便，能极大提高胃癌患者用药的依从性p胃癌化疗失败患者可选择的一种新的治疗手段目录临床前研究-期临床研究安全用药【适应症】本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。【禁忌】对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、-级心功能不全（NYHA标准）、重度肝肾功能不全（4级）患者应禁用。安全用药（1）【规格】片剂，0.25g，0.375g，0.425g（以阿帕替尼计）【用法用量】剂量：850mg，每日1次。服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。肝肾功能不全患者的用药：目前尚无本品对肝肾功能受损患者影响的相关数据，建议肝肾功能不全患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用本品。安全用药（2）【剂量调整】p使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行调整。p阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。p临床研究中剂量调整多发生在第2、3个周期（28天为一周期）。p当患者出现3/4级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药（不超过2周）直至症状缓解或消失，随后继续按原剂量服用；若2周后不良反应仍未缓解，建议在医师指导下调整剂量：第一次调整剂量：750mg，每日一次；第二次调整剂量：500mg，每日一次；如需要第三次调整剂量，则永久停药。安全用药（3）不良反应分类NCI分级剂量调整的规定血液学不良反应3级暂停用药，待不良反应恢复到2级，以原剂量继续用药。如再次出现3级或以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药。4级暂停用药，待不良反应恢复到2级，下调一个剂量后继续用药。非血液学不良反应3级暂停用药，待不良反应恢复到1级，以原剂量继续用药；如再次出现3级或以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药。4级暂停用药，待不良反应恢复到1级，下调一个剂量后继续用药。阿帕替尼治疗晚期胃癌的剂量调整原则安全用药（4）p对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和国际标准化比率（INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。p对于重度（3/4级）出血的患者，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现重度（3/4级）出血，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。p凝血功能异常的患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严重（3/4级）异常，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现严重（3/4级）异常，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。【特别注意事项出血】安全用药（5）【特别注意事项心脏毒性】p临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT间期延长或窦性心动过缓。p应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。p用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。如发生3/4级不良反应，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。p对于出现-级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数50%的患者建议停药。安全用药（6）【特别注意事项肝脏毒性】p临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高。p原有血清转氨酶和总胆红素升高的患者应慎用本品。p尚未在肝功能损害人群中进行研究，既往有肝功能损害患者当服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测（建议在用药最初的两个月内定期如每2周检测一次肝功能）。p当患者发生3/4级转氨酶和总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。安全用药（7）【一般注意事项血压升高】p血压升高是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。p临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后2周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。p服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整本品剂量。p如发生3/4级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级血压升高，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。对于高血压危象的患者，发生期间应停用本品。安全用药（8）【一般注意事项蛋白尿】p蛋白尿是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。p临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，当用于肾功能损害患者时应谨慎和密切监测。p建议患者定期检查尿常规，在用药的最初两个月内应定期例如每2周检查1次尿常规，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时请及时就医。p如发生2级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现2级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。安全用药（9）【一般注意事项皮肤毒性】p手足综合征（表现为手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用本品后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（1-2级）。p如发生手足综合征，可在医师指导下采取一些必要的对症支持治疗，如：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。p如连续出现3次2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现2级的手足综合征，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。安全用药（10）【一般注意事项腹泻】p腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用本品。p服用本品期间如发生3/4级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。安全用药（11）【一般注意事项伤口愈合并发症】p未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。p在阿帕替尼临床研究中排除了4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。p鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前、及手术后的30天内，暂时停止服用本品。安全用药（12）【患者须知】p目前尚无本品与其他化疗药物联合应用的数据，如与其他化疗药物联合应用，可能会增加不良反应发生率及严重程度，请在医师指导下谨慎使用。p在动物试验中曾发现本品可引起卵泡发育障碍和精子生成障碍，因此育龄期男性和育龄妇女在用药期间及停药后8周内应注意避孕。p对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、肾病综合征的患者，发生期间应停用本品。安全用药（13）p目前尚无本品用于18岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用本品。【儿童用药】安全用药（14）p目前尚无专门针对老年晚期胃癌患者的临床研究资料。p、期临床研究中均纳入了60岁-70岁患者，其中期试验组12例安慰剂组14例；期试验组73例，安慰剂组39例。均未发现这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应。p对于70岁患者，建议视临床和lab检查情况在医师指导下用药或调整用药剂量。【老年用药】CYP3A4抑制剂和诱导剂对阿帕替尼的影响p体外代谢酶研究表明，阿帕替尼主要由CYP3A4代谢，其次经CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代谢。p阿帕替尼与CYP3A4的强抑制剂（伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托那韦等）同用时，可能会增加阿帕替尼的血浆浓度；与CYP3A4的诱导剂（地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等）同用时，可能减低阿帕的血浆浓度。p当需与其他药物联用时，建议选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物，如果必须与CYP3A4酶强抑制剂或诱导剂同时应用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整。【合并用药】安全用药（15）【合并用药】阿帕替尼对其他药物的影响p体外研究表明，阿帕替尼对CYP3A4和CYP2C9有较强的抑制作用（IC501M），因此治疗期间应，-慎与主要经CYP3A4代谢的药物同时应用，如钙离子拮抗剂尼索地平和乐卡地平等、HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀以及咪达唑仑等药物；-慎与经CYP2C9代谢的药物同时应用，如华法林、苯妥英、某些磺酰脲类降糖药如格列本脲等.安全用药（16）【合并用药】引起心脏QT间期延长的药物p由于同类药物在临床上有延长QT间期的毒副作用，本品临床研究观察到QT间期延长的发生率为0.57%（1/176）；p因此在服用期间应慎用延长QT间期的药物，并在用药期间严密监测心电图.其他对肝肾功能有影响的药物p服用本品期间应慎用其他对肝肾功能有影响的药物，并在用药期间严密监测肝肾功能.安全用药（17）p目前尚不清楚过量服用阿帕替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量阿帕替尼的特异疗法。p在本品期临床研究中，部分患者服用阿帕替尼的最高剂量达1000mg/天，在此剂量下观察到的不良反应主要为3/4级血压升高和3级手足综合征。p如怀疑服用药物过量，则应停药并对患者进行密切观察和给予相应的支持治疗。【药物过量】安全用药（18）【不推荐使用的患者】以下所列出的患者不建议使用本品，p活动性出血p肠穿孔p脑转移p肺功能严重受损p药物不可控制的高血压p重度肝、或肾功能不全（4级）p-级心功能不全（NYHA标准），以及QT间期延长的患者p大手术后30天内或伤口未愈合的【用药前必需的检查】p如怀疑有脑转移，必须做颅脑CT或MRI加以排除p如怀疑有消化道出血倾向，必须做胃镜检查加以排除安全用药（19）谢谢聆听！恒恒瑞医药瑞医药 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