阿尔茨海默病--课件

阿尔茨海默病阿尔茨海默病AlzheimersDisease,AD一、一、1901-1906阿尔茨海默病的发现及命名阿尔茨海默病的发现及命名 1906.11月，德国月，德国阿勒斯阿勒斯阿尔茨海默阿尔茨海默医生公布医生公布奥葛斯特奥葛斯特蒂蒂（女，（女，51岁）的病历。岁）的病历。症状：症状：严重记忆障碍，讲话困难并且很难理解别严重记忆障碍，讲话困难并且很难理解别人对她说的话。她的症状迅速恶化，短短几年就人对她说的话。她的症状迅速恶化，短短几年就卧床不起，于卧床不起，于1906年因压疮和肺炎导致的重度年因压疮和肺炎导致的重度感染去世。感染去世。尸体解剖：尸体解剖：大脑严重萎缩，尤其是大脑皮层部分，大脑严重萎缩，尤其是大脑皮层部分，在显微镜下，小血管里布满了脂肪沉积物，坏死在显微镜下，小血管里布满了脂肪沉积物，坏死的脑细胞和异常的沉积物充满了四周。的脑细胞和异常的沉积物充满了四周。阿尔茨海默医生发表了他对奥葛斯特的研究结果，阿尔茨海默医生发表了他对奥葛斯特的研究结果，并于并于1907年被收录进了医学文献。年被收录进了医学文献。命名：命名：1910年，以命名和分类大脑疾病著称的年，以命名和分类大脑疾病著称的精神病学家埃米尔精神病学家埃米尔克瑞佩林，提议将此病命名克瑞佩林，提议将此病命名为阿尔茨海默病。为阿尔茨海默病。阿尔茨海默病研究历史二、二、1974-美国国立老年研究所成立美国国立老年研究所成立1980-阿尔茨海默病协会成立阿尔茨海默病协会成立阿尔茨海默病研究历史三、三、1984划时代的意义划时代的意义发现发现AD患者脑内患者脑内-淀粉样沉积，淀粉样沉积，同时确立同时确立AD的诊断标准。的诊断标准。四、四、1986AD的另一病理标志物磷酸化的的另一病理标志物磷酸化的tau蛋白被发现蛋白被发现阿尔茨海默病研究历史阿尔茨海默病研究历史五、五、1987A前体蛋白前体蛋白APP(淀粉样蛋白前体淀粉样蛋白前体蛋白蛋白)基因定位于基因定位于21号染色体号染色体阿尔茨海默病研究历史六、六、1993第一个由美国第一个由美国FDA批准治疗批准治疗AD的的药物药物他克林（他克林（tacroline）上市）上市 非选择性可逆性非选择性可逆性AchE抑制抑制剂，易透过血脑屏障，除可抑制剂，易透过血脑屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于外，也可直接作用于M受体受体和和N受体，可促进受体，可促进Ach释放，抑制释放，抑制单胺氧化酶。临床研究表明，该单胺氧化酶。临床研究表明，该药可改善轻度药可改善轻度AD患者的临床症状，患者的临床症状，但因其对肝脏的毒副作用较大，但因其对肝脏的毒副作用较大，现已很少应用。现已很少应用。阿尔茨海默病研究历史七、七、1996美国美国FDA批准多奈哌齐可用于治批准多奈哌齐可用于治疗疗AD 1997年首先在美国年首先在美国上市，随后在全球上市，随后在全球50多个国多个国家地区上市，是目前全球抗家地区上市，是目前全球抗老年痴呆症药物市场的领军老年痴呆症药物市场的领军品种。品种。2000利斯的明（卡巴利斯的明（卡巴拉汀）获拉汀）获FDA批准上市治疗批准上市治疗AD。2001加兰他敏加兰他敏获获FDA批准。批准。阿尔茨海默病研究历史八、八、2003美国国立阿尔茨海默病基因研究成立美国国立阿尔茨海默病基因研究成立2008国际阿尔茨海默病研究和治疗协会成立国际阿尔茨海默病研究和治疗协会成立2010AD临床研究数据库成立临床研究数据库成立 包括包括4000例患者和例患者和11项药项药物研究物研究 逃不过痴呆的名人“逃过刺客却没躲过痴呆逃过刺客却没躲过痴呆”1994年年11月月5日里根宣布他被诊断日里根宣布他被诊断出罹患阿尔茨海默病。出罹患阿尔茨海默病。2003年死于肺炎。年死于肺炎。美国老年痴呆症协会资深副主席凯美国老年痴呆症协会资深副主席凯恩说：恩说：“里根为战胜老年痴呆症里根为战胜老年痴呆症做出了两项最大贡献，一是极大做出了两项最大贡献，一是极大地提高了公众对这种病的认识，地提高了公众对这种病的认识，二是使人们勇于公开谈论这种疾二是使人们勇于公开谈论这种疾病。病。”罗纳德罗纳德威尔威尔逊逊里里根 逃不过痴呆的名人撒切尔夫人撒切尔夫人(英国保守党政治家和首相英国保守党政治家和首相)欧洲历史上第一位女首相欧洲历史上第一位女首相 发生于老年和老年前期、以进行性发生于老年和老年前期、以进行性认知功能认知功能障障碍和碍和行为损害行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。为特征的中枢神经系统退行性病变。是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的5070。目前认为。目前认为AD在痴呆阶段之前还存在在痴呆阶段之前还存在一个极为重要的痴呆前阶段。一个极为重要的痴呆前阶段。临床表现为临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认记忆障碍、失语、失用、失认视空间能力损害视空间能力损害抽象思维和计算力损害抽象思维和计算力损害人格和行为的改变等人格和行为的改变等概概述述 2024/7/291265岁以上老年人岁以上老年人AD患病率在发达国家约为患病率在发达国家约为4%8%，我国约为，我国约为3%7%，随着年龄的增长，随着年龄的增长，AD患病率逐患病率逐渐上升渐上升发病危险因素发病危险因素女性高于男性女性高于男性低教育程度、膳食因素、低教育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸、血管因素高同型半胱氨酸、血管因素流行病学流行病学2024/7/2913 分类：分类：家族性家族性AD（FAD）家族性家族性AD为常染色体显性遗传为常染色体显性遗传散发性散发性AD（SAD）病因及发病机制病因及发病机制 2024/7/2914位于位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）基因突变）基因突变位于位于14号染色体的早老素号染色体的早老素1（presenilin1,PS1）基因突变基因突变位于位于1号染色体的早老素号染色体的早老素2（presenilin2,PS2）基因突变基因突变家族性家族性AD的病因的病因病因及发病机制病因及发病机制 2024/7/2915载脂蛋白载脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）基因，）基因，APOE4携带者是散发性携带者是散发性AD的高危人群的高危人群散发性散发性AD的病因：的病因：病因及发病机制病因及发病机制 2024/7/2916AD发病机制，现有多种假说发病机制，现有多种假说：1、-淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（A）瀑布假说）瀑布假说A的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件呆发生的起始事件2、Tau蛋白假说蛋白假说过度磷酸化的过度磷酸化的Tau蛋白导致神经元纤维缠结，破坏蛋白导致神经元纤维缠结，破坏神经元及突触的正常功能神经元及突触的正常功能病因及发病机制病因及发病机制 2024/7/29173、神经血管假说、神经血管假说 脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且并且A清除能力下降，导致认知功能损害清除能力下降，导致认知功能损害4、其他、其他细胞周期调节蛋白障碍细胞周期调节蛋白障碍氧化应激氧化应激炎性机制炎性机制线粒体功能障碍线粒体功能障碍病因及发病机制病因及发病机制 2024/7/2918脑的体积缩小和重量减轻脑的体积缩小和重量减轻脑沟加深、变宽脑沟加深、变宽脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩 大体病理大体病理病病理理2024/7/2919阿尔茨海默病脑组织冠状切面阿尔茨海默病脑组织冠状切面双侧海马明显萎缩，海马旁回变窄，侧脑室相应扩大2024/7/2920组织病理学改变组织病理学改变1.神经炎性斑（神经炎性斑（neuriticplaques,NP）2.神经原纤维缠结神经原纤维缠结（Neurofibrillarytangles，NFTs）3.神经元缺失和胶质增生神经元缺失和胶质增生病病理理2024/7/2921NP：神经炎性斑；NFT：神经原纤维缠结NPNFT病病理理2024/7/2922AD隐袭起病，持续进行性发展隐袭起病，持续进行性发展临床症状可分为两方面：临床症状可分为两方面：1.认知功能减退认知功能减退2.非认知性神经精神症状非认知性神经精神症状其病程演变大致可以分为其病程演变大致可以分为痴呆前阶段痴呆前阶段痴呆阶段痴呆阶段临床表现临床表现2024/7/2923痴呆前阶段痴呆前阶段轻度认知功能障碍发生前期（轻度认知功能障碍发生前期（pre-mildcognitiveimpairment,pre-MCI）轻度认知功能障碍期（轻度认知功能障碍期（mildcognitiveimpairment,MCI）临床表现临床表现2024/7/2924首先近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退首先近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退视空间障碍视空间障碍疲乏、焦虑和消极情绪疲乏、焦虑和消极情绪人格障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易人格障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑怒、自私多疑1.轻度轻度主要表现是记忆障碍主要表现是记忆障碍痴呆阶段痴呆阶段临床表现临床表现2024/7/29252.中度中度记忆障碍继续加重记忆障碍继续加重工作、学习新知识和社会接触能力减退工作、学习新知识和社会接触能力减退逻辑思维、综合分析能力减退、言语重复、计算逻辑思维、综合分析能力减退、言语重复、计算力下降力下降明显的视空间障碍明显的视空间障碍痴呆阶段痴呆阶段临床表现临床表现2024/7/2926行为和精神异常行为和精神异常人格改变人格改变局灶性脑部症状局灶性脑部症状癫痫、强直少动综合征癫痫、强直少动综合征临床表现临床表现痴呆阶段痴呆阶段2.中度中度2024/7/29273.重度重度前述各项症状逐渐加重前述各项症状逐渐加重情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、卧床，与外界接触能力丧失卧床，与外界接触能力丧失四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍全身并发症全身并发症痴呆阶段痴呆阶段临床表现临床表现2024/7/29282024/7/2929临床表现临床表现2024/7/2930临床表现临床表现2024/7/2931临床表现临床表现2024/7/2932临床表现临床表现2024/7/2933临床表现临床表现2024/7/2934临床表现临床表现2024/7/2935临床表现临床表现2024/7/2936临床表现临床表现2024/7/2937临床表现临床表现2024/7/2938临床表现临床表现血、尿常规、血生化检查均正常血、尿常规、血生化检查均正常CSF检查可发现检查可发现A42水平降低，总水平降低，总tau蛋白和磷酸蛋白和磷酸化化tau蛋白增高蛋白增高1.实验室检查实验室检查 2.脑电图脑电图 早期脑电图改变主要是波幅降低和早期脑电图改变主要是波幅降低和节律减慢节律减慢病情进展，可逐渐出现较广泛的病情进展，可逐渐出现较广泛的活动活动晚期则表现为弥漫性慢波晚期则表现为弥漫性慢波辅助检查辅助检查2024/7/2939CT检查见脑萎缩、脑室扩大检查见脑萎缩、脑室扩大头颅头颅MRI检查，特别是双侧颞叶、海马萎缩检查，特别是双侧颞叶、海马萎缩SPECT和和PET检查，可见顶叶、颞叶和额叶，尤检查，可见顶叶、颞叶和额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低3.影像学影像学辅助检查辅助检查2024/7/2940正常ADMRI检查检查辅助检查辅助检查2024/7/2941双侧颞叶、海马萎缩（双侧颞叶、海马萎缩（MRI）辅助检查辅助检查2024/7/2942顶叶、额叶、颞叶和海马区顶叶、额叶、颞叶和海马区血流和代谢降低血流和代谢降低PET检查（检查（AD)辅助检查辅助检查2024/7/29434.神经心理学检神经心理学检认知域认知域定向力定向力记忆功能记忆功能言语功能言语功能应用能力应用能力注意力注意力知觉（视、听、感知）知觉（视、听、感知）执行功能执行功能辅助检查辅助检查2024/7/2944临床上常用的工具：临床上常用的工具：大体评定量表大体评定量表简易精神状况检查量表（简易精神状况检查量表（MMSE）阿尔茨海默病认知功能评价量表（阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）长谷川痴呆量表（长谷川痴呆量表（HDS）Mattis痴呆量表痴呆量表认知能力筛查量表（认知能力筛查量表（CASI）等）等辅助检查辅助检查2024/7/2945 分级量表分级量表 临床痴呆评定量表（临床痴呆评定量表（CDR）总体衰退量表（总体衰退量表（GDS）精神行为评定量表精神行为评定量表痴呆行为障碍量表（痴呆行为障碍量表（DBD）汉密尔顿抑郁量表（汉密尔顿抑郁量表（HAMD）神经精神问卷神经精神问卷（NPI）用于鉴别的量表用于鉴别的量表Hachinski缺血量表缺血量表辅助检查辅助检查2024/7/29462024/7/2947MMSE量表分数在27-30分：正常 分数27分：认知功能障碍AD患者画图：平面正方形能完成，立方体、房子和树不能完成，无形状和结构辅助检查辅助检查2024/7/29485.基因检查基因检查有明确家族史的患者可进行有明确家族史的患者可进行APP、PS1、PS2基基因检测，突变的发现有助于确诊因检测，突变的发现有助于确诊辅助检查辅助检查2024/7/29491.AD痴呆阶段的诊断痴呆阶段的诊断（1）很可能的AD痴呆（2）可能的AD痴呆2011年年AD的诊断标准的诊断标准诊诊断断2024/7/292.AD源性源性MCI的诊断的诊断（1）符合MCI的临床表现（2）发病机制符合AD的病理生理过程50(1)很可能的AD痴呆 1）核心临床标准核心临床标准：符合痴呆诊断标准；起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现；有明确的认知损害病史；表现为遗忘综合征遗忘综合征（学习和近记忆下降，伴1个或1个以上其他认知域损害），或者非遗忘综合征非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）诊诊断断2024/7/2951(1)很可能的AD痴呆 2）排除标准排除标准：伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；有路易体痴呆的核心症状；有额颞叶痴呆的显著特征；有原发性进行性失语的显著性特征；有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，或用药证据诊诊断断2024/7/2952(1)很可能的AD痴呆 3）支持标准支持标准：在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据；找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据2024/7/29诊诊断断53(2)可能的AD痴呆1）非典型过程2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有不支持AD的证据有以下任一情况时，即可诊断有以下任一情况时，即可诊断诊诊断断2024/7/29541）非典型过程）非典型过程符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1和4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足。诊诊断断2024/7/29(2)可能的AD痴呆552）满足）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但是痴呆的所有核心临床标准，但是具有不支持具有不支持AD的证据：的证据：伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；有路易体痴呆特征；有引起进行性记忆和认知功能损害的其他神经系统疾病，或非神经系统疾病，或用药证据诊诊断断2024/7/29(2)可能的AD痴呆562.AD源性MCI的临床诊断标准（1）符合MCI的临床表现诊诊断断2024/7/29（2）发病机制符合的AD病理生理过程572024/7/2958鉴鉴别别诊诊断断（1）血管性痴呆（2）路易体痴呆（3）额颞叶痴呆（4）帕金森痴呆（5）进行性核上性麻痹1.血管性痴呆血管性痴呆(VaD)有脑血管病的高危因素，有脑血管病的高危因素，有卒中病史，有卒中病史，波动性进展或阶梯性恶化，波动性进展或阶梯性恶化，有局灶性神经系统定位体征，有局灶性神经系统定位体征，影像学脑血管性病灶。影像学脑血管性病灶。VaD可以合并可以合并AD（10%-15%）2024/7/2959鉴鉴别别诊诊断断2.额颞叶痴呆：额颞叶痴呆：中老年人缓慢出现的人格改变、言语障碍及行为中老年人缓慢出现的人格改变、言语障碍及行为异常，神经影像学显示主要局限于额颞叶萎缩的一异常，神经影像学显示主要局限于额颞叶萎缩的一组痴呆综合征。组痴呆综合征。包括：包括：Pick病，额叶痴呆，原发性进行性失语。病，额叶痴呆，原发性进行性失语。鉴鉴别别诊诊断断3.路易体痴呆（路易体痴呆（DLB）:进行性痴呆进行性痴呆波动性认知功能障碍波动性认知功能障碍帕金森综合征帕金森综合征反复发作的以形象生动的视幻觉反复发作的以形象生动的视幻觉很少有家族遗传倾向。病程多在很少有家族遗传倾向。病程多在6年左右，病情进展年左右，病情进展快于快于AD。波动性；多有视幻觉和反复意外跌倒。波动性；多有视幻觉和反复意外跌倒。海马及颞叶萎缩与海马及颞叶萎缩与AD相比不明显，对镇静剂高度相比不明显，对镇静剂高度敏感。敏感。鉴鉴别别诊诊断断4.帕金森病痴呆帕金森病痴呆有帕金森病史如肌张力增高、运动减少、肢体有帕金森病史如肌张力增高、运动减少、肢体震颤等，约震颤等，约2/3会发展有痴呆。会发展有痴呆。多巴类药物治疗有效。多巴类药物治疗有效。鉴鉴别别诊诊断断5.进行性核上性麻痹（进行性核上性麻痹（PSP）：）：有类似帕金森病样症状，表现步态不稳、步距增有类似帕金森病样症状，表现步态不稳、步距增宽、肢体震颤、语言含糊和吞咽困难，可合并有认知宽、肢体震颤、语言含糊和吞咽困难，可合并有认知功能障碍，对多巴胺类制剂反应较差，神经影像学检功能障碍，对多巴胺类制剂反应较差，神经影像学检查可发现中脑顶盖部和四叠体区明显萎缩。查可发现中脑顶盖部和四叠体区明显萎缩。鉴鉴别别诊诊断断6.克雅氏病（克雅氏病（CJD）：）：由朊蛋白感染而表现为精神障碍、痴呆、帕金由朊蛋白感染而表现为精神障碍、痴呆、帕金森样表现、共济失调、肌阵挛、肌肉萎缩等的慢森样表现、共济失调、肌阵挛、肌肉萎缩等的慢性、进展性疾病。性、进展性疾病。又称皮质纹状体脊髓变性病又称皮质纹状体脊髓变性病或亚急性海绵状脑病。或亚急性海绵状脑病。鉴鉴别别诊诊断断克雅氏病（CJD）影像学检查DWI上皮层异常高信号被称为“花边征”1.生活护理生活护理2.非药物治疗非药物治疗3.改善认知功能的药物改善认知功能的药物1）改善认知功能）改善认知功能胆碱能制剂胆碱能制剂NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂脑代谢赋活剂脑代谢赋活剂2）控制精神症状）控制精神症状4.支持治疗支持治疗治治疗疗2024/7/2968胆碱能制剂：胆碱能制剂：他克林（他克林（Tacrine）：肝毒性大，已淘汰）：肝毒性大，已淘汰多奈哌齐（多奈哌齐（Donepezil）：可逆性的）：可逆性的AChEI，其，其活性较他克林强，且选择性高、无肝毒性，是轻、活性较他克林强，且选择性高、无肝毒性，是轻、中度中度AD首选。首选。加兰他敏（加兰他敏（Galanthamine）：有研究表明，加兰）：有研究表明，加兰他敏的治疗效果有限。他敏的治疗效果有限。卡巴拉汀（卡巴拉汀（Rivastigmine）治治疗疗2024/7/2969治治疗疗2024/7/2970治治疗疗2024/7/2971 AD病程约为病程约为510年，年，少数病人可存活少数病人可存活10年或更长的时间，年或更长的时间，多死于肺部感染、泌尿系感染多死于肺部感染、泌尿系感染预预后后2024/7/29721.2.3.2024/7/2973小结2024/7/2974