甲亢教学查房

甲状腺功能亢进症诊治甲状腺功能亢进症诊治一一 概概 念念甲状腺功能亢进症：甲状腺组织增生、甲状腺功能亢进症：甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状腺激素过多功能亢进、产生和分泌甲状腺激素过多所引起的一组临床综合征，简称甲亢。所引起的一组临床综合征，简称甲亢。甲状腺毒症（甲状腺毒症（ThyrotoxicosisThyrotoxicosis）：任何）：任何原因引起血循环中甲状腺激素过多，原因引起血循环中甲状腺激素过多，引起甲亢表现。二二 甲状腺毒症病因甲状腺毒症病因 免疫因素与遗传因素 功能亢进性甲亢 亚急性与亚急性炎性伴发性甲亢 外源性碘增多性甲亢 异位内分泌肿瘤致甲亢三三 临床表现临床表现临床上以高代谢征群、甲状腺肿大、突眼症、神经及心血管系统功能紊乱为特征，病理上甲状腺可呈弥漫性、结节性或混合性肿大等表现四四 实验室检查实验室检查血清血清TSHTSH和甲状腺激素测定和甲状腺激素测定 sTSHsTSH或或uTSHuTSH测定是诊断甲亢的首选检测定是诊断甲亢的首选检查指标，可作为单一指标进行甲亢筛查查指标，可作为单一指标进行甲亢筛查 甲亢：降低甲亢：降低（0.1mU/L)0.1mU/L)0.1mU/L)0.1mU/L)，但垂体性甲但垂体性甲亢不降低或升高亢不降低或升高T3T3T3T3，T4T4T4T4：是反映功能的良好指标，测定方法稳定。：是反映功能的良好指标，测定方法稳定。：是反映功能的良好指标，测定方法稳定。：是反映功能的良好指标，测定方法稳定。在甲状腺激素结合蛋白（在甲状腺激素结合蛋白（在甲状腺激素结合蛋白（在甲状腺激素结合蛋白（TBGTBGTBGTBG）稳定的情况下可良好反映）稳定的情况下可良好反映）稳定的情况下可良好反映）稳定的情况下可良好反映甲状腺功能状态甲状腺功能状态甲状腺功能状态甲状腺功能状态影响影响影响影响TBGTBGTBGTBG的因素的因素的因素的因素 妊娠妊娠妊娠妊娠 服用雌激素服用雌激素服用雌激素服用雌激素 雄激素雄激素雄激素雄激素 糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素 低蛋白血症低蛋白血症低蛋白血症低蛋白血症FT3FT3、FT4FT4：测定方法相对不太稳定，对实验测定方法相对不太稳定，对实验测定方法相对不太稳定，对实验测定方法相对不太稳定，对实验室条件要求较高，有影响室条件要求较高，有影响室条件要求较高，有影响室条件要求较高，有影响TBGTBGTBGTBG的因素时选用的因素时选用的因素时选用的因素时选用甲状腺自身抗体甲状腺自身抗体 TRAb(TSHTRAb(TSHTRAb(TSHTRAb(TSH受体抗体）：有商业药盒受体抗体）：有商业药盒受体抗体）：有商业药盒受体抗体）：有商业药盒 TSAbTSAbTSAbTSAb（甲状腺剌激抗体）：测定复杂（甲状腺剌激抗体）：测定复杂（甲状腺剌激抗体）：测定复杂（甲状腺剌激抗体）：测定复杂可作为病因诊断可作为病因诊断可作为病因诊断可作为病因诊断 判断预后判断预后判断预后判断预后 停药指标停药指标停药指标停药指标 预测新生儿甲亢预测新生儿甲亢预测新生儿甲亢预测新生儿甲亢131131I I摄取：不作常规检查摄取：不作常规检查 与亚甲炎、产后甲状腺炎、与亚甲炎、产后甲状腺炎、碘甲亢鉴别碘甲亢鉴别GravesGraves甲亢甲亢 亚甲炎亚甲炎结节性甲肿伴甲亢结节性甲肿伴甲亢 产后甲状腺炎产后甲状腺炎高功能腺瘤高功能腺瘤 碘甲亢碘甲亢同位素显像同位素显像甲状腺结节性质判定甲状腺结节性质判定高功能腺瘤、结节高功能腺瘤、结节 CA CA、无、无功能者者 热结节热结节 冷结节冷结节 五五 甲状腺的治疗甲状腺的治疗治疗原理治疗原理:降低血中甲状腺激素的浓度降低血中甲状腺激素的浓度,重新建立机体正常的代谢状态重新建立机体正常的代谢状态传统的控制甲亢征群的基本方法有传统的控制甲亢征群的基本方法有3 3种：种：抗甲状腺药物及辅助药物的治疗；抗甲状腺药物及辅助药物的治疗；放射性碘放射性碘(131)(131)治疗；治疗；手术治疗手术治疗优点优点服用方便服用方便价格低廉价格低廉甲减的甲减的发生率低发生率低缺点缺点疗程较长疗程较长复发率高复发率高副反应副反应较严重较严重抗甲状腺药物抗甲状腺药物(ATD)治疗治疗常用药物举例常用药物举例ATDATD常用药主要为硫脲类衍生物：常用药主要为硫脲类衍生物：硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶(MTU)(MTU)丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶(PTU)(PTU)咪唑类：咪唑类：甲巯咪唑（他巴唑）甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）卡比马唑（甲亢平）甲状腺的药物治疗适应症甲状腺的药物治疗适应症 青少年及儿童患者；青少年及儿童患者；轻、中度甲亢；轻、中度甲亢；妊娠妇女；妊娠妇女；甲状腺次全切除术后复发，又不适用于放射甲状腺次全切除术后复发，又不适用于放射性性131I131I治疗者；治疗者；甲亢伴严重突眼者，可先用小剂量治疗；甲亢伴严重突眼者，可先用小剂量治疗；做手术前或放射性做手术前或放射性131I131I治疗前的准备；治疗前的准备；因伴严重器质性疾病，如严重心脏病、出血因伴严重器质性疾病，如严重心脏病、出血性疾病，而不能手术者。性疾病，而不能手术者。我国目前甲亢治疗现状虽然选择虽然选择RAIRAI治疗者在逐年增加治疗者在逐年增加但但ATDATD仍是甲亢治疗的首选仍是甲亢治疗的首选ATDRAIATDATD：抗甲状腺药物治疗：抗甲状腺药物治疗RAIRAI：放射性碘治疗：放射性碘治疗 甲亢：由于甲状腺腺体甲亢：由于甲状腺腺体本身功能亢进合成和分本身功能亢进合成和分泌甲状腺激素增加所导泌甲状腺激素增加所导致的甲状腺毒症致的甲状腺毒症甲亢的药物治疗中国甲状腺疾病诊治指南.第一版,2008年.14-29.施秉银.Chin J Endocrinol Metab 2009;25(3):245-6.Cooper DS,et al.N Engl J Med 2005;352:905-17.抗甲状腺药物可以恢复人体内正常甲状腺素水平，并抗甲状腺药物可以恢复人体内正常甲状腺素水平，并抗甲状腺药物可以恢复人体内正常甲状腺素水平，并抗甲状腺药物可以恢复人体内正常甲状腺素水平，并可以保留甲状腺产生激素的功能可以保留甲状腺产生激素的功能可以保留甲状腺产生激素的功能可以保留甲状腺产生激素的功能 常用的甲亢治疗药物包括：常用的甲亢治疗药物包括：常用的甲亢治疗药物包括：常用的甲亢治疗药物包括：甲巯咪唑甲巯咪唑甲巯咪唑甲巯咪唑MMIMMIMMIMMI 被推荐为甲亢初始药物治疗的首选被推荐为甲亢初始药物治疗的首选被推荐为甲亢初始药物治疗的首选被推荐为甲亢初始药物治疗的首选 用于甲亢的主要治疗或放射性碘及手术治疗的前期准备用于甲亢的主要治疗或放射性碘及手术治疗的前期准备用于甲亢的主要治疗或放射性碘及手术治疗的前期准备用于甲亢的主要治疗或放射性碘及手术治疗的前期准备丙基巯氧嘧啶丙基巯氧嘧啶丙基巯氧嘧啶丙基巯氧嘧啶PTUPTUPTUPTU 主要适用于妊娠合并甲亢、甲亢危象患者主要适用于妊娠合并甲亢、甲亢危象患者主要适用于妊娠合并甲亢、甲亢危象患者主要适用于妊娠合并甲亢、甲亢危象患者 对对对对MMIMMIMMIMMI治疗不敏感，但仍需继续抗甲亢药物治疗的患者治疗不敏感，但仍需继续抗甲亢药物治疗的患者治疗不敏感，但仍需继续抗甲亢药物治疗的患者治疗不敏感，但仍需继续抗甲亢药物治疗的患者Graves Disease Graves Disease Graves Disease Graves Disease 常见但不简单常见但不简单常见但不简单常见但不简单常见：常见：全国有将近全国有将近10001000万的万的GDGD患者，但接受正规治疗的不足百万！患者，但接受正规治疗的不足百万！不简单：充满争议不简单：充满争议哪个药物最好？哪个药物最好？治疗要持续多长时间？治疗要持续多长时间？多大的初始剂量能控制多大的初始剂量能控制病情病情？哪个药物最好？甲巯咪唑甲巯咪唑 vs.PTUvs.PTU有效性有效性安全性安全性依从性依从性甲巯咪唑的卓越疗效强效抑制，快速缓解强效抑制，快速缓解不影响不影响131131I I治疗的疗效治疗的疗效每日一次，依从性高每日一次，依从性高甲巯咪唑甲巯咪唑 ：一次给药，持续：一次给药，持续24 24 小小时有效时有效 以往，血药代动力学研究显示：以往，血药代动力学研究显示：以往，血药代动力学研究显示：以往，血药代动力学研究显示：甲巯咪唑血中半衰期甲巯咪唑血中半衰期甲巯咪唑血中半衰期甲巯咪唑血中半衰期3-6h,3-6h,3-6h,3-6h,需需需需tid tid tid tid 口服口服口服口服 最理想适宜剂量为最理想适宜剂量为最理想适宜剂量为最理想适宜剂量为30-60mg/d.30-60mg/d.30-60mg/d.30-60mg/d.现今现今现今现今 ，甲状腺内药代动力学研究显示：，甲状腺内药代动力学研究显示：，甲状腺内药代动力学研究显示：，甲状腺内药代动力学研究显示：甲巯咪唑在甲状腺内有效药物浓度持续甲巯咪唑在甲状腺内有效药物浓度持续甲巯咪唑在甲状腺内有效药物浓度持续甲巯咪唑在甲状腺内有效药物浓度持续20-24h20-24h20-24h20-24h 甲巯咪唑在甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关甲巯咪唑在甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关甲巯咪唑在甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关甲巯咪唑在甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,与投药间期或最后一次服药的时间无关与投药间期或最后一次服药的时间无关与投药间期或最后一次服药的时间无关与投药间期或最后一次服药的时间无关 每日剂量相同，一次与多次服药每日剂量相同，一次与多次服药甲状腺内甲状腺内MMIMMI浓度无差异浓度无差异N N N N甲状腺内甲状腺内甲状腺内甲状腺内MMIMMIMMIMMI浓浓度度度度(um/kg)(um/kg)(um/kg)(um/kg)10mg310mg310mg310mg35 5 5 543.943.943.943.9 12.012.012.012.030mg130mg130mg130mg15 5 5 540.840.840.840.8 18.718.718.718.75mg35mg35mg35mg36 6 6 638.221.838.221.838.221.838.221.815mg115mg115mg115mg15 5 5 540.010.040.010.040.010.040.010.05mg25mg25mg25mg24 4 4 425.925.925.925.9 8.0*8.0*8.0*8.0*注：与以上注：与以上注：与以上注：与以上4 4 4 4组比较，组比较，组比较，组比较，*P0.05*P0.05*P0.05*P0.0523黄国良等，中华内分泌化学杂志 1992，817甲巯咪唑甲巯咪唑 ：ANCAANCA相关性血管炎危相关性血管炎危险显著低于险显著低于PTUPTUGao Y,Guo XH,et al.The prevalence and target antigens of antithyroid drugs induced antineutrophil cytoplasmic antibodies(ANCA)in Chinese patients with hyperthyroidism.Endocrine Research.2004;30(2):205-213甲巯咪唑治疗甲巯咪唑治疗GDGD发生发生MPO-ANCAMPO-ANCA的比例低于的比例低于PTUPTU女性女性男性男性停药的女性停药的女性停药的男性停药的男性Sato H,et al.High prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in childhood onset graves disease treated with propylthiouracil.J Clin Endocrinol Metab.2000;85:4270-4273治疗前治疗前 PTU组组 MMI组组 n=16 n=25 n=10髓髓过氧化物氧化物酶特异性抗中性粒特异性抗中性粒细胞胞胞胞质抗体（抗体（EU）PTUPTU有其特殊的优点有其特殊的优点PTU600mg/dPTU600mg/d可抑制可抑制T4T4向向T3T3的转变，用于甲的转变，用于甲亢危象的抢救；亢危象的抢救；PTUPTU透过胎盘少，用于妊娠甲亢。透过胎盘少，用于妊娠甲亢。有效性有效性安全性安全性依从性依从性甲巯咪唑甲巯咪唑ANCAANCA相关血管炎危险显著低于相关血管炎危险显著低于PTUPTUGao Y,Guo XH,et al.The prevalence and target antigens of antithyroid drugs induced antineutrophil cytoplasmic antibodies(ANCA)in Chinese patients with hyperthyroidism.Endocrine Research.2004;30(2):205-213有效性有效性安全性安全性依从性依从性哪个药物最好？MMI vs.PTUMMI vs.PTUCopper DS,Rivkees SA.Putting Propylthiouracil in PerspectiveJ.J Clin Endocrinol Metab,June 2009,94(6):18811882.甲巯咪唑甲巯咪唑甲巯咪唑甲巯咪唑 被推荐为甲亢初始药物治疗的首选被推荐为甲亢初始药物治疗的首选被推荐为甲亢初始药物治疗的首选被推荐为甲亢初始药物治疗的首选 用于甲亢的主要治疗或放射性碘及手术治疗的前期准备用于甲亢的主要治疗或放射性碘及手术治疗的前期准备用于甲亢的主要治疗或放射性碘及手术治疗的前期准备用于甲亢的主要治疗或放射性碘及手术治疗的前期准备丙基巯氧嘧啶丙基巯氧嘧啶丙基巯氧嘧啶丙基巯氧嘧啶PTUPTUPTUPTU 主要适用于妊娠合并甲亢、甲亢危象患者主要适用于妊娠合并甲亢、甲亢危象患者主要适用于妊娠合并甲亢、甲亢危象患者主要适用于妊娠合并甲亢、甲亢危象患者 对对对对MMIMMIMMIMMI治疗不敏感，但仍需继续抗甲亢药物治疗的患者治疗不敏感，但仍需继续抗甲亢药物治疗的患者治疗不敏感，但仍需继续抗甲亢药物治疗的患者治疗不敏感，但仍需继续抗甲亢药物治疗的患者治疗要持续多长时间？治疗要持续多长时间？抗甲状腺药物的治疗期限抗甲状腺药物的治疗期限至少至少至少至少2 2 2 2年年年年停药指证停药指证停药指证停药指证停药停药停药停药继续用药继续用药继续用药继续用药甲状腺功能甲状腺功能正常正常不正常不正常甲状腺大小甲状腺大小明显缩小明显缩小仍较大仍较大TRAbTRAb阴性阴性阳性阳性中国甲状腺疾病诊治指南.第一版,2008年.14-29.多大的初始剂量能控制病情？多大的初始剂量能控制病情？抗甲状腺药物的剂量调整抗甲状腺药物的剂量调整通常通常4-64-6周：周：MMI 10mg bid/tidMMI 10mg bid/tid甲功正常后减量甲功正常后减量每每2-42-4周减药一次，周减药一次，每次减量：每次减量：MMI 5-10mg/dMMI 5-10mg/d减至最低有效剂量：减至最低有效剂量：MMIMMI约约 2.5-10mg/d2.5-10mg/d处方前处方前大剂量阶段大剂量阶段递减阶段递减阶段维持阶段维持阶段确诊甲亢确诊甲亢检查肝功、检查肝功、血相血相每周查血相（白细胞、粒细胞）每周查血相（白细胞、粒细胞）定期查肝功定期查肝功 抗甲状腺药物规律治疗抗甲状腺药物规律治疗抗甲状腺药物规律治疗抗甲状腺药物规律治疗1.5-21.5-21.5-21.5-2年以上年以上年以上年以上 评估后决定是否停药评估后决定是否停药评估后决定是否停药评估后决定是否停药 甲状腺明显缩小及甲状腺明显缩小及甲状腺明显缩小及甲状腺明显缩小及TSAbTSAbTSAbTSAb阴性者停药后复发率低阴性者停药后复发率低阴性者停药后复发率低阴性者停药后复发率低 停药时甲状腺仍较大或停药时甲状腺仍较大或停药时甲状腺仍较大或停药时甲状腺仍较大或TSAbTSAbTSAbTSAb阳性者停药后复发率高阳性者停药后复发率高阳性者停药后复发率高阳性者停药后复发率高 1/3左右患者经治疗后病情缓解，可达治愈；1/3左右患者病情呈波动性进展，或转为慢性病程，或持续甲亢经久不愈，迁延10 余年，此型多有复发并常有家族史；1/3左右甲亢患者虽经治疗，病情仍有加重，发生各种并发症而恶化，如发生甲亢危象，病死率较高。药物治疗转归药物治疗转归放射性碘放射性碘(131)(131)治疗治疗由于这种方法简便、安全、经济、疗效好、复发率低，目前在西方国家已成为治疗甲亢的主要方法。关于治疗剂量：治疗剂量的确定是131I 治疗甲亢疗效的重点和关键。目前国内外采用的剂量方案主要有：固定剂量法：灵活性相对较差 计算剂量法：大多数学者主张使用。以期用最适剂量131I 治愈甲亢，同时减少早发甲减的发生率 Kita TKita T把把131I 131I 治疗甲亢的转归分为甲亢、甲功正治疗甲亢的转归分为甲亢、甲功正常、甲减。其中甲功正常常、甲减。其中甲功正常+甲减甲减=治愈治愈甲亢为甲亢为131I 131I 治疗后仍服用治疗后仍服用ATD ATD 或血清或血清FT3FT3、FT4FT4水水平高于正常范围者平高于正常范围者甲功正常为未服用任何甲状腺药物且血清甲功正常为未服用任何甲状腺药物且血清FT3FT3、FT4FT4水平在正常范围者水平在正常范围者甲减为服用甲状腺素替代治疗者或血清甲减为服用甲状腺素替代治疗者或血清TSH TSH 水平水平高于正常范围者；由于晚发甲减的发生主要与自高于正常范围者；由于晚发甲减的发生主要与自身免疫反应和甲亢的自然病程转归等因素有关，身免疫反应和甲亢的自然病程转归等因素有关，而与治疗剂量无关，故把甲减的转归列为治愈，而与治疗剂量无关，故把甲减的转归列为治愈，使之作为使之作为131I 131I 治疗甲亢的终极目标有利于治疗工治疗甲亢的终极目标有利于治疗工作的深入开展作的深入开展 疗效评定疗效评定关于后期辅助巩固治疗关于后期辅助巩固治疗最近Franklyn 等14名科学家发现131I 治疗后的主要死因是内分泌和代谢失常、心血管疾病。故131I 治疗后维持甲状腺功能长期正常，及时对合并的内分泌和代谢失常、心血管疾病进行治疗具有重要意义甲亢甲亢131I131I治疗前后治疗前后 甲亢患者的手术治疗主要是甲状腺次全切除术 手术指征：甲状腺明显肿大、结节性甲状腺肿、有恶变可能者、药物控制不佳，或有毒性反应停药后又复发者、长期服药而随访有困难者 禁忌证：病情轻，甲状腺肿大不明显，手术后复发，老年患者及兼有心、肝、肾疾病者，严重突眼者手术治疗手术治疗术前准备：宜先用抗甲状腺药物控制甲亢症状，术前准备：宜先用抗甲状腺药物控制甲亢症状，一般用药一般用药4 48 8 周至甲亢症状控制、心率正常、周至甲亢症状控制、心率正常、T3 T3 和和T4T4恢复正常。手术前恢复正常。手术前2 2 周，加用复方碘溶液，周，加用复方碘溶液，3 3 次次/d/d，5 510 10 滴滴/次，以减少甲状腺充血、肿胀，次，以减少甲状腺充血、肿胀，便于手术。也可用肾上腺素便于手术。也可用肾上腺素受体阻滞剂普萘洛受体阻滞剂普萘洛尔尔(心得安心得安)作为术前准备。作为术前准备。手术疗效及并发症：手术治疗后，大多数患者可手术疗效及并发症：手术治疗后，大多数患者可获得痊愈，复发率很低。手术后可能并发出血、获得痊愈，复发率很低。手术后可能并发出血、甲状腺危象、急性呼吸衰竭、喉返神经损伤、暂甲状腺危象、急性呼吸衰竭、喉返神经损伤、暂时性低血糖、永久性甲状旁腺功能减退及甲减，时性低血糖、永久性甲状旁腺功能减退及甲减，后者在甲状腺破坏性抗体浓度高者较易发生。后者在甲状腺破坏性抗体浓度高者较易发生。评价评价三者各有利弊，选择治疗方案前，必须慎重考三者各有利弊，选择治疗方案前，必须慎重考虑患者的年龄、性别、病情、合并症等多种因虑患者的年龄、性别、病情、合并症等多种因素素目前治疗甲状腺功能亢进仍然是以传统的药物目前治疗甲状腺功能亢进仍然是以传统的药物治疗、治疗、131I131I放射治疗、或者手术治疗为主，新放射治疗、或者手术治疗为主，新型药物和治疗手段研发成果也较少，故对甲亢型药物和治疗手段研发成果也较少，故对甲亢治疗的研究的新的进展也主要集中在对传统治治疗的研究的新的进展也主要集中在对传统治疗手段的完善和预后辅助药物的开发上疗手段的完善和预后辅助药物的开发上总结总结甲状腺功能亢进综合症的治疗目前呈现以下特点：1.已经拥有成熟的治疗手段和药物，疗效明确，但机制尚未完全阐明；2.新药研发难度大，进展较为缓慢，但已取得较为成功的成果