老年急性髓系白血病的治疗课件

老年急性髓系白血病的治疗1.老年急性髓系白血病的治疗1.老年AMLAML的流行病学资料老年AMLAML治疗方案的选择老年AMLAML的表观遗传学治疗2.老年AML的流行病学资料2.SEER 20072011(美国)SEER 20042010(美国)3.SEER 20072011(美国)SEER 20042015-59 15-59 岁 6060岁Burnet A.J Clin Oncol 29:487.2011AML的疗效Klepin HD(SEER).J Clin Oncol 32.20144.15-59 岁60岁Burnet A.J Clin On老年AMLAML的流行病学资料老年AMLAML治疗方案的选择老年AMLAML的表观遗传学治疗5.老年AML的流行病学资料5.老年AMLAML根据患者特征的危险分层诱导治疗建议危险分类 特征 治疗考虑 良好生物学 中等或不良生物学Frail ECOG PS3 Frail ECOG PS3 低强度治疗 最好的支持治疗 重要合并症 (HAMs,LD-AraC)(HAMs,LD-AraC)可以考虑低强度治疗 (HCT-CI2)(HCT-CI2)ADLs ADLs受损Vulnerable ECOG PS 0-2 Vulnerable ECOG PS 0-2 可以考虑强烈治疗 进行风险获益评估后 HCT-CI 2 HCT-CI 2 可以考虑强烈治疗 ADLs ADLs受损 或低强度治疗 SPPB 9,3MS77 SPPB 9,3MS77 高负荷症状Fit ECOG PS 0-1 Fit ECOG PS 0-1 应该给予强烈治疗 风险获益评估 HCT-CI 1 HCT-CI 1 考虑强烈治疗 无上述危险因素 甚至减低预处理剂量 的异基因干细胞移植Klepin HD.J Clin Oncol.2014,32:16.老年AML根据患者特征的危险分层诱导治疗建议危险分类 NCCN(2017)NCCN(2017)关于年龄 6060岁AMLAML患者的诱导治疗建议(一)适合接受蒽环类+阿糖胞苷为基础的强烈诱导化疗 (1)(1)原发性AMLAML，无预后不良细胞遗传学和分子标志/无前驱血液病史/非治疗相关性 (A)(A)临床试验；(B)(B)标准剂量AraC(100-200mg/mAraC(100-200mg/m2 2/dx7d)+/dx7d)+IDA 12mg/mIDA 12mg/m2 2 (优先)或DNR DNR 6060-90mg/m-90mg/m2 2/dx3d/dx3d或MTZ(12mg/mMTZ(12mg/m2 2/dx3d)/dx3d)的方案；(C)(C)更低强度治疗(小剂量AraCAraC、5-azacytidine5-azacytidine、decitabinedecitabine，20172017年去除)不适合化疗的因素：(NCCN)(NCCN)年龄、体能状态、脏器功能、并发症等低强度治疗20102010年 NCCN AMLNCCN AML指南首次提出7.NCCN(2017)关于年龄60岁AML患者的诱导治疗建议 (2)(2)预后不良细胞遗传学/分子标志/前驱血液病史/治疗相关性AMLAML (A)(A)临床试验；(B)(B)更低强度治疗(5-azacytidine(5-azacytidine，decitabine)decitabine)(C)(C)标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA 12mg/m2IDA 12mg/m2 (优先)或DNR DNR 6060-90mg/m2/dx3d-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；(D)(D)氯法拉滨标准剂量AraC(IIIAraC(III类推荐，20172017年)(二)不适合接受蒽环类+阿糖胞苷为基础的强化疗诱导 (A)(A)临床试验 (B)(B)更低强度治疗(5-azacytidine(5-azacytidine，decitabine-decitabine-优先选择)、(小剂量AraC)AraC)(C)Clofarabine(C)Clofarabine AraCAraC(III(III类推荐,2017,2017年删除)(C)(C)最好的支持治疗(羟基脲，血制品支持)8.(2)预后不良细胞遗传学/分子标志/前驱血液病史/NCCN(2017)NCCN(2017)关于年龄 6060岁AMLAML患者的缓解后治疗建议(一)前期强化疗缓解者 (1)(1)减低预处理剂量的HSCTHSCT；(2)(2)临床试验；(3)标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx5-7d,1-2疗程)+蒽环类药物(IDA或DNR)；(4)体能状态较好，肾功能正常，染色体核型良好或正常伴良好分子标志者可以予Ara-C 1-1.5g/m2/dx4-6剂量，1-2疗程。(5)(5)诱导治疗采用去甲化药物治疗者，去甲基化药物维持治疗(5-azacytidine或decitabine)，每4-64-6周重复，至疾病进展。(6)观察。9.NCCN(2017)关于年龄60岁AML患者的缓解后治疗建(二)较低强度治疗缓解者 (1)减低预处理剂量的HSCT；(2)临床试验；(3)继续去甲基化药物维持治疗(5-azacytidine或decitabine)，每4-6周重复，至疾病进展。10.(二)较低强度治疗缓解者10.现实世界中老年AML的治疗情况SEER,2000.12009.12(65岁以上AML)Medeiros BC.Ann Hematol(2015)94:1127113811.现实世界中老年AML的治疗情况Medeiros BC.AnStudyMedian Age(yrs)CR(%)Toxic Deaths(%)Median Survival(mo)CALGB 89236952259.6SWOG 90316845168.5HOVON AML96842189.5CALGB 972070462010ECOG 33516842177.5SWOG 93336843189Chemotherapy in Older AML Patients 12.StudyMedian Age(yrs)CR(%)T治疗阶段 Fit CCI 0 Fit CCI1-2诱导治疗 DA3+7或 DA 2+5或 DA3+7+Cladribine AraC+TG+MTX(ATM)巩固化疗 MTZ+AraC(2+5)重复诱导方案维持化疗 DA2+5和 (1)DA2+5和TG+AraC 6-TG+AraC交替 (2)LD-AraC+TG+MTX(维持治疗：2年内每6-8周重复)13.治疗阶段 Fit CCI 0 老年 AML(AML(非APL)APL)CAMLG2010-2CAMLG2010-2方案 诱导治疗:随机分组 HA：HHT 2mg/m2/d,第1-7天；Ara-c 100mg/m2/d,第1-7天 AA：Acla 20mg/d,第1-7天；Ara-c 100mg/m2/d,第1-7天缓解后巩固强化(6疗程)：(1)AA：1疗程 Acla 20mg/d,第1-6天；Ara-c 100mg/m2/d,第1-6天 (2)HA：1疗程 HHT 2mg/m2/d,第1-6天；Ara-c 100mg/m2/d,第1-6天 (3)MA：2疗程 MTZ 6mg/m2/d,第1-3天；Ara-c 100mg/m2/d,第1-6天 (4)DA：2疗程 DNR 30mg/m2/d，第1-3天；Ara-c 100mg/m2/d,第1-6天14.老年 AML(非APL)CAMLG2010-2方案 诱导治自20112011年1 1月至20142014年6 6月3030日止共入组患者5757例。中位年龄5959岁(55(556666岁)，男性3232例，女性2525例。依据NCCNNCCN指南危险度分级，低危组1515例(26.3%)(26.3%)，中危组2727例(47.4%)(47.4%)，高危组1414例(24.6%)(24.6%)，1 1例无法评价。HA(N=32)HA(N=32)AA(N=25)AA(N=25)CR+PR(一疗程)19(59.4%)+213(52%)+330天内死亡01中位DFS（月）11.5（240）12（0.536）中位OS（月）12.5（1.541）15（0.538）15.自2011年1月至2014年6月30日止共入组患者57例。H老年急性髓系白血病小剂量MAMA与CAGCAG方案诱导治疗疗效比较及预后影响因素分析MA方案(N=65)：MIT(2mg/支)1.4 mg/m2/d，第19 天(至少7 d)Ara-C 70 mg/m2/d(至少7 d)CAG方案(N=38)：Acla 14 mg/m2/d，第14 天；Ara-C 10 mg/m2，皮下，q12 h 第114 天 G-CSF 200 g/m2/d，皮下，第114天MA组巩固化疗：交替予以MA、AA、EA 方案各2 个疗 MA 方案：MIT 10 mg/d，第12 天 Ara-C 500mg/d，第14 天 AA方案：Acla 14 mg/m2/d，第18 天 Ara-C 100 mg/m2/d，第17 天。EA方案：依托泊苷80 mg/m/2/d，第13 天 Ara-C 100 mg/m2/d，第17 天。CAG 方案组巩固治疗：交替予以AA、CAG、EA方案各2 个疗程。王婧，江浩。中华血液学杂志，2016，37(3):194103 103 例患者中，男5555例(53.4%)(53.4%)。中位年龄6363（60607878）岁16.老年急性髓系白血病小剂量MA与CAG方案诱导治疗疗效比较及 MA MA组 CAGCAG组 全组一疗程CRCR率 46.8%60%46.8%60%总CRCR率 67.7%74.3%70.1%67.7%74.3%70.1%早期死亡率 5.8%5.8%3 3年OS 34.5%26%OS 34.5%26%3 3年DFS 45.9%43.1%DFS 45.9%43.1%CR CR患者的3 3年OS 51%39.9%OS 51%39.9%17.MA组 老年AMLAML的流行病学资料老年AMLAML治疗方案的选择老年AMLAML的表观遗传学治疗18.老年AML的流行病学资料18.Epigenetic Therapy in the ClinicFDA Approved Drugs Targeting Epigenetic PathwaysDNMTsDNMTsHDACsHDACsAzacitidineAzacitidineBelinostatBelinostatDecitabineDecitabinePanobinostatPanobinostatRomidepsinRomidepsinValproic AcidValproic AcidVorinostatVorinostatInvestigational Drugs Targeting Epigenetic PathwaysDNMTsHDACsBETEZH2LSD1IDHDOT1LGuadecitabineGuadecitabine AbexinostatAbexinostatGSK525762GSK525762CPI-1205CPI-1205GSK2879552GSK2879552AG-881AG-881 EPZ-5676EPZ-5676ACY-241ACY-241OTX-015OTX-015EPZ-6438EPZ-6438TranylcypromineTranylcypromine AG-120AG-120AR-42AR-42CPI-0610CPI-0610GSK2816126GSK2816126IDH305IDH305CUDC-907CUDC-907FT-1101FT-1101AG-221AG-221CXD101CXD101BMS-986158BMS-986158EntinostatEntinostatINCB054329INCB054329GivinostatGivinostatMocetinostatMocetinostatResminostatResminostatRicolinostatRicolinostat19.Epigenetic Therapy in the ClinAMLAML的甲基化和去甲基化治疗低强度治疗20.AML的甲基化和去甲基化治疗低强度治疗20.Shih AH.NATURE REVIEWS CANCER,2012,12:599Leukaemia-associated mutations in the DNA methylation and demethylation pathway 多种常见基因突变与DNA甲基化过程相关，HMAs对于这类AML患者可能具有独特疗效。DNMT3ADNMT3A突变IDH1/2IDH1/2突变TET2TET2突变占AMLAML常见突变的40%.40%.21.Shih AH.NATURE REVIEWS CANCERDNMT3ADNMT3A突变HMAHMA治疗有较高CRCR率未经治疗的老年AML患者(n=46)使用地西他滨治疗DNMT3A突变可预测更高的CR(如图)DNMT3A突变+NPM1突变的患者全部实现CR中位OS：突变组15.2个月vs.未突变组11.0个月实现CR患者比例(%)DNMT3A突变DNMT3A野生型75%34%Metzeler KH,et al.Leukemia.2012;26(5):1106-7.22.DNMT3A突变HMA治疗有较高CR率未经治疗的老年AML患去甲基化治疗和化疗治疗老年AMLAML的比较地西它滨单一用药治疗老年AMLAML地西它滨预激方案(和化疗联合)23.去甲基化治疗和化疗治疗老年AML的比较23.Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed AML(MDACC)Quintas-Cardama A.Blood.2012;120(24):4840-4845化疗方案：IDA 12 mg/m2，3天 Ara-C 1.5g/m2/d，3天 (连续输注)中位年龄 化疗组 71(65-89)岁 Aza组 74(65-84)岁 DAC组 73(65-86)岁24.Epigenetic therapy is associat25.25.26.26.Multicenter,Randomized,Open-Label,Phase III Trial of Decitabine Versus Patient Choice,With Physician Advice,of Either Supportive Care or Low-Dose Cytarabine for the Treatment of Older Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid LeukemiaKantarjian HM.J Clin Oncol 30:2670-2677.2012DACO-01627.Multicenter,Randomized,Open-地西他滨：20mg/m20mg/m2 2/d5d/d5d静脉输注，每4 4周为1 1疗程（n=242n=242）阿糖胞苷20mg/m2/d10d，皮下注射，每4周为1疗程 （n=215）支持治疗（n=28）AML(n=485)年龄65岁R纳入标准：年龄65岁原发或继发AML患者ECOG评分：0-2地西他滨中位治疗疗程数：4个疗程主要研究终点：OS欧洲委员会20122012年底批准地西他滨上市用于治疗成人(65(65岁以上)首次诊断的原发或继发性急性髓性白血病28.地西他滨：20mg/m2/d5d静脉输注，每4周为1疗程（29.29.DACO-016DACO-016临床 研究的输血依赖分析 地西他滨显著降低患者输血依赖30.DACO-016临床 研究的输血依赖分析 地西他滨显著去甲基化治疗和化疗治疗老年AMLAML的比较地西它滨单一用药治疗老年AMLAML地西它滨预激方案31.去甲基化治疗和化疗治疗老年AML的比较31.地西它滨治疗老年AML部分临床试验结果作者 分期 方案 病例数 中位 CR(%)CR(%)中位 年龄 生存(月)Issa I 15mg/m2/d,10Issa I 15mg/m2/d,10天 17 65%NR17 65%NRGarcia-Manero 15mg/m2/d,10Garcia-Manero 15mg/m2/d,10天 48 60 18.8 NR48 60 18.8 NR (每4 4周重复)Blum I 20mg/m2/d,10Blum I 20mg/m2/d,10天 25 70 32.0 NR25 70 32.0 NRCashen II 20mg/m2/d,5Cashen II 20mg/m2/d,5天 55 74 25.4 7.755 74 25.4 7.7Blum II 20mg/m2/d,10Blum II 20mg/m2/d,10天 53 74 64.2 12.753 74 64.2 12.7Lubbert II 15mg/m2/q8h,3Lubbert II 15mg/m2/q8h,3天 227 72 13.2 5.5227 72 13.2 5.5 (每6 6周重复)Kantarjian III 20mg/m2/d,5Kantarjian III 20mg/m2/d,5天 242 73 17.8 7.7 242 73 17.8 7.7 32.地西它滨治疗老年AML部分临床试验结果作者 分期 Decitabine 10Decitabine 10天方案治疗AML(AML(初诊)-MDACC)-MDACC具体用药：Induction:20 mg/m2 IV/1 hr daily x 10d(治疗前高白细胞者可以用羟基脲控制 WBC count 40,000/L)Maintenance:20 mg/m2 IV/1 hr daily x 5dWilliam Blum.PNAS,2010,107:74737478方案调整：(i)第一疗程后原始细胞5%者，重复10天方案。(ii)第一疗程后原始细胞5%者，改为5天方案。(iii)5天方案中，4级中性粒细胞减少(500/L)超过 14天者可以减为4天。33.Decitabine 10天方案治疗AML(初诊)-MDAC 共入组53例初诊AML患者，CR率47%(总有效率64%)，达CR的中位疗程数为3疗程。治疗30天内死亡率2%，8周内的死亡率15%。中位OS 55周，DFS46周。34.共入组53例初诊AML患者，CR率47%(总有效率6Other ten-day decitabine(20 mg/m2/d,4W repeat)Unfit for intensive chemotherapy(University of Maryland)共入组4545例患者，初诊AMLAML；年龄74(5287)74(5287)岁CR 14CR 14例(31%)(31%)，CRi 5CRi 5例(11%)(11%)；总有效率42%42%。中位有效疗程数2(1-4)2(1-4)。中位总生存 9.09.0月，有效者为19.419.4月，无效者为2.32.3月。Ohio State University1616例患者，74(66-85)74(66-85)岁CRCR率9/16(56%)9/16(56%)Yan P.Blood.2012;120(12):2466Bhatnagar B.Leuk&Lymphoma,2014;55(7):1533153735.Other ten-day decitabine(20 m地西他滨（十天方案）治疗中国老年AML患者的疗效和安全性临床研究 入排标准同前。自2012.10.30至2014.7.15共筛选22例，实际入组20例。中位年龄 64岁(60-74)，男：女=12：8。36.地西他滨（十天方案）治疗中国老年AML患者的疗效和安全性临床治疗流程第一疗程：地西他滨20mg/m2/d 输注1小时以上，d1-10后继治疗:骨髓原始细胞5%,输10天；骨髓原始细胞30 x109/L的患者未从雄激素中获益。BoxesBoxes：IAIA化疗CirclesCircles：维持治疗52.OR(CR+PR)=76%Boxes：IA化疗52.正大天晴晴唯可（注射用地西他滨）独家开展老年AML注册临床试验，未来将成为国内唯一拥有老年AML说明书适应症的地西他滨序号中心名称主要研究者1中国医学科学院血液病医院王建祥 秘营昌2福建医科大学附属协和医院胡建达3青岛医学院附属医院赵洪国4安徽省立医院刘欣5河南省肿瘤医院魏旭东6重庆医科大学附属第一医院刘林 王利7中国人民解放军兰州军区兰州总医院白海8浙江大学医学院附属第一医院金洁 麦文渊53.正大天晴 晴唯可（注射用地西他滨）独家开展老年AML注册临床54.54.