血液及造血课件

血液及造血系统药理血液及造血系统药理 1第一节 抗贫血药贫血贫血指指外外周周血血单单位位体体积积血血液液中中的的RBC或或Hb及及Hct长期低于正常值的病理现象长期低于正常值的病理现象。标准标准成年成年男性男性血红蛋白血红蛋白120g/L，红细胞红细胞4.5x1012/L血细胞比容血细胞比容0.42成年成年女性女性血红蛋白血红蛋白110g/L，红细胞红细胞4.0 x1012/L血细胞比容血细胞比容0.372贫血分类1.1.缺铁性贫血缺铁性贫血缺铁性贫血缺铁性贫血 血液损失过多、铁盐吸收不足血液损失过多、铁盐吸收不足血液损失过多、铁盐吸收不足血液损失过多、铁盐吸收不足 红细胞呈小细胞低血色素性红细胞呈小细胞低血色素性红细胞呈小细胞低血色素性红细胞呈小细胞低血色素性2 2.巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 叶酸或维生素叶酸或维生素叶酸或维生素叶酸或维生素B B1212缺乏缺乏缺乏缺乏 红细胞呈大细胞、高血色素性红细胞呈大细胞、高血色素性红细胞呈大细胞、高血色素性红细胞呈大细胞、高血色素性 白细胞及血小板也有减少及形态异常。白细胞及血小板也有减少及形态异常。白细胞及血小板也有减少及形态异常。白细胞及血小板也有减少及形态异常。3.3.再生障碍性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血 因感染、药物、放疗等多种因素因感染、药物、放疗等多种因素因感染、药物、放疗等多种因素因感染、药物、放疗等多种因素 引起导致红细胞、粒细胞及血小板减少引起导致红细胞、粒细胞及血小板减少引起导致红细胞、粒细胞及血小板减少引起导致红细胞、粒细胞及血小板减少3贫血的治疗主要应用主要应用抗贫血药抗贫血药进行贫血的进行贫血的补充治疗，补充治疗，并根据贫血的类型选择不同药物。并根据贫血的类型选择不同药物。一、铁制剂一、铁制剂二、叶酸二、叶酸三、维生素三、维生素B124 药动学药动学 吸吸收收：FeFe2+2+,小小肠肠上上段段，被被动动转转运运，少少部部分分以主动转运吸收。以主动转运吸收。影响因素影响因素 肠粘膜肠粘膜:FeFe2+2+Fe Fe3+3+去铁蛋白去铁蛋白 铁蛋白铁蛋白储存储存储存储存 血液：血液：入血入血 FeFe3+3+转铁蛋白转铁蛋白 造血组织造血组织铁剂铁剂促进促进促进促进 维生素维生素维生素维生素 C C C C、胃酸、果糖、半胱氨酸等胃酸、果糖、半胱氨酸等胃酸、果糖、半胱氨酸等胃酸、果糖、半胱氨酸等妨碍妨碍妨碍妨碍 鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀 四环素四环素四环素四环素 铁铁转铁蛋白转铁蛋白造血造血5排泄排泄 肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿液、汗液肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿液、汗液 转铁蛋白饱和后，吸收停止，未吸收的转铁蛋白饱和后，吸收停止，未吸收的铁随大便排出。铁随大便排出。贮存贮存 铁蛋白铁蛋白和和含铁血红素含铁血红素两种形式两种形式6作用用途作用用途 Fe3+与与转铁蛋白转铁蛋白结合复合物，再与结合复合物，再与胞浆膜胞浆膜上受体上受体结合，通过受体介导的结合，通过受体介导的胞饮作用胞饮作用输送至输送至造血组织，酸性环境下释出铁供造血或储存，造血组织，酸性环境下释出铁供造血或储存，而释放出的转铁蛋白恢复其转铁功能而释放出的转铁蛋白恢复其转铁功能。原卟啉原卟啉Fe3+血红素血红素珠蛋白珠蛋白血红蛋白血红蛋白线粒体线粒体铁还是构成肌红蛋白、血红素酶、金属铁还是构成肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶，过氧化氢酶黄素蛋白酶，过氧化氢酶7用途1.慢性失血性贫血慢性失血性贫血月经过多、消化道溃疡、痔疮等月经过多、消化道溃疡、痔疮等2.缺铁性贫血缺铁性贫血营养不良、妊娠、儿童生长期等营养不良、妊娠、儿童生长期等8不良反应胃肠道刺激胃肠道刺激饭后服用可减少刺激性饭后服用可减少刺激性便秘便秘因铁和因铁和H2S生成硫化铁，减少了生成硫化铁，减少了H2S对肠壁的刺激作用。对肠壁的刺激作用。注射给药可有局部刺激症状注射给药可有局部刺激症状9急性中毒与解毒小小儿儿误误服服1g以以上上铁铁剂剂可可引引起起急急性性中中毒毒：恶恶心心呕呕吐吐、休休克克、腹腹泻泻、惊惊厥厥或死亡。或死亡。解毒方法解毒方法用用磷磷酸酸盐盐或或碳碳酸酸盐盐洗洗胃胃，胃胃内内给予给予去铁胺去铁胺。10常用制剂常用制剂 硫酸亚铁硫酸亚铁(ferrous sulfate)枸橼酸酸铁铵枸橼酸酸铁铵 右旋糖酐铁右旋糖酐铁11叶酸 folic acid构成构成蝶啶核、蝶啶核、PABA、谷氨酸谷氨酸分布分布动植物性食物，其中以酵母、动植物性食物，其中以酵母、肝、绿叶蔬菜中含量最多。肝、绿叶蔬菜中含量最多。特点特点不耐热不耐热12药理作用甲基供体，传递一碳单位甲基供体，传递一碳单位还还原原成成N5-甲甲酰酰四四氢氢叶叶酸酸，作作为为甲甲基基供供体体，使使维维生生素素B12转转变变成成甲甲基基B12，而而自自身身转转变变为为四四氢氢叶叶酸酸（FH4）。FH4作作为为一一碳碳单单位位（-CH3、-CHO、=CH2）转转移移酶酶的的辅辅酶酶，传传递递一一碳碳单单位位，形形成成嘌嘌呤呤和和嘧嘧啶啶而而合合成成核核苷苷酸酸，包包括括胸胸腺腺嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的合合成及某些氨基酸的互变。成及某些氨基酸的互变。1314巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血因因胸胸腺腺嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成受受阻阻，DNA合合成成障障碍碍，细细胞胞有有丝丝分分裂裂发发生生障障碍碍，影影响响血血细胞发育。细胞发育。胃炎和舌炎胃炎和舌炎因因生生长长迅迅速速的的胃胃肠肠粘粘膜膜、上上皮皮细细胞胞受受损损叶酸缺乏时叶酸缺乏时15临床应用（1）巨幼红细胞性贫血）巨幼红细胞性贫血补充疗法，与补充疗法，与VB12合用效果更好合用效果更好但但甲甲氨氨蝶蝶呤呤、乙乙胺胺嘧嘧啶啶、甲甲氧氧苄苄啶啶等等所所致致的的需需用用亚亚叶叶酸酸钙钙治治疗疗，因因FH2还还原原酶酶被被抑抑制，应用叶酸无效。制，应用叶酸无效。（2）VB12缺乏所致的恶性贫血缺乏所致的恶性贫血大大剂剂量量叶叶酸酸可可纠纠正正血血象象，但但不不能能改改善善神经症状。神经症状。16 维生素 B12(vitaminB12)含含钴钴复复合合物物，广广泛泛存存在在于于动动物物内内脏脏、牛牛奶、蛋黄中。奶、蛋黄中。药用的有药用的有氰钴胺氰钴胺、羟钴胺羟钴胺、硝钴胺硝钴胺。17 吸收吸收 先先与与胃胃壁壁细细胞胞分分泌泌的的内内因因子子结结合合，再再与与微微绒绒毛毛膜膜上上的的特特殊殊受受体体结结合合进进入入细细胞胞后后释释出出内内因因子子和和B12，B12即即进进入入血血中中，与与转转钴钴胺胺素素结结合转移到各组织细胞中。合转移到各组织细胞中。当当胃胃粘粘膜膜萎萎缩缩而而致致“内内因因子子”减减少少时时，B12吸收减少引起恶性贫血。吸收减少引起恶性贫血。储储存存大大部部分分储储存存于于肝肝内内，超超过过储储存存能能力力，则由胆汁排出。则由胆汁排出。排泄排泄尿尿体内过程体内过程18药理作用 1.参与核酸和蛋白质的合成参与核酸和蛋白质的合成B12是是dUMP甲甲基基化化生生成成dTMP过过程程中中辅辅酶酶，dTMP参与参与DNA的合成，的合成，2.促进促进THFA的循环利用的循环利用细细胞胞内内储储存存的的N5-甲甲基基四四氢氢叶叶酸酸，在在B12的的参参与与下下生生成成甲甲基基B12和和THFA，同同时时B12的的甲甲基基转转给给同同型型半半胱胱氨氨酸酸生生成成蛋蛋氨氨酸酸（甲甲硫硫氨氨酸酸），THFA在在丝丝氨氨酸酸转转羟羟甲甲基基酶酶的的作作用用下下，Ser转转变变为为Gly，同同时时THFA转转变变为为N5，10-甲甲基基四四氢氢叶叶酸酸。N5，10-甲甲基基四四氢氢叶叶酸酸将将次次甲甲基基转转移移给给dUMP,使使生生成成dTMP,同同时时自自身身转转变变为为DHFA,在在还还原原酶酶的的作作用用下下，重重新新生生成成THFA。1920药理作用 3.促进脂肪代谢促进脂肪代谢 B B1212能是能是能是能是甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A A变位酶的辅酶，变位酶的辅酶，变位酶的辅酶，变位酶的辅酶，促进促进促进促进脂肪代谢的中间产物脂肪代谢的中间产物脂肪代谢的中间产物脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸甲基丙二酸甲基丙二酸甲基丙二酸转变为转变为转变为转变为琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶A A参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整性。性。性。性。21临床应用1.恶性贫血恶性贫血2.巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血；3.神经炎、神经萎缩、神经痛神经炎、神经萎缩、神经痛等；等；4.辅辅助助治治疗疗白白细细胞胞减减少少症症、再再障障、小小儿儿生生长发育不良、牛皮癣、日光性皮炎长发育不良、牛皮癣、日光性皮炎。22 红细胞生成素（红细胞生成素（红细胞生成素（红细胞生成素（erythropoietinerythropoietin，EPOEPO）是由肾皮）是由肾皮）是由肾皮）是由肾皮质近曲小管管周细胞分泌，运送至骨髓发挥作用。质近曲小管管周细胞分泌，运送至骨髓发挥作用。质近曲小管管周细胞分泌，运送至骨髓发挥作用。质近曲小管管周细胞分泌，运送至骨髓发挥作用。与红系干细胞膜高亲和力受体结合，促进分化。与红系干细胞膜高亲和力受体结合，促进分化。与红系干细胞膜高亲和力受体结合，促进分化。与红系干细胞膜高亲和力受体结合，促进分化。与低亲和力受体结合，促进增殖，抑制凋亡，促与低亲和力受体结合，促进增殖，抑制凋亡，促与低亲和力受体结合，促进增殖，抑制凋亡，促与低亲和力受体结合，促进增殖，抑制凋亡，促进骨髓刺激因子增加，提高抗氧化能力，进骨髓刺激因子增加，提高抗氧化能力，进骨髓刺激因子增加，提高抗氧化能力，进骨髓刺激因子增加，提高抗氧化能力，用于用于用于用于各种原因所致的各种原因所致的各种原因所致的各种原因所致的EPOEPO缺乏性贫血：慢性肾病，缺乏性贫血：慢性肾病，缺乏性贫血：慢性肾病，缺乏性贫血：慢性肾病，腹膜透析，化疗，风湿性关节炎，艾滋病，寄生虫病腹膜透析，化疗，风湿性关节炎，艾滋病，寄生虫病腹膜透析，化疗，风湿性关节炎，艾滋病，寄生虫病腹膜透析，化疗，风湿性关节炎，艾滋病，寄生虫病等。等。等。等。注意补铁注意补铁注意补铁注意补铁重组人红细胞生成素重组人红细胞生成素（recombinant human erythropoietin）23第二节 升高白细胞药物白细胞减少症白细胞减少症疾病、药物，特别是肿瘤病人的放疗、化疾病、药物，特别是肿瘤病人的放疗、化疗均可引起患者白细胞及其分数下降。疗均可引起患者白细胞及其分数下降。代表药物代表药物维生素维生素B4、肌苷、地菲林葡萄糖苷肌苷、地菲林葡萄糖苷等。等。24维生素维生素B4（磷酸腺嘌呤）：（磷酸腺嘌呤）：是核酸和某些辅酶是核酸和某些辅酶的成分，参与体内的成分，参与体内RNA,DNA的合成，促的合成，促进白细胞生成。用于放疗化疗及药物所致进白细胞生成。用于放疗化疗及药物所致的白细胞减少症。的白细胞减少症。肌苷肌苷（次黄嘌呤核苷）：转变为肌苷酸及磷酸（次黄嘌呤核苷）：转变为肌苷酸及磷酸腺苷，参与蛋白质合成，促进细胞能量代腺苷，参与蛋白质合成，促进细胞能量代谢，提高辅酶谢，提高辅酶A活性。用于白细胞减少症活性。用于白细胞减少症及血小板减少症。及血小板减少症。地菲林葡萄糖苷：促进骨髓细胞增生，升高外地菲林葡萄糖苷：促进骨髓细胞增生，升高外周白细胞。周白细胞。25造血细胞生长因子由骨髓细胞或外周细胞产生，具有调控造血由骨髓细胞或外周细胞产生，具有调控造血功能的细胞因子。功能的细胞因子。是小分子糖蛋白是小分子糖蛋白；极低浓度极低浓度就产生极强的生物活性，且又具就产生极强的生物活性，且又具多多能性能性，可作用于多个细胞系的多种靶细胞的膜受，可作用于多个细胞系的多种靶细胞的膜受体，通过信号的逐级放大与传递，促进造血细胞体，通过信号的逐级放大与传递，促进造血细胞的增殖、分化、成熟，提高成熟细胞的功能。的增殖、分化、成熟，提高成熟细胞的功能。26 G-CSFG-CSF是血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞是血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞是血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞是血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白。与相应细胞表面膜受体结合，促进造合成的糖蛋白。与相应细胞表面膜受体结合，促进造合成的糖蛋白。与相应细胞表面膜受体结合，促进造合成的糖蛋白。与相应细胞表面膜受体结合，促进造血干细胞进入细胞增殖周期，对中性粒细胞的作用尤血干细胞进入细胞增殖周期，对中性粒细胞的作用尤血干细胞进入细胞增殖周期，对中性粒细胞的作用尤血干细胞进入细胞增殖周期，对中性粒细胞的作用尤为明显，使其增生、分化、成熟、释放，使外周血象为明显，使其增生、分化、成熟、释放，使外周血象为明显，使其增生、分化、成熟、释放，使外周血象为明显，使其增生、分化、成熟、释放，使外周血象的中性粒细胞明显增加；还具有增加中性粒细胞的趋的中性粒细胞明显增加；还具有增加中性粒细胞的趋的中性粒细胞明显增加；还具有增加中性粒细胞的趋的中性粒细胞明显增加；还具有增加中性粒细胞的趋化及吞噬功能，刺激单核细胞和巨噬细胞生成，与其化及吞噬功能，刺激单核细胞和巨噬细胞生成，与其化及吞噬功能，刺激单核细胞和巨噬细胞生成，与其化及吞噬功能，刺激单核细胞和巨噬细胞生成，与其他骨髓细胞因子他骨髓细胞因子他骨髓细胞因子他骨髓细胞因子合用可产生协同作用。合用可产生协同作用。合用可产生协同作用。合用可产生协同作用。rhG-CSFrhG-CSF（非格司亭，（非格司亭，（非格司亭，（非格司亭，filgrastimfilgrastim）结构与人）结构与人）结构与人）结构与人G-CSFG-CSF略有不同，但其生物活性略有不同，但其生物活性略有不同，但其生物活性略有不同，但其生物活性相似。相似。相似。相似。临临床床床床主要用于主要用于主要用于主要用于血液系血液系血液系血液系统统多种疾病的中性粒多种疾病的中性粒多种疾病的中性粒多种疾病的中性粒细细胞减少胞减少胞减少胞减少症，如症，如症，如症，如肿肿瘤的化瘤的化瘤的化瘤的化疗疗、放、放、放、放疗疗、骨髓移植、再障、艾滋病、骨髓移植、再障、艾滋病、骨髓移植、再障、艾滋病、骨髓移植、再障、艾滋病、骨髓骨髓骨髓骨髓肿肿瘤浸瘤浸瘤浸瘤浸润润等病人的中性粒等病人的中性粒等病人的中性粒等病人的中性粒细细胞减少症。胞减少症。胞减少症。胞减少症。重组人粒细胞集落刺激因子重组人粒细胞集落刺激因子重组人粒细胞集落刺激因子重组人粒细胞集落刺激因子 rhG-CSFrhG-CSF27 GM-CSFGM-CSF在在在在T-T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞均有合成。血管内皮细胞均有合成。血管内皮细胞均有合成。血管内皮细胞均有合成。可与白细胞介素可与白细胞介素可与白细胞介素可与白细胞介素3 3（interleukin 3interleukin 3）共同作用于多）共同作用于多）共同作用于多）共同作用于多向干细胞和多向祖细胞等细胞分化较原始部位，刺激向干细胞和多向祖细胞等细胞分化较原始部位，刺激向干细胞和多向祖细胞等细胞分化较原始部位，刺激向干细胞和多向祖细胞等细胞分化较原始部位，刺激骨髓细胞的分化、增殖、成熟，使粒细胞、单核细胞、骨髓细胞的分化、增殖、成熟，使粒细胞、单核细胞、骨髓细胞的分化、增殖、成熟，使粒细胞、单核细胞、骨髓细胞的分化、增殖、成熟，使粒细胞、单核细胞、巨嗜细胞增加，并使之活化，提高粒细胞的吞噬及免巨嗜细胞增加，并使之活化，提高粒细胞的吞噬及免巨嗜细胞增加，并使之活化，提高粒细胞的吞噬及免巨嗜细胞增加，并使之活化，提高粒细胞的吞噬及免疫活性。疫活性。疫活性。疫活性。rhGM-CSFrhGM-CSF（沙格司亭，（沙格司亭，（沙格司亭，（沙格司亭，sargramostinsargramostin）是用基）是用基）是用基）是用基因重组技术合成含因重组技术合成含因重组技术合成含因重组技术合成含127127个氨基酸残基的糖蛋白，除个氨基酸残基的糖蛋白，除个氨基酸残基的糖蛋白，除个氨基酸残基的糖蛋白，除2727位位位位的氨基酸不同外，其余与的氨基酸不同外，其余与的氨基酸不同外，其余与的氨基酸不同外，其余与GM-CSFGM-CSF基本一致。基本一致。基本一致。基本一致。主要用于主要用于主要用于主要用于骨髓移植、化疗、再障、艾滋病患者中骨髓移植、化疗、再障、艾滋病患者中骨髓移植、化疗、再障、艾滋病患者中骨髓移植、化疗、再障、艾滋病患者中性粒细胞减少症的辅助治疗。性粒细胞减少症的辅助治疗。性粒细胞减少症的辅助治疗。性粒细胞减少症的辅助治疗。粒细胞粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 rhGM-CSF28第三节 止血药和抗血栓药凝血凝血和和抗凝血抗凝血纤溶纤溶和和抗纤溶抗纤溶保持动态平衡，共同维持血液的流动性。保持动态平衡，共同维持血液的流动性。凝凝血血亢亢进进-血血管管内内凝凝血血-血血栓栓栓栓塞塞性性疾病疾病抗凝亢进抗凝亢进-出血性疾病出血性疾病29血液凝固过程内源性途径内源性途径参参与与凝凝血血过过程程的的全全部部物物质质都都存存在在于于血血液液中中，不不需需要要其其他他组组织织的的物物质质参参加加；或或血血液液在在体体外外接接触触异物表面而触发的凝血过程。异物表面而触发的凝血过程。外源性途径外源性途径在在凝凝血血过过程程中中有有其其他他组组织织的的物物质质（如如损损伤伤组组织织释释放放的的组组织织凝凝血血致致活活酶酶）参参加加而而引引起起的的凝凝血血过过程。程。3031一、止血药促凝血药促凝血药抗纤溶药抗纤溶药凝血因子制剂凝血因子制剂作用于血管的止血药作用于血管的止血药增加血小板的药物增加血小板的药物32维生素K(vitamine K)甲萘醌类甲萘醌类脂溶性的脂溶性的K1、K2K1由植物合成，由植物合成，K2由肠道细菌产生由肠道细菌产生水溶性的水溶性的K3、K4人工合成人工合成促凝血药促凝血药促凝血药促凝血药 33药动学吸收吸收K1、K2需需胆胆汁汁助助溶溶，K3、K4肠肠道道吸吸收，肌注时均很快被吸收。收，肌注时均很快被吸收。分布分布先先集集中中于于肝肝并并迅迅速速降降低低，少少量量贮贮存存于组织于组织排泄排泄大部分以原形经胆汁或尿排出大部分以原形经胆汁或尿排出34药理作用参与凝血因子的形成参与凝血因子的形成、X在羧化酶作用下形成在羧化酶作用下形成912个个-羟基羟基谷氨酸才能与谷氨酸才能与Ca2+结合，进而与血小板膜结合，进而与血小板膜磷脂结合促进血凝。磷脂结合促进血凝。3536临床应用1.维生素维生素K缺乏症缺乏症主要用于主要用于VK缺乏引起的出血性疾病缺乏引起的出血性疾病阻阻阻阻塞塞塞塞性性性性黄黄黄黄疽疽疽疽或或或或胆胆胆胆瘘瘘瘘瘘患患患患者者者者，因因因因胆胆胆胆汁汁汁汁分分分分泌泌泌泌不不不不足足足足导导导导致致致致 V VK K吸收障碍；吸收障碍；吸收障碍；吸收障碍；早产儿及新生儿早产儿及新生儿早产儿及新生儿早产儿及新生儿肝肝肝肝V VK K合成不足；合成不足；合成不足；合成不足；广广广广谱谱谱谱抗抗抗抗生生生生素素素素，可可可可抑抑抑抑制制制制肠肠肠肠道道道道细细细细菌菌菌菌合合合合成成成成V VK K；肝肝肝肝疾疾疾疾病病病病引起凝血酶原和其他凝血因子的合成减少。引起凝血酶原和其他凝血因子的合成减少。引起凝血酶原和其他凝血因子的合成减少。引起凝血酶原和其他凝血因子的合成减少。372.抗凝药过量的解毒抗凝药过量的解毒治治疗疗双双香香豆豆素素或或水水杨杨酸酸过过量量引引起起的的出出血血。因因VK与与这这些些药药物物结结构构相相似似，可竞争性拮抗其抗凝作用。可竞争性拮抗其抗凝作用。38不良反应静注过快静注过快出现面部潮红、出汗、胸闷、血压急降出现面部潮红、出汗、胸闷、血压急降胃肠道反应胃肠道反应口服口服K3、K4时时溶血性贫血溶血性贫血对红细胞缺乏对红细胞缺乏G-6-PD的特异质病人的特异质病人高胆红素血症、黄疽、溶血性贫血高胆红素血症、黄疽、溶血性贫血新生儿新生儿39抗纤维蛋白溶解药能能与与纤纤溶溶酶酶中中的的赖赖氨氨酸酸结结合合部部位位结结合合，阻阻断断纤纤溶溶酶酶的的作作用用，影影响响了了纤纤维维蛋蛋白白降降解而止血。解而止血。用于纤溶亢进引起的出血用于纤溶亢进引起的出血如如子子宫宫、甲甲状状腺腺、肝肝、脾脾等等术术后后异异常出血及鼻、口腔局部止血常出血及鼻、口腔局部止血氨甲苯酸氨甲苯酸、氨甲环酸氨甲环酸40作用于血管的止血药卡卡络络抑抑钠钠（安安络络血血）：能能降降低低毛毛细细血血管管通通透透性性，促促进进断断端端回回缩缩。用用于于毛毛细细血血管管性性出出血血。如如过过敏敏性性紫紫癜癜、视视网网膜膜出出血血及及鼻出血等。鼻出血等。酚酚磺磺乙乙胺胺（止止血血敏敏）：增增强强毛毛细细血血管管抵抵抗抗力力，降降低低通通透透性性，促促进进血血小小板板生生成成，增增强强血血小小板板功功能能。用用于于手手术术出出血血，内内脏脏出血、血小板减少性紫癜。出血、血小板减少性紫癜。41二、抗血栓药抗凝血药抗凝血药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药抗血小板药抗血小板药42肝素(heparin)是是1916年年首首先先从从肝肝内内发发现现而而定定名名，现现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取，主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取，是是一一种种粘粘多多糖糖硫硫酸酸酯酯、分分子子量量范范围围500030000。其中硫酸基占。其中硫酸基占40%。抗凝血药抗凝血药抗凝血药抗凝血药43药动学吸收吸收 口服无效，常静脉给药。口服无效，常静脉给药。分布分布为带为带阴电荷的大分子物质，阴电荷的大分子物质，不易过生物不易过生物膜，肠道破坏失活。膜，肠道破坏失活。贮存贮存部分被内皮摄取、贮存部分被内皮摄取、贮存代谢代谢肝素酶肝素酶排泄排泄多以代谢物形式排出多以代谢物形式排出44药理作用一、一、抗凝作用抗凝作用体内、外均有效、体内、外均有效、强大强大（1）激激活活抗抗凝凝血血酶酶（AT），使使AT和和凝凝血血因因子子a、a、a、a、a生生成成无无活活性性的的复复合合物物产产生生抗抗凝凝作作用用。肝肝素素含含有有大大量量的的负负电电荷荷，与与AT赖赖氨氨酸酸结结合合并并使使其其分分子子变变构构，易易与与凝凝血血因子结合因子结合（2）激活肝素辅助因子）激活肝素辅助因子（HC）：）：（3）促促进进纤纤溶溶系系统统激激活活：促促进进血血管管内内皮皮细细胞胞释释放放tPA和内源性组织因子通路抑制物（和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）。）。二、抗血小板聚集二、抗血小板聚集三三、其其它它降降血血脂脂：使使脂脂蛋蛋白白酯酯酶酶释释放放入入血血。降降低低血血粘度及抗炎等作用。粘度及抗炎等作用。45临床应用 1.血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病用用于于心心肌肌梗梗死死、肺肺栓栓塞塞、脑脑血血管管栓栓塞塞、外外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等。周静脉血栓和心血管手术时栓塞等。2.弥散性血管内凝血症（弥散性血管内凝血症（DIC）的高凝期的高凝期可可防防止止纤纤维维蛋蛋白白原原和和凝凝血血因因子子耗耗竭竭而而发发生生的的继继发发性性出出血血。但但DIC的的低低凝凝期期禁禁用用，避避免免加重出血。加重出血。3.其他其他体体内内外外抗抗凝凝，用用于于输输血血，体体外外循循环环和和血血液液透析等的抗凝。透析等的抗凝。46不良反应毒性较低毒性较低自发性出血自发性出血用量过大时，如皮肤粘膜出血、伤口出血用量过大时，如皮肤粘膜出血、伤口出血等，可用等，可用硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白对抗。对抗。血小板减少症：血小板减少症：（5%-6%）过敏反应过敏反应如发热、荨麻疹、鼻炎等，应严格控制剂量如发热、荨麻疹、鼻炎等，应严格控制剂量47低分子量肝素(LMWH)抗凝作用弱，抗栓作用较强。抗凝作用弱，抗栓作用较强。对对a抑制作用强，对抑制作用强，对a的抑制作用弱。的抑制作用弱。对对血小板血小板功能影响小功能影响小t1/2较长，较长，F较高，剂量可固定，可较高，剂量可固定，可Sc。用于深部静脉血栓或手术后血栓形成。用于深部静脉血栓或手术后血栓形成。常用药物替地肝素，依诺肝素，弗希肝素等常用药物替地肝素，依诺肝素，弗希肝素等常用药物替地肝素，依诺肝素，弗希肝素等常用药物替地肝素，依诺肝素，弗希肝素等48香豆素类(dicoumarol)双香豆素双香豆素(dicoumarol)醋硝香豆素（新抗凝）醋硝香豆素（新抗凝）华法林（华法林（warfarin）49 药动学吸收吸收口服吸收慢、不规则口服吸收慢、不规则分布分布与血浆蛋白结合率高（约与血浆蛋白结合率高（约100%），主，主要积聚在肺、肝、脾和肾中。要积聚在肺、肝、脾和肾中。代谢代谢肝微粒体酶肝微粒体酶排泄排泄尿尿50药理作用仅体内有效仅体内有效抑抑制制VK环环氧氧化化物物还还原原酶酶，妨妨碍碍VK的的循循环环再再利用而产生抗凝作用利用而产生抗凝作用结结构构与与VK相相似似，可可竞竞争争性性抑抑制制该该酶酶，阻止阻止VK由氧化型还原成氢醌型由氧化型还原成氢醌型起效慢，作用较持久起效慢，作用较持久对对已已活活化化的的凝凝血血因因子子无无影影响响，且且停停药药后各凝血因子的形成尚需一定时间。后各凝血因子的形成尚需一定时间。5152临床应用 防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病剂剂量量不不易易控控制制，常常采采用用先先用用肝肝素素，再再用用香豆素类维持的香豆素类维持的序贯疗法序贯疗法。53不良反应出血出血表表现现为为牙牙龈龈出出血血、血血尿尿、皮皮肤肤粘粘膜膜瘀瘀斑及其他脏器的出血。可用斑及其他脏器的出血。可用VK治疗。治疗。皮肤和软组织坏死皮肤和软组织坏死机制不清机制不清其他其他胃肠道反应，粒细胞增多等胃肠道反应，粒细胞增多等54药物相互作用1.肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂如如苯苯妥妥英英钠钠可可加加速速其其代代谢谢，使使疗疗效效降低。降低。2.肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂如氯霉素可使其作用增强。如氯霉素可使其作用增强。3.保保泰泰松松、甲甲磺磺丁丁脲脲能能与与之之竞竞争争血血浆浆蛋蛋白白，使使游游离离型增加而增强疗效。型增加而增强疗效。4.广广谱谱抗抗生生素素、药药物物抑抑制制剂剂如如甲甲硝硝唑唑、西西米米替替丁丁等等抑抑制制肠肠道道菌菌群群使使维维生生素素K合合成成减减少少也也使使其其疗疗效效增增强。强。55枸橼酸钠(sodium citrate)降低降低Ca2+浓度，妨碍浓度，妨碍Ca2+的促凝作用而抗凝的促凝作用而抗凝能能与与Ca2+形形成成一一种种可可溶溶性性难难解解离离的的络络合合物物 枸橼酸钠钙枸橼酸钠钙主要用于主要用于体外抗凝体外抗凝56纤维蛋白溶解药溶栓药溶栓药能能激激活活纤纤溶溶酶酶，促促进进纤纤溶溶，对对已已形形成成的血栓有溶解作用。的血栓有溶解作用。5758链激酶(streptokinase)作用与用途作用与用途-溶血性链球菌产生溶血性链球菌产生溶栓作用溶栓作用 机机制制：与与血血浆浆纤纤溶溶酶酶原原结结合合为为复复合合物物，发发生生构构象象改改变变，暴暴露露纤纤溶溶酶酶原原的的活活性性部部位位，进一步催化纤溶酶原转换为纤溶酶。进一步催化纤溶酶原转换为纤溶酶。对机化的血栓无效对机化的血栓无效 59应用应用：急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成。急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成。急急性性心心肌肌梗梗死死 静静点点或或冠冠状状动动脉脉内内注注射射 在在血血管管再再通通后后再再持持续续滴滴注注1小小时时，停停用用链链激激酶酶后后再再用抗凝治疗或抗血小板药物用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林如阿司匹林)治疗。治疗。首次剂量要大首次剂量要大 应应用用链链激激酶酶治治疗疗数数日日后后，其其抗抗链链激激酶酶滴滴度度可可迅迅速速比比给给药药前前增增高高50100倍倍，并并持持续续46个个月，月，该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。60不良反应出血出血注注射射部部位位出出现现血血肿肿，最最近近应应用用过过抗抗凝凝药药物物的的患患者者禁禁用用，外外科科手手术术患患者者三三日日内内不不能用本品。能用本品。过敏反应过敏反应发热、寒战、头痛等发热、寒战、头痛等61尿激酶(urokinase)由肾制造，从尿中提取的由肾制造，从尿中提取的活性蛋白酶活性蛋白酶直直接接激激活活纤纤溶溶酶酶原原使使之之转转变变为为纤纤溶溶酶酶而而起起到溶栓作用。到溶栓作用。主要用于主要用于血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病常见不良反应常见不良反应出血出血62组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)天然存在于各组织的一种酶天然存在于各组织的一种酶与与血血栓栓纤纤维维蛋蛋白白、纤纤溶溶酶酶原原结结合合，使使纤纤溶溶酶酶原原转变成转变成纤溶酶纤溶酶，促使纤维蛋白血块溶解。，促使纤维蛋白血块溶解。用于用于心肌梗死、肺血栓、脑卒中等心肌梗死、肺血栓、脑卒中等63水蛭素特异的强凝血酶抑制剂特异的强凝血酶抑制剂能以能以非共价键非共价键结合方式与体内游离的凝血结合方式与体内游离的凝血酶或结合型的凝血酶结合，形成酶或结合型的凝血酶结合，形成复合物复合物，抑制凝血酶活性，抑制纤维蛋白的形成，抑制凝血酶活性，抑制纤维蛋白的形成，阻止凝血酶所诱导的血栓形成。阻止凝血酶所诱导的血栓形成。抑制抑制、的活化的活化及及介导的血小板介导的血小板活化，加强纤溶酶原激活剂的溶栓作用。活化，加强纤溶酶原激活剂的溶栓作用。64特点特点比肝素强比肝素强35倍，且不要求辅因子存在，因此倍，且不要求辅因子存在，因此能用于能用于AT缺乏者的抗凝治疗。缺乏者的抗凝治疗。生物利用度高生物利用度高用途：用途：防止外科手术后的血栓形成，防止外科手术后的血栓形成，血管形成术后的血管再狭窄，血管形成术后的血管再狭窄，弥漫性血管内凝血的急性期、弥漫性血管内凝血的急性期、不稳定型心绞痛，急性心梗不稳定型心绞痛，急性心梗对肝素不能耐受的人。对肝素不能耐受的人。65抗血小板药物血小板血小板是从骨髓中是从骨髓中成熟的巨核细胞成熟的巨核细胞胞浆裂解胞浆裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质。脱落下来的具有生物活性的小块胞质。功能功能 粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容物（如物（如ADP、5-HT等）。等）。影响血小板代谢酶的药物：影响血小板代谢酶的药物：影响血小板代谢酶的药物：影响血小板代谢酶的药物：ASPASP、利多格雷，前列腺素、双嘧达莫、利多格雷，前列腺素、双嘧达莫、利多格雷，前列腺素、双嘧达莫、利多格雷，前列腺素、双嘧达莫 ADPADP拮抗剂：拮抗剂：拮抗剂：拮抗剂：噻氯匹定噻氯匹定噻氯匹定噻氯匹定 血小板血小板血小板血小板GPb/aGPb/a受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂 阿昔单抗阿昔单抗阿昔单抗阿昔单抗药物分类药物分类66利多格雷：利多格雷：利多格雷：利多格雷：TXATXA2 2合成酶抑制剂，合成酶抑制剂，合成酶抑制剂，合成酶抑制剂，减少减少减少减少TXATXA2 2的的的的生成，提高生成，提高生成，提高生成，提高PGIPGI2 2水平，抗血小板集聚。用于心水平，抗血小板集聚。用于心水平，抗血小板集聚。用于心水平，抗血小板集聚。用于心梗，心绞痛、缺血性脑卒中。梗，心绞痛、缺血性脑卒中。梗，心绞痛、缺血性脑卒中。梗，心绞痛、缺血性脑卒中。依前列醇依前列醇依前列醇依前列醇（前列环素（前列环素（前列环素（前列环素 ，PGIPGI2 2）活化活化活化活化ACAC，增加增加增加增加cAMPcAMP含量，降低细胞内钙，抑制血小板聚集含量，降低细胞内钙，抑制血小板聚集含量，降低细胞内钙，抑制血小板聚集含量，降低细胞内钙，抑制血小板聚集和分泌，扩张血管。用于急性心梗。和分泌，扩张血管。用于急性心梗。和分泌，扩张血管。用于急性心梗。和分泌，扩张血管。用于急性心梗。双嘧达莫双嘧达莫双嘧达莫双嘧达莫 dipyridamoiedipyridamoie （潘生丁，潘生丁，潘生丁，潘生丁，persantinpersantin）：激活腺苷酸环化酶、抑制磷酸二酯酶：激活腺苷酸环化酶、抑制磷酸二酯酶：激活腺苷酸环化酶、抑制磷酸二酯酶：激活腺苷酸环化酶、抑制磷酸二酯酶：使使使使cAMPcAMPcAMPcAMP生成增加生成增加生成增加生成增加，分解减少；刺激分解减少；刺激分解减少；刺激分解减少；刺激PGIPGIPGIPGI2 2 2 2生成；减少腺生成；减少腺生成；减少腺生成；减少腺苷再摄取，扩张冠脉。苷再摄取，扩张冠脉。苷再摄取，扩张冠脉。苷再摄取，扩张冠脉。用于用于用于用于防治血栓形成，人防治血栓形成，人防治血栓形成，人防治血栓形成，人工瓣膜置换术。工瓣膜置换术。工瓣膜置换术。工瓣膜置换术。67噻氯匹定噻氯匹定 ticlopidine:ADPADP拮抗剂，拮抗剂，拮抗剂，拮抗剂，抑制抑制ADPADP诱诱导的导的-纤维蛋白原与血小板膜受体结合纤维蛋白原与血小板膜受体结合；颗颗粒分泌；粒分泌；AC抑制。用于脑血管和冠脉栓塞性疾抑制。用于脑血管和冠脉栓塞性疾病，外周血管闭塞性疾病。病，外周血管闭塞性疾病。阿昔单抗阿昔单抗abciximab：GPb/a受体阻断剂受体阻断剂。阻断纤维蛋白原受体阻断纤维蛋白原受体GPb/a，抗血小板聚，抗血小板聚集。用于不稳定性心绞痛、冠脉成形术后急性集。用于不稳定性心绞痛、冠脉成形术后急性缺血性并发症的预防。缺血性并发症的预防。68第四节 血容量扩充药血容量扩充药血容量扩充药指指某某些些高高分分子子化化合合物物能能在在相相当当长长的的时时间间内内维维持持血血液液胶胶体体渗渗透透压压而而保保持持血血容容量量的的一一类类药药物。物。常称常称血浆代用品血浆代用品，但不具备血浆的全部特性。，但不具备血浆的全部特性。共同特点共同特点具有一定的胶体渗透压具有一定的胶体渗透压体内消除慢体内消除慢不具有抗原性不具有抗原性69（1）扩充血容量）扩充血容量分分子子较较大大，不不易易渗渗出出血血管管，提提高高胶胶体体渗渗透透压压，吸收血管外水分而扩充血容量。吸收血管外水分而扩充血容量。如如中分子右旋糖酐中分子右旋糖酐（2）阻止红细胞和血小板聚集，改善微循环）阻止红细胞和血小板聚集，改善微循环可可扩扩充充血血容容量量，稀稀释释血血液液，降降低低血血小小板板粘粘附附、聚集，降低血液粘度而改善微循环。聚集，降低血液粘度而改善微循环。如如低分子右旋糖酐低分子右旋糖酐 主要作用主要作用70主要用途主要用于大量失血或血浆导致主要用于大量失血或血浆导致血容量降低、血容量降低、休克休克等紧急情况，以扩充血容量，维持器等紧急情况，以扩充血容量，维持器官的血液灌注。官的血液灌注。71右旋糖酐高分子的葡萄糖聚合物高分子的葡萄糖聚合物常用常用中中分子右旋糖酐分子右旋糖酐70低低分子右旋糖酐分子右旋糖酐40小小分子右旋糖酐分子右旋糖酐1072药理作用提提高高血血液液的的胶胶体体渗渗透透压压而而扩扩充充血血容容量量，维维持持血压。血压。作用强度、维持时间依分子量由大到小逐渐减弱作用强度、维持时间依分子量由大到小逐渐减弱降降低低血血小小板板的的粘粘附附、凝凝集集及及血血液液粘粘稠稠度度，阻阻止血栓形成和改善微循环。止血栓形成和改善微循环。静注后覆盖于红细胞、血小板和胶原周围静注后覆盖于红细胞、血小板和胶原周围73用途低血容量性休克低血容量性休克防防治治休休克克后后期期的的弥弥散散性性血血管管内内凝凝血血、心心肌肌梗死梗死和和脑血栓脑血栓（低、小分子）（低、小分子）治疗治疗脑水肿脑水肿低分子右旋糖酐有渗透利尿作用低分子右旋糖酐有渗透利尿作用74不同分子量的作用比较右旋糖酐右旋糖酐40改善微循环作用强改善微循环作用强能能使使已已聚聚集集的的红红细细胞胞和和血血小小板板解解聚聚，降降低血液粘度低血液粘度渗透性利尿作用渗透性利尿作用右旋糖酐右旋糖酐70扩充血容量作用强扩充血容量作用强能降低某些凝血因子和血小板活性能降低某些凝血因子和血小板活性75