血栓形成机制与抗栓药物展望课件

血栓形成机制与抗栓药物展望血栓形成机制与抗栓药物展望血栓形成机制与抗栓药物展望血栓形成机制与抗栓药物展望FibrinPlateletsRBCs血栓的构成血栓的构成 RBCs,red blood cells.血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应正常内皮细胞有强烈抑血作用正常内皮细胞有强烈抑血作用内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图 胶原胶原胶原胶原 组织组织组织组织因子因子因子因子凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶IIaIIa血小板血小板血小板血小板激活激活激活激活凝血酶原凝血酶原凝血酶原凝血酶原II IIADPADPTXATXA2 2凝血凝血凝血凝血瀑布瀑布瀑布瀑布血栓血栓血栓血栓纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板血小板血小板聚集聚集聚集聚集Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-42835 X 109典型血管的剪切率典型血管的剪切率典型血管的剪切率典型血管的剪切率血管类型血管类型剪切率剪切率(s s-1-1)静脉静脉20-20020-200大动脉大动脉300-800300-800小动脉小动脉500-1,600500-1,600狭窄冠状动脉狭窄冠状动脉800-10,000800-10,000动脉血栓形成动脉血栓形成高流速、高流速、高度依赖血小板高度依赖血小板动动脉脉 T MT MPGIPGI2 2 预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗静脉血栓形成静脉血栓形成 低流速低流速低流速低流速 对血小板依赖程度很低对血小板依赖程度很低对血小板依赖程度很低对血小板依赖程度很低静静脉脉 T MT MPGIPGI2 2预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主抗凝治疗为主 血栓的类型血栓的类型动脉系统血栓形成动脉系统血栓形成高度依赖血小板高度依赖血小板抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗心腔内血栓形成心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成静脉系统血栓形成对血小板依赖较低对血小板依赖较低抗凝治疗为主抗凝治疗为主Brass,L.F.Chest 2003;124:18-25S血小板的作用血小板的作用 抗血小板药物抗血小板药物血栓素血栓素 A A2 2 抑制剂抑制剂阿司匹林阿司匹林(ASA)ASA)ADP-ADP-受体拮抗剂受体拮抗剂氯吡格雷氯吡格雷 噻氯匹啶噻氯匹啶糖蛋白糖蛋白(GP)IIb/IIIa GP)IIb/IIIa 阻滞剂阻滞剂abciximab,eptifibatide,tirofibanabciximab,eptifibatide,tirofiban阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的抗血小板作用胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集Aspirin ACSACS患者阿司匹林的适宜剂量患者阿司匹林的适宜剂量Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.00.51.01.52.05001500 mg34 19160325 mg19 2675150 mg12 3275 mg 3 13Any aspirin65 23Antiplatelet BetterAntiplatelet WorseAspirin Dose#Trials OR*(%)*Odds reduction.Treatment effect P 0.0001.Odds Ratio氯吡格雷作用机制氯吡格雷作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X药药 代代 动动 力力 学学肠道吸收，肝脏代谢，肠道吸收，肝脏代谢，2.2%2.4%尿中排泄尿中排泄 半减期为半减期为 7.2 7.5 小时小时75mg/d,4 5天天;300mg/d,4-6h;600mg/d,2h停药后作用可延续到停药后作用可延续到 7 10到稳定天，洗脱期长到稳定天，洗脱期长（氯吡格雷）血小板血小板 GPb/a 拮抗剂作用机制拮抗剂作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X西洛他唑西洛他唑 潘生丁作用机制潘生丁作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X奥扎格雷钠的抗血小板作用奥扎格雷钠的抗血小板作用胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集奥扎格雷钠安步乐克作用机制安步乐克作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集XNew Antiplatelet AgentsP 2 Y 12 antagonistsPrasugrelTicagrelorCangrelorThrombin receptor antagonistsSCH 530348E 5555Prasugrel抑制 P 2 Y 12药代动力学迅速起效（2 h）不可逆的结合与氯吡格雷激活的代谢途径不同比氯吡格雷更有效的抑制 ADP 引起的血小板激活TicagrelorPrimary endpoint:CV death,MI or strokePrimary endpoint:CV death,MI or stroke005101560120180240300360Days after randomizationK-M estimated rate(%per year)HR:0.84(95%CI=0.750.94),p=0.00259.0210.65ClopidogrelTicagrelorNo.at riskClopidogrelTicagrelor6,6766,7326,1296,2366,0346,1345,8814,8154,8893,6803,7352,9653,0485,972K-M=Kaplan-Meier;HR=hazard ratio;CI=confidence interval TicagrelorClopidogrelNSNSNS0K-M estimated rate(%per year)PLATO major bleeding12345678910121113TIMI major bleeding11.511.68.08.02.93.2GUSTO severe bleeding*4.74.12.82.31.91.7Non-CABG and CABG-related major bleedingNon-CABGCABG*Preliminary from eCRF凝血酶受体拮抗剂凝血酶受体拮抗剂 TRA SCH 530348第一种此类药口服，长效阻断血小板 PAR 1 受体不干扰纤维蛋白形成对出血时间或 PT/aPTT 无影响抗血小板药物抗血小板药物血栓素 A2 抑制剂阿司匹林(ASA)ADP-受体拮抗剂氯吡格雷 噻氯匹啶糖蛋白(GP)IIb/IIIa 阻滞剂abciximab,eptifibatide,tirofibanXaXaXaXa因子抑制剂占据新型抗凝药物的主导因子抑制剂占据新型抗凝药物的主导因子抑制剂占据新型抗凝药物的主导因子抑制剂占据新型抗凝药物的主导OralParenteral 已经或即将已经或即将进入临床的新型抗凝药物进入临床的新型抗凝药物磺达肝癸钠磺达肝癸钠Idrabiotaparinux利伐沙班利伐沙班艾吡沙班艾吡沙班Dabigatran口服制剂口服制剂静脉制剂静脉制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenATAdapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005研发中的研发中的IIa因子抑制剂因子抑制剂XimelagatranDabigatran口服制剂口服制剂静脉制剂静脉制剂Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005BivalirudinXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen 修订的凝血模式修订的凝血模式 内源性凝血内源性凝血内源性凝血内源性凝血途径途径途径途径外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板血小板血小板激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活VIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2006;26:41-48研发中的研发中的IIa因子抑制剂因子抑制剂XimelagatranDabigatran口服制剂口服制剂静脉制剂静脉制剂Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005BivalirudinXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenDabigatran Dabigatran 特征特征特征特征DabigatranCompanyBoehringer IngelheimBrand namePradaxa Mechanism of actionDirect anti-IIa(Anti-Thrombin)ProdrugYesHalf-Life14-17 hours(Stangier publi)Anti-doteNo.Not NovoSeven,but off labelFormulationHard capsule,75 and 110 mgRenal excretion80%Biliary excretionLowDrug InteractionInteraction with ASA in higher doses.No interaction with cytochrome P450.NSAID excluded in clinical trials.P-glycoprotein inhibitors and enhancers.Quinidne CI.Amiodarone:dose reductionFood InteractionDelayed absorption with foodBioavailabilityLow 6%Spinal anesthesiaContra-indication,while indwelling catheter in place.Start 2 hours after removalSide effectsVomiting 17%(Lancet).Venous thrombosis.IndicationName(Phase)ComparatorDoseEndpointsCompletionResultsACSREDEEM(Ph II)PlaceboDabigatran 4 doses bidcomposite of major and clinically relevant minor bleeding events during six months of treatment Q3 2009AHA 2009 or ACC 2010SPAFRELYwarfarinDab 110mg,150mg bidIncidence of stroke and systemic embolismEnd Q1 2009ESC 2009Dabigatran临床研究临床研究 已完成的骨科领域研究：已完成的骨科领域研究：一项与美国克赛常用剂量一项与美国克赛常用剂量(30mg BD)的对照研究失败；的对照研究失败；两项与克赛对照的研究证实为两项与克赛对照的研究证实为“非劣效性非劣效性”剂量用法复杂剂量用法复杂 几项进展中的临床研究（心血管领域）几项进展中的临床研究（心血管领域）,包括包括:RE-LY:A Non-inferiority TrialRE-LY:A Non-inferiority TrialAtrial fibrillation 1 Risk FactorAbsence of contra-indications951 centers in 44 countriesRWarfarinadjusted(INR 2.0-3.0)N=6000Dabigatran Etexilate 110 mg BIDN=6000Dabigatran Etexilate 150 mg BIDN=6000Blinded Event Adjudication.OpenBlindedStroke or Systemic EmbolismStroke or Systemic Embolism0.500.751.001.251.50Dabigatran 110 vs.WarfarinDabigatran 150 vs.WarfarinSuperiorityp-value 0.340.001HR (95%CI)Warfarin betterDabigatran betterBleedingD 110mgD 150mgwarfarinD 110mg vs.WarfarinD 150mg vs.WarfarinAnnualAnnualraterateAnnualAnnualraterateAnnualAnnualraterateRRRR95%CI95%CIp pRRRR95%CI95%CIp pTotal14.6%16.4%18.2%0.780.74-0.830.0010.910.86-0.970.002Major 2.7%3.1%3.4%0.800.69-0.930.0030.930.81-1.070.31Life-Threatening major1.2%1.5%1.8%0.680.55-0.830.0010.810.66-0.990.04Gastro-intestinalMajor1.1%1.5%1.0%1.100.86-1.410.431.501.19-1.890.001已经或即将已经或即将进入临床的进入临床的Xa因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠Idrabiotaparinux利伐沙班利伐沙班艾吡沙班艾吡沙班口服制剂口服制剂静脉制剂静脉制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenATAdapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005Fondaparinus 磺达肝癸钠磺达肝癸钠IdrabiotaparinuxRivaroxaban 利伐沙班利伐沙班Apixaban 艾吡沙班艾吡沙班Xa Xa 因子抑制剂因子抑制剂因子抑制剂因子抑制剂Features利伐沙班利伐沙班艾吡沙班艾吡沙班Molecular weight436460TargetFactor XaFactor XaProdrugNoNoCYP450 metabolismMinimalMinimalTime to peak drug level(h)33Half-life(h)99-14Biliary excretion(%)3575Renal excretion(%)6525直接直接 Xa 抑制剂抑制剂(口服口服)Knee replacementRivaroxaban 10 mg o.d.for 12 2 daysvs.Enoxaparin 30 mg b.i.d.for 12 2 days N=3148利伐沙班利伐沙班利伐沙班利伐沙班 RECORD RECORD RECORD RECORD 系列系列系列系列VTEVTEVTEVTE预防预防预防预防IIIIIIIIIIII期研究期研究期研究期研究Rivaroxaban 10 mg o.d.administered 68 hours post surgery compared with enoxaparinSame efficacy and safety outcomesSame independent,blinded adjudication committeesHip replacementRivaroxaban 10 mg o.d.for 35 4 daysvs.Enoxaparin 40 mg o.d.for 35 4 daysN=4541Hip replacementRivaroxaban 10 mg o.d.for 35 4 days vs.Enoxaparin 40 mg o.d.for 12 2 days followed by placeboN=2509Knee replacementRivaroxaban 10 mg o.d.for 12 2 days vs.Enoxaparin 40 mg o.d.for 12 2 days N=2531Data from Eriksson BI et al.N Engl J Med 2008;358:276575;Kakkar AK et al.Lancet 2008;372:319;Lassen MR et al.N Engl J Med 2008;358:277686;Turpie AGG et al.Pathophysiol Haemost Thromb 2007/2008;36:A14.利伐沙班利伐沙班-临床研究临床研究-VTE Treatnent-Atrial Fibrillation-ACS treatmentApixaban III Apixaban III 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 （心血管领域）（心血管领域）（心血管领域）（心血管领域）IndicationName(Phase)ComparatorDoseEndpointsTimeline/ResultsCommentsACSAPPRAISE Ph1PlaceboApixaban 2.5mg bid,10mg odBleeding-ISTHLinear dose response with higher bleeding/better efficacy with 10mg qd2.5mg bid to be tested in phase IIIIndicationTrialComparatorDoseEndpointsCompletionResultsSPAF ARISTOTLE 15000 ptsAVERROES 5600 ptsWarfarin 2mg INR 2.5ASA 81-324 mg qd upto 36 moApi 2.5mg,5mg bidconfirmed stroke or systemic embolismQ3 2010Q4 2010ACSAPPRAISE-2/10800 ptsplaceboApi 5mg bid Time to first occurrence of cardiovascular death,MI,strokeQ4 2011Q1 2012已完成的临床试验已完成的临床试验进行中的临床试验进行中的临床试验FeaturesLMWH 磺达磺达肝癸钠肝癸钠IdrabiotaparinuxRoute of administrationSubcutaneous or intravenousSubcutaneousSubcutaneousTargetFactor Xa and IIaFactor XaFactor XaBioavailability(%)90100100Half-life(h)417120Plasma protein-bindingLowNoneNoneRenal excretionYesYesYesRisk of heparin-induced thrombocytopeniaYesNoNoSafe in pregnancyYesUnknownUnknownNeutralized by protamine sulfatePartialNoyes间接间接 Xa 因子抑制剂因子抑制剂 生物素化戊糖生物素化戊糖生物素化戊糖生物素化戊糖(CASSIOPEACASSIOPEA,赛诺菲赛诺菲赛诺菲赛诺菲-安万特安万特安万特安万特)Product ProfileAnticoagulant(indirect Xa inhibitor)Once a Week(OAW)injectableSpecific&immediate neutralizing agent(avidin)PatentExpiry2024药代动力学特征药代动力学特征100%100%生物利用度生物利用度线性、剂量依赖性线性、剂量依赖性给药后快速吸收给药后快速吸收一周一次一周一次长半衰期提供额外保护作用长半衰期提供额外保护作用120120小时小时独特的给药次数独特的给药次数较好的依从性较好的依从性无药物相互作用无药物相互作用一种特异性的逆转剂一种特异性的逆转剂 抗生物素蛋白抗生物素蛋白(AVIDIN)(AVIDIN)无需常规监测无需常规监测正在进行的研究正在进行的研究“Treatment of PE with or without DVT and prevention of subsequent VTE recurrences”CASSIOPEATo obtain a broad VTE indication,another DVT study will be needed Upto 6 months of treatment“Prevention of stroke and non CNS systemic embolism associated with atrial fibrillation(AF)”BOREALIS-AF6 months to 2 years of treatment.抗凝药物抗凝特性抗凝药物抗凝特性v普通肝素：有相似的抗普通肝素：有相似的抗Xa与与IIa活性活性v低分子肝素：抗低分子肝素：抗Xa大于大于IIa活性活性 克赛克赛 法安明法安明 速碧林速碧林vXa抑制剂抑制剂：只有抗只有抗Xa活性活性 间接间接 磺达肝素钠磺达肝素钠 Idrabiotaparinux 直接直接 Rivaroxaban Apixaban vIIa抑制剂：只有抗抑制剂：只有抗IIa活性活性 比伐卢丁比伐卢丁 阿加曲班阿加曲班 Dabigatran 谢谢谢谢