药理学-37章-胰岛素及口服降血糖药课件

药理学理学 37章章-胰胰岛素及口素及口服降血糖服降血糖药 2010年年新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志发布发布了中国糖尿病患病率报告。目前中国糖尿了中国糖尿病患病率报告。目前中国糖尿病患者达到病患者达到9240万万人，人，患病率达患病率达9.7%，潜在糖尿病患病率达，潜在糖尿病患病率达15.5%。糖尿病：糖尿病：l由多种病因引起的以由多种病因引起的以慢性高血糖为特征慢性高血糖为特征的代谢紊乱，伴有因的代谢紊乱，伴有因胰岛素分泌胰岛素分泌相对不足相对不足或绝对不足或绝对不足引起的糖、脂肪和蛋白质代谢引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。异常。l主要临床症状为：口渴、多饮、多食、主要临床症状为：口渴、多饮、多食、多尿、消瘦多尿、消瘦(三多一少三多一少)。糖尿病分型：糖尿病分型：lIDDM（insulin dependent diabetes mellitus，型）型）：细胞破坏，胰胞破坏，胰岛素分泌缺乏素分泌缺乏。与自身免疫有关与自身免疫有关，多多发生于儿童和青少年。生于儿童和青少年。终身服用胰身服用胰岛素素维持生持生命。命。lNIDDM（non-insulin dependent diabetes mellitus，型）：型）：细胞功能低下，胰胞功能低下，胰岛素分泌量素分泌量不足或胰不足或胰岛素抵抗。素抵抗。血糖血糖 正常空腹血糖：正常空腹血糖：70-110mg/dl（3.96.1 mmol/L);空腹血糖空腹血糖110126mg/dl（6.17.0mmol/L）为空）为空腹血糖受损腹血糖受损;糖耐量糖耐量2h的血糖的血糖140200mg/dl（7.811.1mmol/L）为糖耐量低减；）为糖耐量低减；低于低于20mg/dl(1.11mmol/L)昏迷。昏迷。下列情形可确诊为糖尿病：下列情形可确诊为糖尿病：1、具有典型症状，空腹血糖、具有典型症状，空腹血糖126mg/dl或餐后血糖或餐后血糖200mg/dl；2、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖126mg/dl或餐后血或餐后血 糖糖200mg/dl 应再重复一次，仍达以上值者；应再重复一次，仍达以上值者；3、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖126mg/dl或餐后血或餐后血糖糖200mg/dl（11.1 mmol/l）糖耐量实验）糖耐量实验2小时血小时血糖糖200mg/dl（11.1mmol/l）者可以确诊为糖尿病。）者可以确诊为糖尿病。但不包括急性感染、外伤、手术或其他应激情况但不包括急性感染、外伤、手术或其他应激情况下的明显高血糖下的明显高血糖 糖尿病并发症（主要危害）糖尿病并发症（主要危害）急性急性 慢性慢性 大血管大血管 微血管微血管酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性昏迷高渗性昏迷乳酸酸中毒乳酸酸中毒冠心病冠心病脑卒中脑卒中外周血管病变外周血管病变糖尿病肾病糖尿病肾病视网膜病变视网膜病变神经病变神经病变皮下出血、淤斑、溃疡、感染皮下出血、淤斑、溃疡、感染糖尿病及其并发症的死亡率仅次于肿瘤和心血管疾病。糖尿病及其并发症的死亡率仅次于肿瘤和心血管疾病。糖尿病引起的死亡中，由并发症所致的死亡占糖尿病引起的死亡中，由并发症所致的死亡占70%以上。以上。第一节第一节 胰岛素胰岛素 Insulin由胰腺胰岛由胰腺胰岛细胞（占胰岛细胞细胞（占胰岛细胞60%60%）分泌、为）分泌、为5151个氨基酸组成的小分子蛋白质。个氨基酸组成的小分子蛋白质。由由A A（21)21)、B B链链(30)(30)通过通过 二硫键以共价相连。二硫键以共价相连。人胰岛素是由前体物质人胰岛素是由前体物质胰岛素原裂解胰岛素原裂解C C肽而来肽而来药用胰岛素来源药用胰岛素来源由猪、牛胰腺中提取由猪、牛胰腺中提取由由DNA重组技术生产人胰岛素重组技术生产人胰岛素猪胰岛素转换成人胰岛素（猪胰岛素转换成人胰岛素（30位丙氨酸用位丙氨酸用 苏氨酸代替）苏氨酸代替）结构有种属差异性，虽不影响作用发挥；结构有种属差异性，虽不影响作用发挥；但是异种胰岛素可引起过敏反应。但是异种胰岛素可引起过敏反应。【体内过程体内过程】口服无效，必须注射给药。口服无效，必须注射给药。肝肾灭活：肝谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，肝肾灭活：肝谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，蛋白水解酶水解。也可由肾脏胰岛素酶直蛋白水解酶水解。也可由肾脏胰岛素酶直接水解。接水解。为延长时间，可与碱性蛋白珠蛋白、精蛋为延长时间，可与碱性蛋白珠蛋白、精蛋白结合，使其接近体液白结合，使其接近体液pH,加入锌使之稳加入锌使之稳定。定。胰岛素制剂：胰岛素制剂：l速效类速效类：正规胰岛素，：正规胰岛素，Lispro insulin，可静脉注射；可静脉注射；6-8hl中效类中效类：无定形胰岛素锌悬液，低精蛋白：无定形胰岛素锌悬液，低精蛋白锌胰岛素，珠蛋白锌胰岛素锌胰岛素，珠蛋白锌胰岛素;18-24hl长效类长效类：精蛋白锌胰岛素，甘精胰岛素：精蛋白锌胰岛素，甘精胰岛素;24-36h;皮下给药皮下给药 中长效制剂为混悬剂，不可静脉注射中长效制剂为混悬剂，不可静脉注射l单组分胰岛素：纯度单组分胰岛素：纯度99%,抗原性弱抗原性弱【药理作用药理作用】1.1.糖代谢：降低血糖糖代谢：降低血糖 1 1）促进）促进糖原合成和贮存糖原合成和贮存 2 2）加速葡萄糖的氧化和酵解加速葡萄糖的氧化和酵解 3 3）抑制糖原分解，减少糖原异生：能）抑制糖原分解，减少糖原异生：能拮抗胰高血糖素及糖皮质激素的作用拮抗胰高血糖素及糖皮质激素的作用胰岛素缺乏时胰岛素缺乏时胰岛素缺乏时胰岛素缺乏时 引起血糖升高，如超过肾糖阈引起血糖升高，如超过肾糖阈引起血糖升高，如超过肾糖阈引起血糖升高，如超过肾糖阈（160mg%160mg%），从尿中排出葡萄糖并伴以尿），从尿中排出葡萄糖并伴以尿），从尿中排出葡萄糖并伴以尿），从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加。量增加。量增加。量增加。2、脂肪代、脂肪代谢谢：促促进进脂脂肪肪酸酸的的转转运运，激激活活脂脂肪肪合合成成酶酶，促促进脂肪合成；进脂肪合成；抑抑制制脂脂肪肪分分解解，减减少少游游离离脂脂肪肪酸酸及及酮酮体体的的生生成成，后后者者间间接接促促进进葡葡萄萄糖糖的的跨跨膜膜转转运运，增增加葡萄糖的利用率。加葡萄糖的利用率。3 3、蛋白质代谢：、蛋白质代谢：、蛋白质代谢：、蛋白质代谢：促进氨基酸转运促进氨基酸转运促进氨基酸转运促进氨基酸转运 抑制分解抑制分解抑制分解抑制分解促促进进氨氨基基酸酸进进入入细细胞胞，增增强强核核酸酸和和蛋蛋白白质质的的合成；合成；抑制蛋白分解。抑制蛋白分解。4、加快心率，加强心收缩力，减少肾血流；、加快心率，加强心收缩力，减少肾血流；5、促进钾离子进入细胞，降低血钾浓度。、促进钾离子进入细胞，降低血钾浓度。作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：胰岛素受体由胰岛素受体由胰岛素受体由胰岛素受体由2 2个个个个，两个，两个，两个，两个 亚单位构成。亚单位构成。亚单位构成。亚单位构成。为跨膜糖蛋白为跨膜糖蛋白为跨膜糖蛋白为跨膜糖蛋白 胰岛素与胰岛素与亚基（胞外）结合后亚基（胞外）结合后引起引起 亚基的磷酸化，继而激活亚基的磷酸化，继而激活亚基的磷酸化，继而激活亚基的磷酸化，继而激活 亚基亚基亚基亚基TPKTPK（酪氨酸蛋白激酶）（酪氨酸蛋白激酶）（酪氨酸蛋白激酶）（酪氨酸蛋白激酶）细胞内活性蛋白的连续磷酸细胞内活性蛋白的连续磷酸细胞内活性蛋白的连续磷酸细胞内活性蛋白的连续磷酸化反应化反应化反应化反应效应效应效应效应肝、肌肉和脂肪细胞是主要靶肝、肌肉和脂肪细胞是主要靶肝、肌肉和脂肪细胞是主要靶肝、肌肉和脂肪细胞是主要靶组织组织组织组织临床应用临床应用 1 胰岛素注射剂胰岛素注射剂-是治疗是治疗I 型糖尿病的最重要药物型糖尿病的最重要药物 1）1型糖尿病；型糖尿病；2）2型糖尿病初始治疗需迅速降型糖尿病初始治疗需迅速降低血糖低血糖；3）2型糖尿病经饮食控制或用口服降糖型糖尿病经饮食控制或用口服降糖药未能控制者；药未能控制者；4）发生各种急性或严重并发症的）发生各种急性或严重并发症的糖尿病；糖尿病；5）合并重度感染、消耗性疾病、高热、）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病；妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病；5）细胞内缺）细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖合用可促进钾内流。钾者，胰岛素与葡萄糖合用可促进钾内流。2 胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂 缓解长期反复注射胰岛素给患者带来的痛苦。缓解长期反复注射胰岛素给患者带来的痛苦。【不良反应不良反应】1.低血糖反应：低血糖反应：血糖血糖 2.77mmol/L(50mg/dl)致死致死及早发现，严重者立即注射及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖或胰高血葡萄糖或胰高血糖素糖素注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷性糖尿病昏迷2.过敏反应过敏反应：异体蛋白进入人体所致：异体蛋白进入人体所致,尤其牛胰岛素。尤其牛胰岛素。高纯度制剂发生率低。高纯度制剂发生率低。【不良反应不良反应】3.胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulin resistance):病人血中胰岛素含病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低，量正常或高于正常，但其生物效应明显降低，是是2型型糖尿病最主要的发病机制糖尿病最主要的发病机制.急性型：多因并发感染，创伤、手术等应激状态所致。急性型：多因并发感染，创伤、手术等应激状态所致。应激状态时血中抗胰岛素物质应激状态时血中抗胰岛素物质或酮症酸中毒时血中或酮症酸中毒时血中大量游离脂肪酸和酮体妨碍组织对葡萄糖的摄取利用，大量游离脂肪酸和酮体妨碍组织对葡萄糖的摄取利用，pH降低，减少胰岛素与受体结合降低，减少胰岛素与受体结合 加大胰岛素用量。加大胰岛素用量。【不良反应不良反应】慢性胰岛素抵抗慢性胰岛素抵抗：临床：临床200U/日以上，且无并发症日以上，且无并发症l受体前异常：胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰受体前异常：胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致。岛素向靶部位转运所致。l受体水平变化：高胰岛素血症、受体水平变化：高胰岛素血症、老年、肥胖、肢老年、肥胖、肢端肥大症等受体端肥大症等受体数目减少；酸中毒时受体与胰岛数目减少；酸中毒时受体与胰岛素亲和力素亲和力l受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统异常及受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统异常及某些酶失常某些酶失常4.脂肪萎缩脂肪萎缩:用高纯度胰岛素制剂后已较少见用高纯度胰岛素制剂后已较少见第二节第二节 口口 服服 降降 血血 糖糖 药药Oral Hypoglycemic Drugsl磺酰脲类（磺酰脲类（Sulfomylureas）l双胍类（双胍类（Diquanides）l-葡萄糖苷酶抑制药（葡萄糖苷酶抑制药（-Glucosidase I）l 胰岛素增敏药（胰岛素增敏药（Thiazolidinediones）l 其它药其它药：胰高血糖素样肽（胰高血糖素样肽（GLP-1)受体激动受体激动 剂；胰淀粉样多肽类似物剂；胰淀粉样多肽类似物一、磺酰尿类【体内过程体内过程】1.1.吸收快、完全；吸收快、完全；2.2.与血浆蛋白结合率高；与血浆蛋白结合率高；3.3.多数在肝内氧化成羟基化合物；多数在肝内氧化成羟基化合物；4.4.由尿排泄由尿排泄新型药新型药t t1/21/2长，药效持续十几长，药效持续十几-几十小时几十小时22第二节第二节 口口 服服 降降 血血 糖糖 药药【药理作用及机制药理作用及机制】1.降血糖：降血糖：对正常人、胰岛功能尚存者（有功能对正常人、胰岛功能尚存者（有功能细细胞数大于胞数大于30%30%）有作用）有作用 1)刺激胰岛刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 胰岛胰岛细胞上有磺脲受体细胞上有磺脲受体 Drug+SURDR阻滞阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外敏感钾通道，阻止钾外流流膜去极化膜去极化钙通道开放钙通道开放钙内流钙内流触发胞吐作用，触发胞吐作用，胰岛素释胰岛素释2)降低血清糖原水平降低血清糖原水平3）长期使用增加胰岛素与靶组织的结合能力）长期使用增加胰岛素与靶组织的结合能力:可能与可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关2.抗利尿作用抗利尿作用 氯磺丙脲：促进氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用分泌，抗利尿作用 3.对凝血功能的影响对凝血功能的影响 格列齐特增加纤溶酶原的活力格列齐特增加纤溶酶原的活力,降低血小降低血小板过高黏附性，减轻或延缓血管并发症。板过高黏附性，减轻或延缓血管并发症。临临临临 床床床床 应应应应 用：用：用：用：1、NIDDM：主要用于单用饮食控制无效者，主要用于单用饮食控制无效者，且胰且胰岛功能尚存者的功能尚存者的2型糖尿病；型糖尿病；如单独应用无效或出现继发失效时，可与双胍如单独应用无效或出现继发失效时，可与双胍类或类或-糖苷酶抑制剂合用。也可用糖苷酶抑制剂合用。也可用于胰岛素抵抗患者于胰岛素抵抗患者 2、尿崩症：、尿崩症：氯磺丙脲能促进抗利尿素释放，氯磺丙脲能促进抗利尿素释放，常与氢氯噻嗪合用常与氢氯噻嗪合用【不不 良良 反反 应应】（1）消化道反应）消化道反应 胃酸分泌增加、腹痛胃酸分泌增加、腹痛等等（2）过敏反应（皮疹、红斑）过敏反应（皮疹、红斑）（3）白细胞，血小板减少，肝损伤）白细胞，血小板减少，肝损伤(氯氯磺丙脲多见），胆汁性黄疸磺丙脲多见），胆汁性黄疸（4）持久性低血糖）持久性低血糖 最严重最严重 药物过量药物过量 新型磺酰脲类较少引起低血糖新型磺酰脲类较少引起低血糖药物的相互作用药物的相互作用血浆蛋白结合率高，与其它药物（血浆蛋白结合率高，与其它药物（如水杨酸钠、如水杨酸钠、保泰松、吲哚美辛、双香豆素等）保泰松、吲哚美辛、双香豆素等）竞争结合血竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、口服避孕药、噻嗪类利尿药、糖皮与氯丙嗪、口服避孕药、噻嗪类利尿药、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖低血糖二、双二、双 胍胍 类类甲甲甲甲 福福福福 明明明明 (二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍)metformin)metformin丁丁丁丁 福福福福 明明明明 (丁双胍丁双胍丁双胍丁双胍)buformin)buformin 苯乙福明苯乙福明苯乙福明苯乙福明 (苯乙双胍，苯乙双胍，苯乙双胍，苯乙双胍，7070年后弃用年后弃用年后弃用年后弃用)phenformin)phenformin 机机机机 理：理：理：理：（1）抑制肠道对葡萄糖的吸收，抑制肝糖异生）抑制肠道对葡萄糖的吸收，抑制肝糖异生（2）抑制胰高血糖素的释放）抑制胰高血糖素的释放（3）改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；（4 4）改善肝脏对胰岛素的抵抗改善肝脏对胰岛素的抵抗 临床应用临床应用:轻度轻度型糖尿病，尤为有胰岛素耐受的肥胖型糖尿病，尤为有胰岛素耐受的肥胖者。者。与磺酰胺类合用于中、重度病人。与磺酰胺类合用于中、重度病人。不良反应：不良反应：1）胃肠道反应）胃肠道反应2）酮尿或乳酸酸中毒）酮尿或乳酸酸中毒 严重严重 严格掌握适用症并限制用量严格掌握适用症并限制用量三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂(Thiazolidinediones)噻唑烷酮类:是一是一类具有具有2，4-二二酮噻唑结构的化合构的化合物物 罗格列格列酮 rosiglitazone 吡格列吡格列酮 pioglitazone 环格列格列酮 ciglitazone 恩格列恩格列酮 englitazone 曲格列曲格列酮 troglitazone（肝毒性，弃用）（肝毒性，弃用）主要特点：主要特点：增加机体增加机体对胰胰岛素的敏感性，改善素的敏感性，改善B细胞胞功能，功能，显著改善胰著改善胰岛素抵抗，素抵抗，对2型糖尿病及心血管型糖尿病及心血管并并发症有明症有明显疗效。效。【药理作用药理作用】1、改善胰岛素抵抗（改善胰岛素抵抗（IR）、降低高血糖；）、降低高血糖；降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的IR 2、改善脂肪代谢紊乱；改善脂肪代谢紊乱；降低降低TG，VLDL，升高，升高HDL 3、对对2型糖尿病血管并发症的防治作用；型糖尿病血管并发症的防治作用；抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化，肾小球的病理改变减轻抗动脉粥样硬化，肾小球的病理改变减轻 4、改善胰岛、改善胰岛B细胞功能。细胞功能。增加胰岛面积和胰岛素含量而对胰岛素分泌没增加胰岛面积和胰岛素含量而对胰岛素分泌没有影响。有影响。【作用机制作用机制】激活激活PPAR-（过氧化物酶增值体受体）（过氧化物酶增值体受体）1 1）活化的）活化的PPAR-PPAR-与几种核蛋白形成杂化二聚体复与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；2 2）增强胰岛素信号传递；）增强胰岛素信号传递；促进促进IRS-1IRS-1（胰岛素受体（胰岛素受体底物底物-1-1）的磷酸化，）的磷酸化，增加增加R的数量。的数量。3 3）降低脂肪细胞瘦素（）降低脂肪细胞瘦素（LeptinLeptin）和）和TNF-TNF-的表达的表达 TNF-TNF-干扰干扰IRSIRS酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化作用化作用IR 4 4）改善胰岛素）改善胰岛素B B细胞功能；细胞功能；5 5）增加外周组织葡萄糖的转运体）增加外周组织葡萄糖的转运体1 1、4 4等的转录和蛋等的转录和蛋白合成，促进葡萄糖摄取和转运。白合成，促进葡萄糖摄取和转运。【临床应用临床应用】胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和2 2型糖尿病。型糖尿病。【不良反应不良反应】l嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状；嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状；l 活动性肝病或转氨酶明显活动性肝病或转氨酶明显 者禁用，应经常监者禁用，应经常监测肝功能；测肝功能；l曲格列酮：肝毒性而下架曲格列酮：肝毒性而下架l 罗格列酮：潜在的心脏毒性，权衡用药利弊。罗格列酮：潜在的心脏毒性，权衡用药利弊。四、四、-葡萄糖苷葡萄糖苷酶酶抑制抑制药(-Glucosidase Inhibitors)与餐与餐时血糖血糖调节剂（一）（一）-葡萄糖苷葡萄糖苷酶酶抑制抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇 作用：降低餐后血糖作用：降低餐后血糖 竞争争性性抑抑制制-葡葡萄萄糖糖苷苷酶酶，减减慢慢由由碳碳水水化化合合物物向向单糖糖的的转化化，延延缓和和降降低低对葡葡萄萄糖糖的的吸吸收收，同同时降降低餐后血低餐后血浆Ins水平。水平。应用：用：轻、中型、中型NIDDM。不良反不良反应：碳水化合物碳水化合物肠内滞留，酵解内滞留，酵解产气，腹泄。气，腹泄。l米格列醇（米格列醇（Miglitol）为可溶性，在小肠完全吸）为可溶性，在小肠完全吸收，胃肠道反应少收，胃肠道反应少l伏格列波糖（伏格列波糖（Voglibose）只对）只对-葡糖苷酶有抑制葡糖苷酶有抑制作用，对作用，对-淀粉酶无效，故不良反应少。淀粉酶无效，故不良反应少。（二）餐时血糖调节剂（二）餐时血糖调节剂 瑞格列奈瑞格列奈 Repaglinide特点：特点：快快15起效，起效，1h达峰值达峰值T1/2 1h餐前用药，降餐后高血糖餐前用药，降餐后高血糖不良反应不良反应 低血糖低血糖应用：应用：同磺酰脲类，对磺酰脲类过敏者仍可使用同磺酰脲类，对磺酰脲类过敏者仍可使用 尤其适合空腹血糖较高者尤其适合空腹血糖较高者米格列奈米格列奈 Mitiglinide；NateglinideNateglinide(那格列奈那格列奈)作用机制：促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌时相的恢复促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌时相的恢复与胰岛与胰岛细胞膜的特异性受体结合，促使与受体细胞膜的特异性受体结合，促使与受体偶联的敏感的钾离子（偶联的敏感的钾离子（+）通道关闭，）通道关闭，抑制抑制细胞钾离子外流，细胞膜去极化，开放电细胞钾离子外流，细胞膜去极化，开放电压依赖性钙通道，细胞内钙增加，促进储存的胰压依赖性钙通道，细胞内钙增加，促进储存的胰岛素分泌岛素分泌与受体结合和解离速度更快、作用时间更短，药与受体结合和解离速度更快、作用时间更短，药物吸收速度更快。物吸收速度更快。控控制制餐餐后后血血糖糖的的效效果果更更好好、发发生生低低血血糖糖的的机机会会更更低低第三节第三节 其他新型降血糖药其他新型降血糖药 一、以胰高血糖素样肽一、以胰高血糖素样肽-1为作用靶点的药物为作用靶点的药物 胰高血糖素样肽（胰高血糖素样肽（GLP-1)，肠道，肠道L细胞分泌细胞分泌【作用作用】1、以葡萄糖依赖的方式作用于、以葡萄糖依赖的方式作用于B细胞，促进胰岛素细胞，促进胰岛素合成和分泌；合成和分泌；2、刺激、刺激B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加B细细胞数量；胞数量；3、强烈抑制、强烈抑制A细胞胰高血糖素分泌；细胞胰高血糖素分泌；4、促进、促进D细胞生长抑素分泌，间接抑制胰高血糖素细胞生长抑素分泌，间接抑制胰高血糖素分泌；分泌；5、抑制食欲和摄食、抑制食欲和摄食6、延缓胃内容物排空。、延缓胃内容物排空。GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶（在体内迅速被二肽基肽酶（DPP）降解，）降解，DPP抑制剂可以抑制抑制剂可以抑制GLP-1的降解，具有类似的降解，具有类似的作用。的作用。依克那肽（依克那肽（exenatide)长效长效GLP-1受体激动剂，受体激动剂，作用与作用与GLP-1相同。注射用药相同。注射用药应用：不引起低血糖和增加体重的基础上治疗应用：不引起低血糖和增加体重的基础上治疗2型型糖尿病。糖尿病。适应症：二甲双胍、磺酰脲类或适应症：二甲双胍、磺酰脲类或2者联用效果不佳者联用效果不佳的患者的患者 不良反应：胃肠道反应等不良反应：胃肠道反应等 二、胰淀粉样多肽类似物二、胰淀粉样多肽类似物 2.普兰林肽（普兰林肽（pramlintide)胰淀粉样多肽（胰淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide）的一）的一种合成类似物。为稳定的水溶性物质。种合成类似物。为稳定的水溶性物质。作用：作用：通过增强迷走神经作用延缓胃排空，葡通过增强迷走神经作用延缓胃排空，葡萄糖吸收减慢；抑制餐后胰高血糖素的分泌，减萄糖吸收减慢；抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖原生成和释放，少肝糖原生成和释放，除胰岛素外唯一可以用于除胰岛素外唯一可以用于型糖尿病的药物。型糖尿病的药物。不能不能取代胰岛素。辅助治疗药物。取代胰岛素。辅助治疗药物。磺酰脲类磺酰脲类药理作用机制：药理作用机制：胰岛胰岛细胞上有磺脲受体细胞上有磺脲受体D+SURDR阻滞阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外敏感钾通道，阻止钾外流流膜去极化膜去极化钙通道钙通道开放开放钙内流钙内流触发触发胞吐作用，胞吐作用，胰岛素释胰岛素释放放 试述噻唑烷酮类、磺酰脲类药物的药理作用、作用机制。试述胰岛素的药理作用和作用机制胰岛素抵抗的类型？各自的形成原因？口服降血糖药物的分类，列举一个代表药物。双胍类降血糖的作用机制？Thank You世界触手可及世界触手可及携手共携手共进，齐创精品工程精品工程