药理学--抗结核病药--课件

第四十五章第四十五章抗结核病药及抗麻风药抗结核病药及抗麻风药1PPT课件分类分类:抑制结核菌蛋白质合成药抑制结核菌蛋白质合成药干扰结核菌代谢药干扰结核菌代谢药阻碍细菌细胞壁合成药阻碍细菌细胞壁合成药阻碍阻碍RNA合成药合成药作用机制尚未完全清楚的药作用机制尚未完全清楚的药2PPT课件按临床应用及药理作用，抗结核药可按临床应用及药理作用，抗结核药可分为：分为：“一线药一线药”和和“二线药二线药”。一线药包括：一线药包括：异烟肼、利福异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等霉素等.二线药包括：对氨基水杨酸、二线药包括：对氨基水杨酸、丙硫异烟肼、卡那霉素、环丙丙硫异烟肼、卡那霉素、环丙沙星沙星.3PPT课件二、各类抗结核药介绍二、各类抗结核药介绍（一）一线药物（一）一线药物异烟肼（异烟肼（Isoniazid）特点：特点：疗效高、毒性低、穿透力强、疗效高、毒性低、穿透力强、适应症广，价格便宜、口服方便、性质适应症广，价格便宜、口服方便、性质稳定、易溶于水。稳定、易溶于水。缺点：缺点：常出现神经系统毒性、单独应用常出现神经系统毒性、单独应用易产生耐药等。易产生耐药等。4PPT课件【抗菌作用抗菌作用】对结核杆菌有高度的选择性，抗菌对结核杆菌有高度的选择性，抗菌活性高。较高浓度出现杀菌作用。活性高。较高浓度出现杀菌作用。单用时易发生耐药性，与其他药间无单用时易发生耐药性，与其他药间无交叉耐药性，合用可延缓耐药发生，交叉耐药性，合用可延缓耐药发生，增强疗效。增强疗效。5PPT课件【作用机制【作用机制】抑制分枝杆菌酸抑制分枝杆菌酸(mycolicacid)的合成，的合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖能使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖能力而最终死亡。力而最终死亡。6PPT课件【体内过程【体内过程】口服口服吸收吸收完全，完全，分布分布广泛，穿透力强，透过血脑屏广泛，穿透力强，透过血脑屏障，脑脊液内浓度与血药浓度相近；障，脑脊液内浓度与血药浓度相近；可渗入关节腔、腹水、胸水、纤维可渗入关节腔、腹水、胸水、纤维化或干酪化的结核病灶中。化或干酪化的结核病灶中。多在肝中被多在肝中被乙酰化乙酰化成乙酰异烟肼，成乙酰异烟肼，少量以原形经肾少量以原形经肾排泄排泄。7PPT课件人类乙酰化速度分快、慢两型，中国人类乙酰化速度分快、慢两型，中国人慢乙酰化型占人慢乙酰化型占25.6%，快乙酰化型，快乙酰化型占占49.3%；白种人慢乙酰化型；白种人慢乙酰化型5060%。慢型者因缺乏乙酰化酶，用药后血药慢型者因缺乏乙酰化酶，用药后血药浓度较高，显效较快，浓度较高，显效较快，t1/2延长。快型延长。快型者则反之。者则反之。8PPT课件【临床应用【临床应用】适用于各种类型的结核病，宜与其适用于各种类型的结核病，宜与其他一线药合用。对结核性脑炎、急性他一线药合用。对结核性脑炎、急性粟粒样结核必须采用静脉滴注。粟粒样结核必须采用静脉滴注。【不良反应不良反应】1）神经系统反应）神经系统反应常见周围神经常见周围神经炎，特别是营养不良及慢乙酰化性者炎，特别是营养不良及慢乙酰化性者更易发生。更易发生。9PPT课件原因：原因：异烟肼与体内的吡哆醛（维生素异烟肼与体内的吡哆醛（维生素B6）结合成腙，然后从体内排除，造成）结合成腙，然后从体内排除，造成维生素维生素B6缺乏。维生素缺乏。维生素B6在维持神在维持神经系统功能经系统功能稳定方面具有重要作用。稳定方面具有重要作用。维生素维生素B6的缺乏可造成外周神经炎；的缺乏可造成外周神经炎；中枢维生素中枢维生素B6缺乏可使缺乏可使GABA短缺，短缺，引起一系列中枢症状引起一系列中枢症状.10PPT课件2）肝毒性）肝毒性中老年人、快乙酰化型中老年人、快乙酰化型者较多见，转氨酶升高。肝功能不良者较多见，转氨酶升高。肝功能不良者慎用。者慎用。11PPT课件【药物相互作用【药物相互作用】1异异烟烟肼肼可可抑抑制制苯苯妥妥英英钠钠、双双香香豆豆素素类类抗抗凝凝血血药药与与交交感感胺胺等等的的代代谢谢，导导致致这这些药物的血药浓度升高，作用增强。些药物的血药浓度升高，作用增强。2同同时时应应用用皮皮质质激激素素，可可降降低低异异烟烟肼肼药效。药效。3饮饮酒酒会会增增加加异异烟烟肼肼的的肝肝炎炎发发病病率率；异烟肼与利福平合用，能增加肝毒性。异烟肼与利福平合用，能增加肝毒性。12PPT课件利福平利福平（Rifampicin，RFP)特点：高效、低毒、广谱抗菌药。特点：高效、低毒、广谱抗菌药。【抗菌作用】对结核、麻风杆菌及耐【抗菌作用】对结核、麻风杆菌及耐药金葡菌作用强大。对革兰阴性菌、药金葡菌作用强大。对革兰阴性菌、沙眼衣原体和某些病毒也有抑制作用。沙眼衣原体和某些病毒也有抑制作用。杀灭结核菌作用强度与异烟肼相近，杀灭结核菌作用强度与异烟肼相近，强于链霉素。强于链霉素。13PPT课件【作用机制【作用机制】特异性地抑制细菌依赖特异性地抑制细菌依赖DNA的的RNA多聚酶，阻碍多聚酶，阻碍mRNA的合成。对动的合成。对动物细胞的物细胞的RNA多聚酶无影响。多聚酶无影响。【临床应用】与其他抗结核药合用【临床应用】与其他抗结核药合用治疗各种结核，尤其适用于重症患治疗各种结核，尤其适用于重症患者。也用于耐药金葡菌感染和麻风者。也用于耐药金葡菌感染和麻风病的治疗。病的治疗。14PPT课件【体内过程【体内过程】口服口服吸收吸收完全，完全，12小时达峰，小时达峰，t1/2为为4小时，有效血药浓度可维持小时，有效血药浓度可维持812小小时。穿透力强，时。穿透力强，分布分布广泛。肝内广泛。肝内代谢代谢,代谢产物橘红色代谢产物橘红色.多数胆道多数胆道排泄排泄.【不良反应】【不良反应】常见消化道反应，偶见常见消化道反应，偶见黄疸、药物热、血小板减少等。黄疸、药物热、血小板减少等。15PPT课件乙胺丁醇（乙胺丁醇（ethambutol）【抗菌作用】一线抗结核药。【抗菌作用】一线抗结核药。体内、外均产生较强的体内、外均产生较强的杀菌杀菌作用。对作用。对链霉素、异烟肼耐药菌仍对本药敏感。链霉素、异烟肼耐药菌仍对本药敏感。单用也发生耐药性，但较单用也发生耐药性，但较缓和缓和，常与，常与利福平或异烟肼合用。利福平或异烟肼合用。【作用机制【作用机制】易渗入生长旺盛的结核菌内，干扰易渗入生长旺盛的结核菌内，干扰RNA的合成。（可能与其和二价金属的合成。（可能与其和二价金属离子如离子如Mg+结合有关）。结合有关）。16PPT课件【体内过程【体内过程】口服吸收良好，口服吸收良好，2小时血中药物达峰小时血中药物达峰浓度，浓度，t1/2为为8小时，分布广泛，主要小时，分布广泛，主要经肾排泄，肾功能不全时可能出现蓄经肾排泄，肾功能不全时可能出现蓄积中毒，慎用或禁用。积中毒，慎用或禁用。【不良反应【不良反应】最严重的不良反应为最严重的不良反应为视神经炎、视神经炎、17PPT课件表现为视力下降，视野缩小，出现表现为视力下降，视野缩小，出现中央及周围盲点等。一旦发现应立中央及周围盲点等。一旦发现应立即停药，数周或数月可恢复。即停药，数周或数月可恢复。此外可见胃肠道反应及肝功能损害。此外可见胃肠道反应及肝功能损害。吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（Pyrazinamide）抗抗结结核核作作用用强强于于对对氨氨水水杨杨酸酸钠钠、但但弱于异烟肼、利福平、链霉素。弱于异烟肼、利福平、链霉素。18PPT课件结结核核杆杆菌菌与与本本品品接接触触后后有有延延缓缓生生长长的的作作用用，因因而而可可用用作作间间歇歇疗疗法法药药物物之一。之一。不不良良反反应应较较多多，主主要要常常导导致致肝肝损损害害如肝肿大、黄疸、肝功能异常等。如肝肿大、黄疸、肝功能异常等。19PPT课件由于能减少尿酸排泄，可由于能减少尿酸排泄，可诱发痛风诱发痛风。与其它抗结核药间无交叉抗药性，但与其它抗结核药间无交叉抗药性，但本身单用易产生抗药性，故在严格控本身单用易产生抗药性，故在严格控制剂量条件下与异烟肼、链霉素、利制剂量条件下与异烟肼、链霉素、利福平合用于抗药菌株感染，或用于抗福平合用于抗药菌株感染，或用于抗结核的短程化疗。结核的短程化疗。20PPT课件（二）二线抗结核药物（二）二线抗结核药物对氨基水杨酸钠:细胞外抑菌,耐药性产生较慢,联合应用时不宜与利福平合用 .不良反应较多.乙硫异烟胺:仅用于一线药物治疗无效者。不良反应多。21PPT课件卷曲霉素 通过抑制细菌蛋白质合成产生抗结核作用。用于复治的病人。环丝氨酸 抑制细菌细胞壁的合成,抗结核作用较弱。但不宜产生耐药性和交叉耐药性。不良反应较多，用于复治的病人。22PPT课件三、新一代抗结核病药利福定利福喷汀司帕沙星23PPT课件四、结核病的药物治疗原则四、结核病的药物治疗原则1）早期早期应用应用结核病早期，因病变结核病早期，因病变部位血液供应丰富，药物易被输送部位血液供应丰富，药物易被输送抵达病变部，达到较高效浓度并渗抵达病变部，达到较高效浓度并渗入菌体。早期病灶内细菌生长繁殖入菌体。早期病灶内细菌生长繁殖旺盛，对药物敏感性高。因此可获旺盛，对药物敏感性高。因此可获得良好疗效。得良好疗效。24PPT课件2）联合联合用药用药可提高疗效，降低毒可提高疗效，降低毒性，延缓耐药，交叉消灭耐药菌株，性，延缓耐药，交叉消灭耐药菌株，不至造成优势菌的治疗失败和复发。不至造成优势菌的治疗失败和复发。至于是至于是2药或药或3药甚至药甚至4药合用，哪个药合用，哪个方案好？应依病情、既往用药史、方案好？应依病情、既往用药史、结核菌对药物的敏感性而定。结核菌对药物的敏感性而定。3）足量足量用药用药为充分发挥药效，防为充分发挥药效，防止或延耐药性的产生，用药剂量要止或延耐药性的产生，用药剂量要足，但一些不良反应严重的药物，足，但一些不良反应严重的药物，25PPT课件如乙胺丁醇、吡嗪酰胺等不宜剂量如乙胺丁醇、吡嗪酰胺等不宜剂量过大。过大。4.4.坚持坚持规律规律用药用药 结核病药物治疗结核病药物治疗的关键是的关键是长期、避免耐药长期、避免耐药的发生，的发生，力求根治。因此规律用药力求根治。因此规律用药 显得十显得十分重要。分重要。26PPT课件疗程及方案疗程及方案（1）短疗程、强化疗法）短疗程、强化疗法（69个月）个月）常用于单纯结核病的首次治疗，如病常用于单纯结核病的首次治疗，如病灶广泛、病情严重可采用灶广泛、病情严重可采用2HRZ/4HR方案（初方案（初2个月，异烟肼个月，异烟肼+利福平利福平+吡嗪吡嗪酰胺，后酰胺，后4个月，异烟肼个月，异烟肼+利福平），利福平），对异烟肼耐药菌于上方案基础上，再对异烟肼耐药菌于上方案基础上，再加上链霉素和加上链霉素和/或乙胺丁醇或乙胺丁醇（2SHRZ/4HRE方案）。方案）。27PPT课件（2）中疗程方案）中疗程方案（12个月）个月）常用于营养不良、恶性病且免疫功能常用于营养不良、恶性病且免疫功能低下者。低下者。（3）长疗程方案）长疗程方案（1824个月）个月）常用于复发者和有其他合并症者。对常用于复发者和有其他合并症者。对不规则治疗而耐药者可三药合用。不规则治疗而耐药者可三药合用。最常用的治疗方案为短疗程方案。最常用的治疗方案为短疗程方案。28PPT课件第二节第二节抗麻风药抗麻风药一、一、抗麻风药抗麻风药氨苯砜（氨苯砜（dapsone，DDS）【抗菌作用】对麻风杆菌有较强的抑菌作【抗菌作用】对麻风杆菌有较强的抑菌作用。由于氨苯砜毒性较大，故不适于作为用。由于氨苯砜毒性较大，故不适于作为一般抗菌药物应用。一般抗菌药物应用。抗菌机制与磺胺类药相似。抗菌机制与磺胺类药相似。麻风杆菌能对本类药物产生耐药性。麻风杆菌能对本类药物产生耐药性。29PPT课件体内过程 口服可吸收.分布广,肝肾及病变皮肤浓度较高.原形及代谢产物可从胆及肾排泄.不良反应 较多。溶血性性贫血和发绀常见.其次高铁血红蛋白血症.胃肠反应、神经系统症状等.30PPT课件利福平（利福平（rifampicin）它它对对麻麻风风杆杆菌菌包包括括对对氨氨苯苯砜砜耐耐药药菌菌株株有有快快速速的的杀杀菌菌作作用用，麻麻风风患患者者用用药药数数日日至至数数周周，从从皮皮损损检检出出菌菌体体呈呈现现碎碎裂裂、粒变现象。粒变现象。临临床床应应用用6001200mg后后，在在4天天内内即即可可杀杀灭灭99.9的的活活菌菌。单单独独应应用用易易致耐药性。致耐药性。31PPT课件氯法齐明氯法齐明(clofazimine）又名氯苯吩嗪能与菌体又名氯苯吩嗪能与菌体DNADNA结合，抑制结合，抑制DNADNA的模板功能，抗麻风菌作用与的模板功能，抗麻风菌作用与DDSDDS相当，相当，具有弱的杀菌作用，具有弱的杀菌作用，兼有抗炎作用，因而该药还能用于治疗兼有抗炎作用，因而该药还能用于治疗或预防麻风结节性红斑。或预防麻风结节性红斑。对耐对耐DDSDDS的麻风菌株有效，是目前推荐作的麻风菌株有效，是目前推荐作为多重耐药麻风病治疗药物。为多重耐药麻风病治疗药物。治疗麻风病不易发生麻风反应治疗麻风病不易发生麻风反应,在其他药在其他药物引起急性麻风反应而不能继续用药时，可物引起急性麻风反应而不能继续用药时，可改用本品。改用本品。32PPT课件主要副作用为皮肤色素沉着等，末发现严主要副作用为皮肤色素沉着等，末发现严重毒性反应重毒性反应。二、二、其它新的抗麻风药其它新的抗麻风药（）氟喹诺酮类药（）氟喹诺酮类药培氟沙星、氧氟沙培氟沙星、氧氟沙星和斯帕沙星，动物实验均显示了杀菌作星和斯帕沙星，动物实验均显示了杀菌作用与麻风菌延迟生长。试验性抗麻风病的用与麻风菌延迟生长。试验性抗麻风病的作用以斯帕沙星为最强，其次为氧氟沙星，作用以斯帕沙星为最强，其次为氧氟沙星，再次为培氟沙星。再次为培氟沙星。（二二）四四环环素素类类米米诺诺环环素素是是四四环环素素类类药药中唯一有抗麻风分枝杆菌活性的药物中唯一有抗麻风分枝杆菌活性的药物33PPT课件临床试验表明米诺环素临床试验表明米诺环素0.1gd，治疗，治疗3个个月，皮损好转，所有细菌被消除。月，皮损好转，所有细菌被消除。（三）大环内酯类（三）大环内酯类新大环内酯类抗生素新大环内酯类抗生素中的克拉霉素与罗红霉素等均具抗麻风菌中的克拉霉素与罗红霉素等均具抗麻风菌活性，前者比后者更强。活性，前者比后者更强。临临床床试试验验，效效果果与与斯斯帕帕沙沙星星相相似似，皮皮损损明明显显消消退退。患患者者对对克克拉拉霉霉素素耐耐受受良良好好，不不良良反应很轻。反应很轻。34PPT课件