药物设计学10基于化学基因组学的药物设计课件

第十章 基于化学基因组学的药物设计1 上上世世纪中中叶叶，科科学学家家通通过实验证明明DNA是是遗传物物质；随随后后DNA双双螺螺旋旋结构构、中中心心法法则等等一一系系列列研研究究成成果果的的提提出出，遗传信信息息的的携携带者者基基因因成成为人人类生生命命科科学学研研究究的的重点。重点。而而人人类基基因因组计划划的的顺利利完完成成，使使人人类第第一一次次在在分分子子水水平平上上全全面面认识了了自自己己，从从此此开始了后基因开始了后基因组时代。代。2 本章将从化学信息学入手，重点本章将从化学信息学入手，重点对研究研究“从基从基因到因到药物物”转变的化学基因的化学基因组学技学技术进行行论述。述。化学化学生命生命科学科学3内容提要内容提要第一第一节 化学信息学化学信息学第二第二节 生物信息学生物信息学第三第三节 化学基因化学基因组学与学与药物物设计4第一第一节 化学信息学化学信息学一、化学信息学的基本定一、化学信息学的基本定义二、化学数据的分析和化学数据二、化学数据的分析和化学数据库的的创建建三、先三、先导化合物的化合物的发现与与结构构优化化四、四、类药先先导物的物的筛选与与ADMET5u化化学学信信息息学学是是化化学学科科学学的的一一门新新的的、交交叉叉领域域的的分分支支学学科科，它它的的产生生与与发展展是是基基于于化化学学信信息息量量指指数数般般增增长，特特别是是组合合化化学学及及高通量高通量筛选的迅速的迅速发展。展。u化化学学信信息息学学的的产生生与与发展展是是与与药物物研研究究与与开开发息息息息相相关关的的，但但它它的的应用用却却覆覆盖盖了了化化学学学学科科的的各各个个领域域。对化化学学信信息息学学的的研研究究也成也成为热门方向之一。方向之一。6一、化学信息学的基本定义一、化学信息学的基本定义u化化学学数数据据的的使使用用和和管管理理以以及及计算算机机在在化化学学计算算中中的的应用用与与在在化化学学中中引引进信信息息概概念念的的早期研究是密不可分的。早期研究是密不可分的。uGerg Paris认为：化化学学信信息息学学是是一一个个一一般般的的术语，它它包包括括化化学学信信息息的的设计、建建立立、组织、管管理理、检索索、分分析析、判判别、可可视化化及使用。及使用。7关关于于化化学学信信息息学学的的定定义及及研研究究领域域，目目前前国国内外的学者尚存在争内外的学者尚存在争议。化学信息学化学信息学 利用利用计算机算机及其及其网网络技技术：对化化学学信信息息进行行表表述述、管管理理、分分析析、模模拟和和传播；播；实现化学信息的提取、化学信息的提取、转化与共享；化与共享；揭示化学信息的内在揭示化学信息的内在实质与内在与内在联系的学科。系的学科。8ADMET 药物的物的吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排、排谢、毒性、毒性经历了了多多年年的的发展展，化化学学信信息息学学已已经取取得得了巨大的成就了巨大的成就:为化化学学家家们提提供供了了许多多必必备的的工工具具(化化学学数数据据库、化学制、化学制图软件件)；从从传统的的研研究究领域域(合合成成设计、结构构解解析析、定定量量构构效效关关系系的的研研究究)，逐逐步步扩展展到到一一些些新新的的领域域，(虚虚拟组合合化化学学、虚虚拟筛选、ADMET、全新、全新药物物设计)。9二、化学数据的分析和化学数据库的创建二、化学数据的分析和化学数据库的创建2.1 化学数据的分析化学数据的分析化化学学信信息息学学是是为解解决决化化学学领域域中中大大量量数数据据处理理和和信信息息提提取取任任务而而结合合其其他他相相关关学学科科所形成的一所形成的一门新新兴学科。学科。这门新新兴学学科科是是在在化化学学计量量学学和和计算算化化学学的的基基础上上演演化化和和发展展起起来来的的，并并吸吸收收和和融融合了合了许多学科的精多学科的精华。10化化学学计计量量学学 运运用用数数学学、统计学学、计算算机机技技术以以及及其其他他相相关关学学科科的的理理论与与方方法法，优化化化化学学量量测过程程，并并从从化化学学量量测数数据据中中最最大大限度的提取有用的限度的提取有用的化学信息化学信息。11 QSAR quantitative structure-activity relationships 一一种种借借助助分分子子的的理理化化性性质参参数数或或结构构参参数数，以以数数学学和和统计学学手手段段定定量量研研究究有有机机小小分分子子与与生生物物大大分分子子相相互互作作用用、有有机机小小分分子子在在生生物物体体内内吸吸收收、分分布布、代代谢、排排泄泄、毒毒性性等等生理相关性生理相关性质的方法。的方法。12 计算算化化学学是是应化化学学数数据据定定量量分分析析的的需需要要而而产生生的的，它它为化化学学信信息息学学提提供供数数据据计算算和和信息解析工具。信息解析工具。一一般般而而言言，计算算化化学学需需要要满足足两两个个基基本本要要求：求：准确准确求解求解问题；快速快速求解求解问题。13 2.2 化学数据库的创建化学数据库的创建化化学学信信息息可可分分为与与传媒媒有有关关的的信信息息及及与与物物质有关的信息。有关的信息。化化学学信信息息的的形形式式包包括括：文文字字、符符号号、数数字字、形形貌貌、图形形及及表表格格等等。这些些化化学学信信息息最最主主要的要的组织、管理形式是、管理形式是形成数据形成数据库。化化学学数数据据库的的创建建包包括括化化学学信信息息的的创建建、存存储和展示。和展示。14随随着着人人类进入入后后基基因因组时代代，化化学学信信息息学学得得到到了了飞速速的的发展展，各各种种化化学学信信息息数数据据库的的创建也有很大建也有很大发展。展。世世界界上上许多多著著名名的的公公司司都都建建立立了了化化学学信信息息系系统和和化化学学数数据据库。中中国国科科学学院院化化学学部部也也建有建有专门的化学数据的化学数据库。近近年年来来，我我国国也也非非常常重重视中中药数数据据库的的建建立和完善，并取得了初步的成果。立和完善，并取得了初步的成果。15数据数据库a.分子文分子文库计划（美国国家健康研究院）划（美国国家健康研究院）b.小分子生物活性数据小分子生物活性数据库（哈佛大学）（哈佛大学）c.蛋白蛋白质结构信息集成构信息集成检索数据索数据库d.药物物数数据据库、药物物与与天天然然产物物数数据据库（中中科院上海有机所）科院上海有机所）e.世界世界药物索引物索引16f.致癌性数据致癌性数据库g.化合物化合物结构数据构数据库h.化学反化学反应数据数据库i.毒性化合物数据毒性化合物数据库（中科院上海有机所）（中科院上海有机所）j.中中药化学数据化学数据库（中科院（中科院过程工程研究所）程工程研究所）17*ACS数据数据库(http:pubs.acs.org)中与中与药物化学或合成物化学或合成有关的有关的杂志志Journal of American Chemistry SocietyJournal of Medicinal ChemistryJournal of Organic Chemistry Organic LettersOrganic Process Research&DevelopmentJournal of Natural Products18*ELSEVIER数据数据库(http:)中中与与药物化学或合成有关的物化学或合成有关的杂志志Bioorganic&Medicinal chemistryBioorganic&Medicinal Chemistry LettersEuropean Journal of Medicinal ChemistryTetrahedronTetrahedron LettersTetrahedron:Asymmetry19*John Wiley(http:)数据数据库中与与中与与药物化学或合成有关的物化学或合成有关的杂志志Angewandte Chemie International EditionEuropean Journal of Organic Chemistry*RSC(http:/www.rsc.org)数据数据库中与与中与与药物化学或物化学或合成有关的合成有关的杂志志Chemical CommunicationGreen ChemistryNew Journal of ChemistryOrganic&Biomolecular Chemistry20*万方数据、万方数据、维普中文科技期刊、普中文科技期刊、CNKI中国期刊全中国期刊全文数据文数据库中部分与中部分与药物化学或合成有关的物化学或合成有关的杂志志中国中国药物化学物化学杂志志 药学学学学报中国中国药科大学学科大学学报沈阳沈阳药科大学学科大学学报有机化学有机化学化学学化学学报高等学校化学学高等学校化学学报中国医中国医药工工业杂志志化学化学试剂化学世界化学世界中国化学中国化学(Chinese Journal of Chemistry)中国化学快中国化学快报(Chinese Chemistry Letters)合成化学合成化学中国新中国新药杂志志中国中国现代代应用用药学学杂志志中国中国药学学杂志志21三、先导化合物的发现与结构优化三、先导化合物的发现与结构优化化化学学信信息息学学在在先先导化化合合物物的的产生生和和优化化方方面扮演者重要角色。面扮演者重要角色。化化合合物物库的的设计、定定量量构构效效关关系系、计算算化化学学、分分/混混组合合化化学学、平平行行合合成成以以及及进一一步步的虚的虚拟筛选都都发挥了其了其应有的作用。有的作用。22根根据据化化合合物物库的的来来源源不不同同，可可将将发现先先导化合物的方法化合物的方法分分为以下四种：以下四种：1.大范大范围、多品种的、多品种的随机随机筛选发现先先导化合物；化合物；2.通通过主主题库的的筛选发现先先导化合物；化合物；3.基于基于已有知已有知识进行的行的定向定向筛选发现先先导化合物；化合物；4.运用运用虚虚拟合成和虚合成和虚拟筛选发现先先导化合物。化合物。23在在实践践中中，从从化化合合物物库发现新新颖的的先先导化化合合物物并并非非只只用用上上述述一一种种方方法法，而而多多数数是是综合合运运用用某些方法某些方法。随随着着人人类基基因因组、蛋蛋白白质组合合生生物物芯芯片片等等研研究究的的进展展，必必将将发现更更多多的的疾疾病病相相关关基基因因，在在针对这些些靶靶标进行行高高通通量量筛选之之前前，必必须首首先先具具有有结构构多多样性性、高高品品质、大大范范围的的化化合合物物库可可供供筛选，这是是高高通通量量筛选技技术的的关关键，是是发现有价有价值先先导物的源泉。物的源泉。24四、化学信息学与先导化合物的筛选四、化学信息学与先导化合物的筛选 类药先导物的筛选与类药先导物的筛选与ADMET随随着着药物物研研发新新技技术的的应用用，新新药研研发的的进程不断加快。程不断加快。然然而而现代代开开发新新药的的要要求求也也在在不不断断提提高高，特特别是是要要想想发现那那些些能能满足足不不断断提提高高审批批要要求求的的、具具有有足足够疗效效的的、选择性性和和ADMET性性质理理想想的的药物物，已已变得得越越来来越越困困难了。了。25许多多药物物研研发项目目的的失失败主主要要是是由由于于候候选药物物在在人人体体的的临床床试验阶段段被被淘淘汰汰，由由此此造造成成了人力、物力和了人力、物力和财力的巨大浪力的巨大浪费。药物研发失败率较高的原因药物研发失败率较高的原因1.商商业性性(5%)；2.动物物实验毒性毒性过大大(11%)；3.药效不效不够(30%)；4.人体副作用人体副作用过大大(10%)；5.药物物ADMET性性质不佳不佳(39%)。26如如今今的的药物物筛选过程程中中，受受体体与与药物物的的亲和和力力已不再是唯一要考已不再是唯一要考虑的参数。的参数。由由于于进行行ADMET研研究究的的困困难性性，要要求求我我们从从以以前前基基于于筛选的的方方法法转为基基于于知知识的的化化合合物物选择与与优化模式化模式。此此外外，应把把ADMET放放在在新新药筛选和和发现阶段段进行行研研究究，对候候选化化合合物物进行行ADMET综合合评价价，预测和和完完善善化化合合物物的的最最佳佳结构构，从从而而有有效地解决失效地解决失败率率较高高这一一问题。27非非类药化合物剔除法化合物剔除法 Lajiness根根据据计算算的的分分子子性性质的的计算算值和和分分子子中中可可能能存存在在的的反反应活活性性子子结构构和和毒毒性性子子结构构来来区区分分类药(drug-like)和和非非类药(non-drug-like)化化合合物物。并并提提出出了了一一套套排排除除非非类药化合物的化合物的标准。准。先导化合物发现的预测方法先导化合物发现的预测方法28u非类药特征非类药特征I.分子中存在分子中存在“非非类药”元素元素，如，如过渡金属元素渡金属元素II.相相对分子分子质量量小于小于100或或大于大于1000III.碳原子碳原子总数数小于小于3IV.分子中分子中无氮原子、氧原子或硫原子无氮原子、氧原子或硫原子V.分分子子中中存存在在一一个个或或多多个个预先先确确定定的的毒毒性性或或反反应活活性子性子结构构。29Lipinski规则 口服吸收好口服吸收好的的药物，物，满足足I.分子量小于分子量小于500(5*100)II.氢键供体数目小于供体数目小于5(5*1)III.氢键受体数目小于受体数目小于10(5*2)IV.logP小于小于5(5*1)上上述述规则仅适适用用于于被被动转运运的的情情况况，对于于主主动转运运药物物，例例如如抗抗生生素素、抗抗真真菌菌药、维生生素、素、强心苷不适用。心苷不适用。3031分子水溶性分子水溶性预测水溶性是水溶性是药物透物透过生物膜，生物膜，进入血液循入血液循环的保的保证。logS表表示示，S代代表表一一定定温温度度下下，饱和和水水溶溶液液的的浓度，度，单位位mol/L。85%的的药物物其其logS在在-1至至-5之之间(应该在在这个个范范围内内)其余大部分小于其余大部分小于-6少少数数药物物大大于于-1，极极性性很很大大的的分分子子，如如糖糖和和小小分分子子肽。32其他预测方法其他预测方法许许多多计计算算方方法法已已应应用用于于ADMET的的特特性性的的预预测测，其其中中最最常常用用的的方方法法包包括括基基础础统统计计学学、构构效效关关系系以以及及更更加加智智能能化化的的研研究究途途径径，如如遗传运算法则和神经网络。遗传运算法则和神经网络。33第二第二节 生物信息学生物信息学34基因基因蛋白质蛋白质药物药物小分子小分子先导化合物先导化合物生物信息学生物信息学化学信息学化学信息学35生物信息学的概念生物信息学的概念n生物信息学生物信息学 将将计算机科学和数学算机科学和数学应用于用于生生物大分子信息物大分子信息的的获取、加工、存取、加工、存储、分、分类、检索与分析，以达到索与分析，以达到理解理解这些生物大分子些生物大分子信息的生物学意信息的生物学意义的交叉学科。的交叉学科。n生物信息学主要是研究两种生物大分子，即生物信息学主要是研究两种生物大分子，即DNA和和蛋白蛋白质分子。分子。36生物信息学的研究目生物信息学的研究目标和任和任务n测序支持n序列分析n蛋白质的结构分析和预测n分子间相互作用n生物多样性的度量n基因组比较n在药物研发方面的应用n开发软件工具37第三第三节 化学基因化学基因组学与学与药物物设计38 人人类基基因因组计划划的的完完成成以以及及后后续功功能能基基因因组、结构构基基因因组和和蛋蛋白白质组计划划的的实施施，深深刻刻地地改改变了了药物物研研究究开开发的的思思路路和和策策略略，形成了新形成了新药研究的新模式研究的新模式从基因到从基因到药物物。化化学学基基因因组学学作作为后后基基因因组学学时代代的的新新技技术，是是基基因因组学学与与药物物发现之之间的的桥梁梁和和纽带。39化化学学基基因因组学学技技术整整合合了了组合合化化学学、高高通通量量筛选、基基因因组学学、蛋蛋白白质组学学、生生物物信信息息学学、化学信息学、化学信息学、药物化学物化学等等领域的相关技域的相关技术：采采用用具具有有生生物物活活性性的的化化学学小小分分子子配配体体作作为探探针，研研究究与与人人类疾疾病病密密切切相相关关的的基基因因、蛋蛋白白质的的生生物物功功能能，同同时为新新药开开发提提供供靶靶蛋蛋白白以及具有高以及具有高亲和性的和性的药物先物先导化合物。化合物。40主要内容主要内容一、化学基因一、化学基因组学学发现和确和确证药物及其靶物及其靶标二、化学基因二、化学基因组学的关学的关键技技术1.化合物化合物库组合化学合化学2.高通量高通量筛选三、化学基因三、化学基因组学的技学的技术平台平台简介介41一、化学基因组学发现和确证药物及其靶标一、化学基因组学发现和确证药物及其靶标药品品的的研研发是是一一个个高高风险、高高投投入入的的过程程。一一般般认为一一个个全全新新药物物的的研研发需需要要1015年年的的时间，耗，耗资约10亿15亿美元美元。药物物作作用用靶靶标的的探探测与与验证是是新新药发现阶段段中中的的重重点点和和难点点，已已成成为当当今今创新新药物物研究激烈研究激烈竞争的焦点。争的焦点。42西咪替丁的发现历程西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978项目启动项目启动第一个先第一个先导化合物导化合物甲硫嘧啶甲硫嘧啶西咪替丁西咪替丁英国上市英国上市咪丁硫脲咪丁硫脲I期临床期临床美国上市美国上市431.功功能能基基因因组时代代快快速速积累累了了大大量量的的化化学学和和生生物物学学信信息息，药物物开开发需需解解决决的的三三个个关关键问题：I.确确定定基基因因/蛋蛋白白质间的的相相互互联系系与与功功能能关关系系，分离分离调控同一信号通路控同一信号通路的基因的基因/蛋白蛋白质；II.确定确定引引发特定疾病特定疾病的关的关键基因基因/蛋白蛋白质；III.确确定定可可以以干干预疾疾病病进程程的的小小分分子子或或基基因因/蛋蛋白白质。442.化学基因化学基因组学的研究方法学的研究方法I.正向化学基因正向化学基因组学学n利利用用小小分分子子化化合合物物作作为探探针来来干干扰细胞胞的的功功能能，由由于于小小分分子子可可以以激激活活/灭活活许多多蛋蛋白白质，诱导细胞胞出出现表表型型变异异，因因此此能能够在在整整体体细胞胞上上观察察到到基基因因和和蛋蛋白白质表表达达水水平平的的变化化，从而从而识别出活性小分子和生物靶出活性小分子和生物靶标。452.化学基因化学基因组学的研究方法学的研究方法II.反向化学基因反向化学基因组学学n从从已已经被被确确证的的新新颖蛋蛋白白靶靶标开开始始，筛选与与其其相互作用的相互作用的小分子小分子。第一步第一步 确定蛋白靶确定蛋白靶标；第第二二步步 构构建建化化合合物物库。库中中的的分分子子的的结构构、电性性和和疏疏水水性性等等方方面面要要与与靶靶蛋蛋白白在在空空间和和理理化化性性质上相匹配；上相匹配；第第三三步步 采采用用基基于于活活性性或或亲和和性性的的方方法法，识别蛋蛋白白质和小分子的相互作用，和小分子的相互作用，寻找先找先导化合物。化合物。46二、化学基因组学的关键技术二、化学基因组学的关键技术1.组合化学合化学n组合化学合化学为高通量高通量筛选提供物提供物质基基础n目前，人目前，人们将注意力将注意力转向向动态组合化学合化学。n动态组合化学合化学 利用利用可逆反可逆反应构建构建动态组合合库，在，在组合合库中加入靶中加入靶标分子，使分子，使组合合库的构建的构建单元和靶分子元和靶分子发生生识别作用，在作用，在动态库中中诱导组装出与靶分子具有最好装出与靶分子具有最好结合合效果的效果的产物物，并加以富集。，并加以富集。472.高通量高通量筛选目前目前发展展较快的高通量快的高通量筛选技技术主要有：主要有：生物芯片技生物芯片技术基于基于细胞水平的胞水平的GPCR药物物筛选技技术高内涵高内涵筛选技技术(high content screening,HCS)在在保保持持细胞胞结构构和和功功能能完完整整性性的的前前提提下下，尽尽可可能能同同时检测被被筛选样品品对细胞胞生生长、分分化化、迁迁移移、凋凋亡亡、代代谢途途径径及及信信号号转导等等多多个个环节的的影影响响，从从单一一实验中中获取取大大量量相相关关信信息息，确确定定其其生生物物活活性和潜在毒性。性和潜在毒性。48三、化学基因组学的技术平台简介三、化学基因组学的技术平台简介1.质谱技技术2.核磁共振技核磁共振技术3.差差热分分析析 小小分分子子配配体体与与靶靶蛋蛋白白结合合，会会导致致表表观熔熔点点温温度度发生生变化化。表表观熔熔点点温温度度的的变化化与与小小分分子子配配体体与与靶靶蛋蛋白白间的的亲和和力力以以及及蛋蛋白白质的的稳定定程程度度有有关关，小小分分子子配配体体与与靶靶蛋蛋白白间的的亲和常数可以根据熔点的和常数可以根据熔点的变化化计算。算。49p经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量pStudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe写在最后Thank You在别人的演说中思考，在自己的故事里成长Thinking In Other PeopleS Speeches，Growing Up In Your Own Story讲师：XXXXXX XX年XX月XX日