药物基因组学与个体化给药课件

药物基因组学与个体化给药药物基因组学与个体化给药药物基因组学概述药物基因组学概述l药物基因组学的诞生药物基因组学的诞生 早早在在2020世世纪纪5050年年代代，人人们们就就发发现现不不同同的的遗遗传传背背景景会会导导致致药药物物反反应应的的差差异异，如如一一些些遗遗传传性性葡葡萄萄糖糖-6-6-磷磷酸酸脱脱氢氢酶酶缺缺陷陷患患者者在在接接受受抗抗疟疟药药伯伯氨氨喹喹治治疗疗后后，引引发发严严重重的的溶溶血血。19591959年年VogelVogel提提出出的的“遗遗传传药药理理学学”就就是是药药物物基基因因组组学学的的一一种种雏雏形形，它它从从单单基基因因的的角角度度研研究究遗遗传传因因素素对对药药物物代代谢谢和和药药物物反反应应的的影影响响，特别是遗传因素引起的特别是遗传因素引起的异常药物反应异常药物反应。药物基因组学概述药物基因组学概述药物疗效的个体差异性药物疗效的个体差异性：研究表明，以选择：研究表明，以选择性环氧化酶性环氧化酶-2-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为效仅为80%80%，抗抑郁药的有效率为，抗抑郁药的有效率为62%62%，抗哮端药和，抗哮端药和抗心律失常药分别为抗心律失常药分别为60%60%，抗糖尿病药为，抗糖尿病药为57%57%，抗急，抗急性偏头痛药为性偏头痛药为52%52%，预防偏头痛药为，预防偏头痛药为50%50%，抗丙型肝，抗丙型肝炎病毒（炎病毒（HCVHCV）药的有效率为）药的有效率为47%47%，抗尿失禁药为，抗尿失禁药为40%40%，抗阿尔茨海默病药仅为，抗阿尔茨海默病药仅为30%30%，而抗肿瘤药更低，仅，而抗肿瘤药更低，仅为为25%25%。药物基因组学概述药物基因组学概述19901990年年1010月，美国正式启动当时世界最大规模的月，美国正式启动当时世界最大规模的“人类基因组计划人类基因组计划”。19941994年，中国先后启动了年，中国先后启动了“中华民族基因组中若干中华民族基因组中若干位点基因结构的研究位点基因结构的研究”和和“重大基因相关基因的定重大基因相关基因的定位、克隆、结构与功能研究位、克隆、结构与功能研究”。人类基因的多态性人类基因的多态性药物基因组学概述药物基因组学概述l药物基因组学的概念药物基因组学的概念 药物基因组学（药物基因组学（pharmacogenomicspharmacogenomics）是研究是研究DNADNA和和RNARNA特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系。基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系。它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。主要阐明药物代谢、和敏感性的全部基因的新学科。主要阐明药物代谢、药物转运、和药物靶分子的基因多态性与药物效应药物转运、和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。物或新的用药方法。药物基因组学概述药物基因组学概述l国外药物基因组学的研究动态国外药物基因组学的研究动态 19971997年年6 6月月2828日日,金金赛赛特特（巴巴黎黎）可可伯伯特特实实验验室室宣宣布布成成立立世世界界上上第第一一个个独独立立的的基基因因与与制制药药公公司司研研究究药药物物基基因因组组学学，随随后后已已有有几几十十家家公公司司已已涉涉及及此此领领域域。目前，药物基因组学已涉及的研究领域包括：目前，药物基因组学已涉及的研究领域包括：药物基因组学概述药物基因组学概述药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法l药物基因组学的研究大致分为三个阶段药物基因组学的研究大致分为三个阶段 第第一一、对对一一些些相相关关基基因因进进行行研研究究以以期期发发现现它它们们是是否否存存在在一一些些有有害害的的等等位位基基因因，并并对对其其可可能能造造成成的的结结果果进行预防。进行预防。第第二二、应应用用各各种种现现代代技技术术对对一一些些不不是是很很清清楚楚的的相相关关基因进行研究。基因进行研究。第第三三、对对整整个个基基因因组组范范围围内内相相关关基基因因的的关关系系进进行行研研究。究。药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法l药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法 第一、构建全基因组基因多态性图谱；第一、构建全基因组基因多态性图谱；第第二二、发发现现各各种种疾疾病病和和各各种种药药物物反反应应表表现现型型差差异异与与基因多态性的统计关联；基因多态性的统计关联；第第三三、根根据据基基因因多多态态性性对对人人群群或或患患者者进进行行疾疾病病易易感感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒；性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒；第第四四、在在临临床床上上，针针对对易易感感人人群群进进行行疾疾病病防防治治，针针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。对不同药物反应的患者进行个性化治疗。药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法l药物基因组学的研究手段药物基因组学的研究手段药药物物基基因因组组学学通通常常采采用用两两种种研研究究手手段段。第第一一种种即即“候候选选基基因因”策策略略，第第二二种种是是基基因因组组范范围围内内遗遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。传标志物和药物反应表型之间的关联研究。药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法“候候选选基基因因”策策略略，主主要要是是在在给给定定某某一一药药物物的的条条件件下下，比比较较有有反反应应者者及及无无反反应应者者靶靶基基因因多多态态性性出出现现的的频频率率。该该方方法法的的一一个个局局限限性性是是候候选选基基因因的的选选择择需需以以给给定定药药物物的的假假定定作作用用机机制制和和(或或)所所治治疗疗疾疾病病的的病病理理生生理理学学为为根根据据。因因此此，该该方方法法的的成成功功建建立立在在上上述述假假设设的的真真实实性性上上，且且不不能能鉴鉴定定那那些些根根据据药药物物作作用或疾病生物学难以预测的新基因。用或疾病生物学难以预测的新基因。药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。单核苷酸多态性（间的关联研究。单核苷酸多态性（SNPSNP）是基因组）是基因组关联研究最常用的标志之一。关联研究最常用的标志之一。SNPSNP是指基因组是指基因组DNADNA双双等位基因上单核苷酸的多态性，这些等位基因的丰等位基因上单核苷酸的多态性，这些等位基因的丰度度(abundance(abundance）不小于）不小于1 1，有时丰度，有时丰度1%潘潘托托拉拉唑唑 兰兰索索拉拉唑唑 雷雷贝贝拉拉唑唑。在在低低剂剂量量给给药药时时，慢慢代代谢谢型型患患者者质子泵抑制剂的效果要优于快代谢型。质子泵抑制剂的效果要优于快代谢型。药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类抗凝药物大多由抗凝药物大多由CYP2C9CYP2C9催化代谢催化代谢,该酶的基该酶的基因变异会导致患者发生出血的严重不良反应因变异会导致患者发生出血的严重不良反应,甚至甚至死亡。死亡。如华法林，它的活性对映体如华法林，它的活性对映体S-S-华法林的消除华法林的消除几乎只限于几乎只限于CYP2C9CYP2C9介导的氧化作用。已经明确介导的氧化作用。已经明确CYP2C9CYP2C9的变异会削弱其催化能力，极少数变异体的的变异会削弱其催化能力，极少数变异体的纯合子个体表现为纯合子个体表现为S-S-华法林血浓度的明显升高，因华法林血浓度的明显升高，因此，在标准剂量下此，在标准剂量下CYP2C9CYP2C9变异的个体，通常表现为变异的个体，通常表现为华法林抗凝作用的显著增强，增加患者发生出血的华法林抗凝作用的显著增强，增加患者发生出血的风险。风险。药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人可以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（可以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（TPMTTPMT）的）的作用很快将其代谢，因此常需要使用较高剂量。某作用很快将其代谢，因此常需要使用较高剂量。某些病人对这种药物的代谢较慢，其用药量就要相对些病人对这种药物的代谢较慢，其用药量就要相对减少，以降低其毒性作用。另一些病人对这种药物减少，以降低其毒性作用。另一些病人对这种药物的代谢率非常低，使用很小剂量治疗类风湿关节炎的代谢率非常低，使用很小剂量治疗类风湿关节炎或白血病也会引起致死性粒细胞缺乏。有研究表明，或白血病也会引起致死性粒细胞缺乏。有研究表明，TPMTTPMT至少存在四种等位基因的变异，从而导致药物至少存在四种等位基因的变异，从而导致药物代谢的多态性。如果在治疗前进行药物代谢类型检代谢的多态性。如果在治疗前进行药物代谢类型检测，对确定用药剂量无疑有重要意义。测，对确定用药剂量无疑有重要意义。药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类N N-乙酰基转移酶（乙酰基转移酶（NATNAT）有）有NAT1NAT1和和NAT2NAT2。NAT1NAT1的底物的底物有对氨基苯甲酸和对氨基水杨酸等，其基因多态性至少有有对氨基苯甲酸和对氨基水杨酸等，其基因多态性至少有1717种；种；NAT2 NAT2 的底物有异烟肼、普鲁卡因胺、肼屈嗪、磺胺类的底物有异烟肼、普鲁卡因胺、肼屈嗪、磺胺类等，其基因多态性可导致两种代谢方式，即快乙酰化型和慢等，其基因多态性可导致两种代谢方式，即快乙酰化型和慢乙酰化型，慢乙酰化型在高加索人种中发生的频率高达乙酰化型，慢乙酰化型在高加索人种中发生的频率高达50%50%，而在日本人群中只占而在日本人群中只占10%10%。在用氨萘非特治疗癌症时，发。在用氨萘非特治疗癌症时，发现快乙酰化型病人的骨髓毒性比慢乙酰化型者高得多。慢乙现快乙酰化型病人的骨髓毒性比慢乙酰化型者高得多。慢乙酰化型患者在服用异烟肼治疗过程中易发生周围神经炎及中酰化型患者在服用异烟肼治疗过程中易发生周围神经炎及中枢神经系统毒性反应枢神经系统毒性反应,原因是异烟肼代谢较慢竞争性引起的原因是异烟肼代谢较慢竞争性引起的维生素维生素B6B6缺乏。而快乙酰化型患者则由于体内有毒的乙酰化缺乏。而快乙酰化型患者则由于体内有毒的乙酰化产物增多常导致肝损害发生产物增多常导致肝损害发生,特别是当其与利福平等有肝毒特别是当其与利福平等有肝毒性的抗结核药合用时应更警惕。性的抗结核药合用时应更警惕。药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类l药物受体基因多态性药物受体基因多态性大多数药物作用于药物靶蛋白，使其产生药大多数药物作用于药物靶蛋白，使其产生药理学效应，如受体、酶或涉及信号转导、细胞周期理学效应，如受体、酶或涉及信号转导、细胞周期调控或其他细胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋调控或其他细胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋白的基因具有多态性。药物靶蛋白的基因多态性对白的基因具有多态性。药物靶蛋白的基因多态性对于药物作用可有明显的影响。已发现于药物作用可有明显的影响。已发现2525种以上药物种以上药物靶蛋白的遗传变异能影响药物效应。靶蛋白的遗传变异能影响药物效应。药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类关关于于阿阿片片类类药药物物的的主主要要作作用用位位点点阿阿片片受受体体，已已研研究究显显示示阿阿片片受受体体基基因因的的118118位位点点具具有有多多态态性性，其其变变异异的的发发生生率率约约为为1010，在在不不同同的的种种族族中中这这种种多多态态性性有有很很大大差差别别。突突变变后后的的阿阿片片受受体体蛋蛋白白对对-内内啡啡肽肽的的结结合合能能力力比比天天然然受受体体的的亲亲和和力力大大3 3倍倍。不不难难想想象象，除除该该受受体体基基因因本本身身突突变变外外，受受体体基基因因调调节节部部位位的的多多态态性性对对于于应应激激、疼疼痛痛的的耐耐受受以以及及对对药药物物的的成成瘾性等方面均具有重要作用。瘾性等方面均具有重要作用。药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类血管紧张素转化酶抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIACEI）是常用的降药）是常用的降药物。如果病人物。如果病人ACEACE基因的第基因的第1616位内含子出现一种删除突变位内含子出现一种删除突变后，其转化活性就比出现一种插入突变明显加强。另一后，其转化活性就比出现一种插入突变明显加强。另一研究表明，如果病人携带插入研究表明，如果病人携带插入ACEACE等位基因，对等位基因，对6 6个月疗个月疗程的依那普利治疗有较好疗效，而有杂合子删除突变的程的依那普利治疗有较好疗效，而有杂合子删除突变的等位基因，则对该药几乎不起反应。等位基因，则对该药几乎不起反应。磺脲类药物通过与磺脲受体（磺脲类药物通过与磺脲受体（SUR1SUR1）结合）结合,使钾通使钾通道关闭道关闭,并触发一系列级联反应而刺激胰岛素分泌增加并触发一系列级联反应而刺激胰岛素分泌增加,从而产生降血糖效果。研究表明从而产生降血糖效果。研究表明2 2型糖尿病磺脲类降糖药型糖尿病磺脲类降糖药的疗效与的疗效与SUR1SUR1基因多态性间存在连锁不平衡。从基因遗基因多态性间存在连锁不平衡。从基因遗传学上解释了部分传学上解释了部分2 2型糖尿病患者对磺脲类降糖药治疗中型糖尿病患者对磺脲类降糖药治疗中存在的疗效差异存在的疗效差异,发现发现SUR1SUR1基因外显子基因外显子1623c/t1623c/t多态性有多态性有助于磺脲类降糖药疗效的判定，失效组助于磺脲类降糖药疗效的判定，失效组t t等位基因频率明等位基因频率明显多于有效组。从而为临床上正确选择降糖方案提供了显多于有效组。从而为临床上正确选择降糖方案提供了一定的理论依据。一定的理论依据。药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类l药物转运基因多态性药物转运基因多态性药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细主动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细胞必须经过膜载体的转运，这种作用在肠道吸收过胞必须经过膜载体的转运，这种作用在肠道吸收过程中有着重要的意义。药物的进一步转运，如重新程中有着重要的意义。药物的进一步转运，如重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入脑内和睾丸，分布分泌至肠道、胆汁或尿液，进入脑内和睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤细胞及感染微生到靶组织如心血管系统组织、肿瘤细胞及感染微生物组织中也与主动转运有着密切的关系。物组织中也与主动转运有着密切的关系。药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类 P-P-糖蛋白糖蛋白(重要的膜载体重要的膜载体)是是MDR-1MDR-1基因基因(也称也称ABCB1ABCB1基因基因)编码的，编码的，ATPATP依赖跨膜外流泵，可从细依赖跨膜外流泵，可从细胞内向外泵出某些药物或其代谢物，这些药物包胞内向外泵出某些药物或其代谢物，这些药物包括抗肿瘤药、地高辛、环孢素括抗肿瘤药、地高辛、环孢素A A等。等。P-P-糖蛋白首先糖蛋白首先在肿瘤细胞中发现，它是肿瘤细胞产生多药耐药在肿瘤细胞中发现，它是肿瘤细胞产生多药耐药性的主要原因。性的主要原因。MDR-1 MDR-1基因的第基因的第2626个外显子的多态性个外显子的多态性(C3435T)(C3435T)与与MDR-1MDR-1的表达水平显著相关，的表达水平显著相关，MDR-1MDR-1纯合子的表纯合子的表达率最低，纯合子的病人在口服地高辛后，细胞达率最低，纯合子的病人在口服地高辛后，细胞内的地高辛浓度上升内的地高辛浓度上升4 4倍或更高。倍或更高。药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类l疾病通路基因多态性疾病通路基因多态性除药物代谢过程中出现的基因突变外，导致疾病的除药物代谢过程中出现的基因突变外，导致疾病的致病基因本身发生突变，也同样可以导致机体对药物的反致病基因本身发生突变，也同样可以导致机体对药物的反应发生变化。例如应发生变化。例如AlzheimerAlzheimers s病（病（ADAD），当病人的基因），当病人的基因表型为表型为ApoE4ApoE4等位基因，出现这种基因通常预示着可能患等位基因，出现这种基因通常预示着可能患ADAD，且预后很差。美国进行的一项研究表明，且预后很差。美国进行的一项研究表明，ApoE4ApoE4基因也与基因也与机体对他可林（机体对他可林（tacrinetacrine）的治疗反应相关，即如果病人携）的治疗反应相关，即如果病人携带带ApoE4ApoE4基因，则经过他可林治疗后基因，则经过他可林治疗后8080的病人的病情会得的病人的病情会得到改善。反之，如果病人不携带该基因，经过他可林治疗到改善。反之，如果病人不携带该基因，经过他可林治疗后则有后则有6060的病人病情出现恶化，但是到目前为止其具体的病人病情出现恶化，但是到目前为止其具体机制尚不清楚。机制尚不清楚。药物基因学的应用药物基因学的应用l在新药开发中的应用在新药开发中的应用药物基因组学根据不同的药物效应对基因分药物基因组学根据不同的药物效应对基因分类，有可能大大加速新药开发的进程。类，有可能大大加速新药开发的进程。1.1.药物基因组学可以直接加速新药的发现。药物基因组学可以直接加速新药的发现。2.2.增加新药的通过率。增加新药的通过率。3.3.重新估价未通过药审的新药。重新估价未通过药审的新药。4.4.影响新化学实体的作用。影响新化学实体的作用。5.5.减少参试人群数量减少参试人群数量 药物基因学的应用药物基因学的应用1.1.由于基因组学规模大、手段新、系统性由于基因组学规模大、手段新、系统性强，药物基因组学可以直接加速新药的发现。另强，药物基因组学可以直接加速新药的发现。另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其迅速应用于群体以及流行病遗传学，可以大将其迅速应用于群体以及流行病遗传学，可以大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机理的基础研究。其研究成果可以为制药工业提机理的基础研究。其研究成果可以为制药工业提供新的药物作用靶点。总而言之，在新药的设计、供新的药物作用靶点。总而言之，在新药的设计、发现及成功应用中，充分认识到基因变异对药物发现及成功应用中，充分认识到基因变异对药物效应及生物效应的影响是非常重要的。用药物基效应及生物效应的影响是非常重要的。用药物基因组学原理开发新药，生产更有效的诊断和治疗因组学原理开发新药，生产更有效的诊断和治疗药品已经引起有关部门和企业的高度重视。药品已经引起有关部门和企业的高度重视。药物基因学的应用药物基因学的应用2.2.对于每一个药物来说，大约有对于每一个药物来说，大约有10%10%40%40%对人无效，对百分之几或更多的人有副作用。如对人无效，对百分之几或更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见果制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群的话，其成功率就会高得多。结果或筛选试验人群的话，其成功率就会高得多。药物基因学的应用药物基因学的应用3.3.试验中失败的药物都有可能试验中失败的药物都有可能“推倒重来推倒重来”。已。已被淘汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人有很被淘汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人有很好疗效的药物。如果对这类药物配上基因标签，表明对某好疗效的药物。如果对这类药物配上基因标签，表明对某类人群有效，那么应用基因芯片技术对特定人群的前期基类人群有效，那么应用基因芯片技术对特定人群的前期基因诊断，可能有助于新药的开发。如果历史上在临床试验因诊断，可能有助于新药的开发。如果历史上在临床试验中失败的中失败的80%80%化合物中任何一小部分获得批准的话，即使仅化合物中任何一小部分获得批准的话，即使仅适用于选择的人群，这也将对这种药品开发的全部费用的适用于选择的人群，这也将对这种药品开发的全部费用的分摊产生重大影响。通过基因检测鉴定一种特殊产品对某分摊产生重大影响。通过基因检测鉴定一种特殊产品对某类病人将是安全而有效的，可能为该产品在市场上提供竞类病人将是安全而有效的，可能为该产品在市场上提供竞争优势。争优势。药物基因学的应用药物基因学的应用4.4.在新药临床前研究中，由于遗传的变异在新药临床前研究中，由于遗传的变异可能影响新化学实体（可能影响新化学实体（New Chemical ntities,New Chemical ntities,NCENCE）的作用。美国）的作用。美国FDAFDA已起草有关条款规定已起草有关条款规定NCENCE临临床前的研究应包括遗传效应对药物代谢的影响。床前的研究应包括遗传效应对药物代谢的影响。药物基因学的应用药物基因学的应用5.5.设计临床试验时可以筛选代表性人群，甚至改设计临床试验时可以筛选代表性人群，甚至改变现有的临床试验模式。变现有的临床试验模式。期临床试验是新药临床试验过期临床试验是新药临床试验过程中花销最大的阶段，上千人的临床试验，如果能事先知程中花销最大的阶段，上千人的临床试验，如果能事先知道他们可能对药物反应的话，如代谢酶的基因型，试验的道他们可能对药物反应的话，如代谢酶的基因型，试验的时间表就可以大大缩短。药物基因组学在新药临床试验中时间表就可以大大缩短。药物基因组学在新药临床试验中的应用同样引人注目，即对药物有效或毒性变异的预测试的应用同样引人注目，即对药物有效或毒性变异的预测试验中，用以筛选病人。经过药物效应基因突变筛选的受试验中，用以筛选病人。经过药物效应基因突变筛选的受试者可以加强临床试验的统计学意义，可以用更少的病例数者可以加强临床试验的统计学意义，可以用更少的病例数达到所需的统计学意义，这样可以大大节约时间和费用。达到所需的统计学意义，这样可以大大节约时间和费用。个体化给药个体化给药目目前前传传统统的的药药物物是是针针对对病病人人人人群群的的平平均均反反应应，其其模模式式是是“one one size size fit fit allall”。而而事事实实上上个个体体对对药药物物反反应应存存在在差差异异。对对于于个个体体的的病病人人要要确确保保药药物物的的安安全全性性、有有效效性性和和个个体体化化的的合合适适剂剂量量，需需要要个个体体化化给给药药。药药物物基基因因组组学学可可以以针针对对不不同同的的基基因因型型“量量身身定定做做”药药物物，从从而而将将药药物物的的药药效效充充分分发发挥挥而而不不良良反反应减少到最小。应减少到最小。个体化给药个体化给药l肿瘤个体化给药肿瘤个体化给药5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-Fu)(5-Fu)是临床上最广泛使用的肿瘤化是临床上最广泛使用的肿瘤化疗药物之一。临床应用和多项研究结果表明，由于疗药物之一。临床应用和多项研究结果表明，由于5-Fu5-Fu药物代谢基因多态性，以药物代谢基因多态性，以5-Fu5-Fu为基础的化疗策略在不同为基础的化疗策略在不同个体之间存在较大的个体差异。二氢嘧啶脱氢酶个体之间存在较大的个体差异。二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)(DPYD)是是5-FU5-FU代谢的限速酶，在其分解代谢中起关键作用。代谢的限速酶，在其分解代谢中起关键作用。DPYDDPYD功能缺陷一方面可以提高活性功能缺陷一方面可以提高活性5-FU5-FU代谢产物的浓度，代谢产物的浓度，但同时也会产生严重的毒性不良反应。而胸苷酸合成酶但同时也会产生严重的毒性不良反应。而胸苷酸合成酶(TS)(TS)表达水平影响表达水平影响5-FU5-FU的疗效，的疗效，TSTS高表达的结直肠癌患高表达的结直肠癌患者比低表达者生存期短，与者比低表达者生存期短，与TSTS转录调控和转录调控和mRNAmRNA稳定性相稳定性相关的多态位点影响了关的多态位点影响了5-FU5-FU的敏感性。的敏感性。个体化给药个体化给药切切除除修修复复交交叉叉互互补补基基因因(ERCC1)(ERCC1)表表达达水水平平是是多多种种肿肿瘤瘤基基于于铂铂类类治治疗疗的的预预后后变变量量，表表达达水水平平高高的的患患者者治治疗疗效效果果差差。最最近近的的研研究究显显示示ERCC1ERCC1表表达达水水平平也也影影响响5-FU5-FU的的药药物物效效应应。无无ERCC1ERCC1表表达达的的进进展展期期胃胃癌癌患患者者对对5-FU/5-FU/奥奥沙沙利利铂铂较较为为敏敏感感，并并且且ERCC1ERCC1表表达达水平显著影响患者的生存期。水平显著影响患者的生存期。个体化给药个体化给药紫紫杉杉醇醇和和多多西西紫紫杉杉醇醇目目前前广广泛泛用用于于治治疗疗乳乳腺腺、肺肺及及其其他他恶恶性性肿肿瘤瘤，它它们们主主要要通通过过与与微微管管蛋蛋白白结结合合稳稳定定微微管管蛋蛋白白，抑抑制制其其解解聚聚从从而而导导致致细细胞胞死死亡亡。微微管管蛋蛋白白各各亚亚型型基基因因突突变变和和基基因因表表达达水水平平的的分分析析可可评评估估肿肿瘤瘤细细胞胞是是否否对对紫紫杉杉类类药药物物敏敏感感。实实验验表表明明微微管管蛋蛋白白IVIV表表达达水水平平高高，可可导导致致转转化化细细胞胞对对紫紫杉杉类类药药物物抵抵抗抗。核核糖糖核核苷苷酸酸还还原原酶酶M1(RRM1)M1(RRM1)过过渡渡表表达患者对紫杉类药物化疗不敏感。达患者对紫杉类药物化疗不敏感。个体化给药个体化给药 伊马替尼是特异性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(TKI)，可用于治疗胃肠道间质瘤可用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)(GIST)。GISTGIST的主要发的主要发病机制是病机制是c-kitc-kit基因突变导致基因突变导致c-kitc-kit活化，进而引活化，进而引发细胞增殖失控及凋亡抑制。目前研究显示，发细胞增殖失控及凋亡抑制。目前研究显示，c-c-kitkit基因的突变状态和类型不仅与基因的突变状态和类型不仅与GISTGIST的恶性程度的恶性程度及预后密切相关，而且是及预后密切相关，而且是GISTGIST对伊马替尼治疗的对伊马替尼治疗的预测因子，在预测因子，在GISTGIST的临床诊治中具有重要意义。的临床诊治中具有重要意义。（检测病理组织中的（检测病理组织中的c-kitc-kit蛋白，判断是否是蛋白，判断是否是c-c-kitkit阳性）阳性）个体化给药个体化给药 吉非替尼是选择性表皮生长因子受体酪氨酸吉非替尼是选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂激酶抑制剂(EGFR-TK)(EGFR-TK)，是目前非小细胞肺癌，是目前非小细胞肺癌(NSCLC)(NSCLC)靶向治疗的热点之一。靶向治疗的热点之一。NSCLCNSCLC常会产生过常会产生过量的表皮生长因子受体量的表皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)，导致肿瘤细胞快，导致肿瘤细胞快速生长、转移、耐药。吉非替尼对速生长、转移、耐药。吉非替尼对EGFREGFR的选择性的选择性抑制作用，使其失去刺激肿瘤细胞的促进作用，抑制作用，使其失去刺激肿瘤细胞的促进作用，而正常细胞由于不产生过量的而正常细胞由于不产生过量的EGFREGFR，几乎不会受，几乎不会受到攻击。到攻击。NSCLCNSCLC病人中约病人中约40%-80%40%-80%有有EGFREGFR过量。临过量。临床结果显示，患者对吉非替尼的疗效有明显的差床结果显示，患者对吉非替尼的疗效有明显的差异。异。个体化给药个体化给药 人类表皮生长因子受体人类表皮生长因子受体-2(HER-2)-2(HER-2)基因是与乳基因是与乳腺癌关系密切的人类癌基因。腺癌关系密切的人类癌基因。HER-2HER-2基因在乳腺癌基因在乳腺癌中的高度表达往往预示着雌激素受体阴性、易有中的高度表达往往预示着雌激素受体阴性、易有淋巴结转移和肿瘤分化差，预后不佳。曲妥珠单淋巴结转移和肿瘤分化差，预后不佳。曲妥珠单抗可以选择性地与抗可以选择性地与HER-2HER-2牢固结合，抑制癌细胞的牢固结合，抑制癌细胞的增生，适用于增生，适用于HER-2HER-2过度表达的乳腺癌患者。过度表达的乳腺癌患者。HER-2HER-2阳性是曲妥珠单抗治疗的绝对必要条件，因阳性是曲妥珠单抗治疗的绝对必要条件，因此。正确的评价此。正确的评价HER-2HER-2状态至关重要。状态至关重要。个体化给药个体化给药l高血压药物个体化给药高血压药物个体化给药受体阻滞剂是抗高血压的首选药物之一，但是不受体阻滞剂是抗高血压的首选药物之一，但是不同的个体对同的个体对受体阻滞剂的反应也存在很大的差异，目前受体阻滞剂的反应也存在很大的差异，目前研究发现影响研究发现影响受体阻滞剂疗效的候选基因主要有受体阻滞剂疗效的候选基因主要有1-1-肾肾上腺素受体基因、上腺素受体基因、AGTAGT基因及基因及ACEACE基因等。对基因等。对11受体基因的受体基因的研究都表明：突变型纯合子对研究都表明：突变型纯合子对受体阻滞剂的反应都不及受体阻滞剂的反应都不及野生型。进一步研究还发现野生型。进一步研究还发现11受体受体389389位野生纯合子对美位野生纯合子对美托洛尔的降压疗效比携带突变基因的杂合子降压效果大托洛尔的降压疗效比携带突变基因的杂合子降压效果大3 3倍。倍。利尿剂个体化差异最受关注的基因是利尿剂个体化差异最受关注的基因是-内收蛋白基因内收蛋白基因(ADD1)(ADD1)，许多研究表明，含有至少，许多研究表明，含有至少1 1个个460T460T突变基因的患者突变基因的患者使用利尿剂的短期效应是血压使用利尿剂的短期效应是血压(包括平均动脉压包括平均动脉压)下降幅度下降幅度更大，而远期效应则表现为相对其他降压药物而言更明显更大，而远期效应则表现为相对其他降压药物而言更明显地降低心肌梗死和中风的发生率。地降低心肌梗死和中风的发生率。个体化给药个体化给药l阿片类药物个体化给药阿片类药物个体化给药临床研究显示携带有临床研究显示携带有G118G118等位基因的患者阿片类药等位基因的患者阿片类药物的镇痛作用明显下降，吗啡和吗啡物的镇痛作用明显下降，吗啡和吗啡-6-6-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸(M-6-(M-6-G)G)的效能下降。的效能下降。Gll8Gll8纯合子携带者要达到镇痛的效果需要纯合子携带者要达到镇痛的效果需要更多的吗啡。同时研究也发现更多的吗啡。同时研究也发现G1l8G1l8等位基因的携带者在等位基因的携带者在M-M-6-G6-G所致的恶心、呕吐、困倦、呼吸抑制等副作用也较所致的恶心、呕吐、困倦、呼吸抑制等副作用也较A118A118等位基因携带者少。可待因在等位基因携带者少。可待因在CYP2D6CYP2D6酶的作用下生成具有酶的作用下生成具有止咳镇痛活性的吗啡发挥药理作用。在弱代谢型患者中只止咳镇痛活性的吗啡发挥药理作用。在弱代谢型患者中只有少量的可待因被转换成吗啡，需要增加可待因剂量才能有少量的可待因被转换成吗啡，需要增加可待因剂量才能达到满意的止咳效果。而在强代谢型患者中则正好相反，达到满意的止咳效果。而在强代谢型患者中则正好相反，大部分可待因被迅速转换成吗啡，患者容易发生药物过量，大部分可待因被迅速转换成吗啡，患者容易发生药物过量，导致严重不良反应的发生。导致严重不良反应的发生。个体化给药个体化给药l他汀类药物个体化给药他汀类药物个体化给药研究了研究了CYP2D6CYP2D6的基因多态性和辛伐他汀降脂作用和的基因多态性和辛伐他汀降脂作用和副作用发生的关系，携副作用发生的关系，携CYP2D6CYP2D6缺陷性等位基因患者辛伐他缺陷性等位基因患者辛伐他汀降低血清胆固醇的作用是野生型纯合子的汀降低血清胆固醇的作用是野生型纯合子的2 2倍，而携带重倍，而携带重复等位基因患者辛伐他汀降低血清胆固醇的作用仅为野生复等位基因患者辛伐他汀降低血清胆固醇的作用仅为野生型纯合子的型纯合子的1/101/10。5 5位携带位携带2 2个缺陷性等位基因的患者中有个缺陷性等位基因的患者中有4 4位发生严重不良反应位发生严重不良反应(皮疹、血栓性血小板减少性紫癜等皮疹、血栓性血小板减少性紫癜等)而停药，而停药，2828例携带例携带1 1个缺陷性等位基因的患者中有个缺陷性等位基因的患者中有l3l3例由于例由于不良反应不良反应(腹胀、腹泻、便秘、头痛、失眠、等腹胀、腹泻、便秘、头痛、失眠、等)而停药。而停药。说明说明CYP2D6CYP2D6的的SNPSNP可以帮助预测辛伐他汀的疗效和副作用。可以帮助预测辛伐他汀的疗效和副作用。思考题药物基因组学的定义简述药物基因多态性的分类可诱导药酶数量或质量提高，（活性增强活性增强），从而使其它药物或本身（代谢加速代谢加速），导致（药效减弱药效减弱）的药物，称为药酶诱导剂。药物代谢即药物生物转化，可分为2 相，相反应是（氧化还原、水解反应氧化还原、水解反应），相反应是（结合反应结合反应）。