药物化学局部麻醉药课件

药物化学局部麻醉药麻醉药发明之前的外科手术麻醉药发明之前的外科手术2020/11/32第一次公开麻醉手术（第一次公开麻醉手术（1946.10.16 by W.T.G.Morton and C.T.Jackson）2020/11/33麻醉药的作用和分类麻醉药的作用和分类v麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物醉作用的药物2020/11/34全身麻醉药（全身麻醉药（General Anesthetics）：）：作用于中枢神经系统，使其意识、感觉特作用于中枢神经系统，使其意识、感觉特是痛觉和反射消失，便于进行外科手术是痛觉和反射消失，便于进行外科手术局部麻醉药（局部麻醉药（Local Anesthetics）：）：作作用于神经末梢及神经干，可逆性地阻滞神用于神经末梢及神经干，可逆性地阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉丧失，而不经冲动的传导，使局部的感觉丧失，而不影响意识，便于进行局部的手术和治疗。影响意识，便于进行局部的手术和治疗。2020/11/35局部麻醉药局部麻醉药Local Anestheticsv局部使用时能够阻断神经冲动从局部向局部使用时能够阻断神经冲动从局部向 大脑传递的药物大脑传递的药物.v在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛时解除疼痛.2020/11/36第一节、局部麻醉药的发展第一节、局部麻醉药的发展Development of local anestheticsv1.对可卡因的认识和分析阶段对可卡因的认识和分析阶段v2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段v3.普鲁卡因的合成和研究阶段普鲁卡因的合成和研究阶段v4.局部麻醉药的新药研究和发展局部麻醉药的新药研究和发展2020/11/371.1.对可卡因的认识和分析阶段对可卡因的认识和分析阶段在在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼古柯树叶来止痛。古柯树叶来止痛。1860年年Niemann从古柯叶中提取到一种从古柯叶中提取到一种生物碱，并命名为可卡因（生物碱，并命名为可卡因（Cocaine).1884年年 Cocaine作为局麻药正式应用作为局麻药正式应用于临床。于临床。2020/11/38v1884年科勒（年科勒（Koller）医生发现了）医生发现了Cocaine的的麻醉特点，并把它应用于眼科手术中麻醉特点，并把它应用于眼科手术中世界上世界上第一个局部麻醉药。第一个局部麻醉药。vCocaine的缺点：的缺点：v毒性大，存在严重的呼吸中枢麻痹作用，可导毒性大，存在严重的呼吸中枢麻痹作用，可导致死亡。致死亡。v不良反应多，如成瘾性（毒品）。不良反应多，如成瘾性（毒品）。v不稳定性，水溶液易水解失活。不稳定性，水溶液易水解失活。v天然产物，来源有限天然产物，来源有限2020/11/39Willstatter确定了确定了Cocaine化学结构化学结构无麻醉作用无麻醉作用1915年年Nobel prize2020/11/3102020/11/3112020/11/312综合侧链与母环的研究发现，综合侧链与母环的研究发现，Cocaine结结构中苯甲酸酯片段具有非常重要的作用，构中苯甲酸酯片段具有非常重要的作用，为必需基团。莨菪烷双环结构可以改造。为必需基团。莨菪烷双环结构可以改造。因此局部麻醉药的研究进入了第二个阶因此局部麻醉药的研究进入了第二个阶段。段。2020/11/3132.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段人们合成了系列苯甲酸酯类化合物，于人们合成了系列苯甲酸酯类化合物，于1890年发现了苯年发现了苯佐卡因（佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并应用于临床。）具有局部麻醉作用，并应用于临床。奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐，奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐，奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐，奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐，则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了ProcaineProcaine。2020/11/3143.普鲁卡因的合成及研究阶段普鲁卡因的合成及研究阶段2020/11/315第二节、局部麻醉药的结构类型第二节、局部麻醉药的结构类型Chemical structures of local anesthetics对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类酰胺类酰胺类氨基酮类氨基酮类氨基醚类氨基醚类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类2020/11/3161.对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类vProcaine的结构改造的结构改造v水解后失效水解后失效v酯类局部麻醉作用持续时间短酯类局部麻醉作用持续时间短2020/11/317苯环上的变化苯环上的变化v位阻位阻酯基的水解减慢酯基的水解减慢局部麻醉作用增强局部麻醉作用增强2020/11/318氨基侧链的变化氨基侧链的变化2020/11/319碳链的变化碳链的变化2020/11/3202020/11/3212.2.酰胺类酰胺类2020/11/3223.氨基酮类氨基酮类如何制备？如何制备？2020/11/3234.氨基醚类氨基醚类2020/11/3245.氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类2020/11/325第三节、典型药物第三节、典型药物2020/11/326性质：性质：2020/11/327水解性：水解性：v酸、碱和体内酯酶均能促使酸、碱和体内酯酶均能促使水解。水解。在酸在酸性条件下水解较慢，在碱性条件下水解性条件下水解较慢，在碱性条件下水解加速，水解反应如下所示。水溶液最稳加速，水解反应如下所示。水溶液最稳定的定的pH值为值为3-3.5。2020/11/328芳伯胺的性质：芳伯胺的性质：2020/11/329碱性：碱性：2020/11/330The preparation of procaine hydrochloride2020/11/331原料的合成：原料的合成：2020/11/332体内代谢体内代谢.水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者前者80%可由尿排出，或形成结合物后排出可由尿排出，或形成结合物后排出后者后者30%随尿排出随尿排出.其余可继续脱氨、脱羟基和氧化后排出其余可继续脱氨、脱羟基和氧化后排出临床应用：临床应用：盐酸普鲁卡因具有良好的局麻作用，毒性低，无盐酸普鲁卡因具有良好的局麻作用，毒性低，无成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。麻醉和局部封闭疗法。2020/11/333盐酸利多卡因盐酸利多卡因Lidocaine hydrochloride2020/11/3342020/11/335The synthesis of lidocaine hydrochloride2020/11/336代谢途径代谢途径：v Lidocaine在体内大部分经肝脏代谢。在体内大部分经肝脏代谢。2020/11/337Lidocaine的临床应用的临床应用2020/11/338盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因Ropivacaine hydrochloride2020/11/339结构特点及临床应用：结构特点及临床应用：2020/11/340Synthesis of Ropivacaine hydrochloride2020/11/341第四节、局部麻醉药的构效关系第四节、局部麻醉药的构效关系Structure-Activity Relationships of Local Anesthetics2020/11/3422020/11/3432020/11/344第五节、局部麻醉药的作用机理第五节、局部麻醉药的作用机理Action mechanism of Local Anestheticsv能够阻断感觉神经冲动的发生和传导，通能够阻断感觉神经冲动的发生和传导，通过直接与神经细胞膜上电压门控钠离子通过直接与神经细胞膜上电压门控钠离子通道相互作用，使神经纤维兴奋阈值升高，道相互作用，使神经纤维兴奋阈值升高，膜通透性降低，阻止动作电位的产生和神膜通透性降低，阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局麻作用。经冲动的传导，从而产生局麻作用。2020/11/3452020/11/3462020/11/347思考题：思考题：v1.写出下列药物的结构式：普鲁卡因、写出下列药物的结构式：普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、达克罗宁利多卡因、丁卡因、达克罗宁v2.简述局麻药的简述局麻药的SAR？v3.普鲁卡因有哪些性质？普鲁卡因有哪些性质？v4.普鲁卡因、利多卡因的合成？普鲁卡因、利多卡因的合成？2020/11/348谢谢大家！