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主要内容主要内容p脂肪酸与脂肪酸转运体系pFATPs家族概述pFATPs家族成员介绍pFATP1-6p总结1一、脂肪酸与脂肪酸转运体系一、脂肪酸与脂肪酸转运体系1.脂肪酸（尤其长链脂肪酸，脂肪酸（尤其长链脂肪酸，LCFA）生理作用与转运）生理作用与转运1：u细胞代谢重要能量来源u合成细胞质膜u多种信号分子（如前列腺素）前体u直接或间接调节如离子通道的激活、酶的功能、脂质代谢和细胞分化的基因表达等细胞活动虽然在部分组织或细胞中，LCFA可以通过膜受体传递信号，但通常情况下它们需要穿过细胞质膜才能发挥生理功能222.脂肪酸转运方式：脂肪酸转运方式：u简单扩散（基于细胞膜和脂肪酸都是亲脂性）3u蛋白介导的竞争性的脂肪酸转运体系（由于长链脂肪酸的摄取过程呈现出迅速、饱和、底物特异性以及受激素调节等特点）43.已被证实的脂肪酸转运蛋白已被证实的脂肪酸转运蛋白脂肪酸移位酶（fatty acid translocase，FAT）5脂肪酸 结合蛋白（plasma membrane fatty acid bindingprotein，FABP）6脂肪酸转运蛋白（fatty acid transport protein，FATP）7一、脂肪酸与脂肪酸转运体系一、脂肪酸与脂肪酸转运体系图图1 脂肪酸转运示意图3二、二、FATPs家族概述家族概述1.亦被称为亦被称为SLC27家族（家族（solute carrier family 27）u1个家族成员是从鼠脂肪细胞的cDNA 文库中克隆得到的，通过在脂肪细胞中的基因过表达发现其可以促进细胞对长链脂肪酸的吸收，被命名为脂肪酸转运蛋白1（FATP1）8u目前有6个成员（FATP 1-6/SLC27A 1-6）u分子量63-80 kDa2.FATPs拓扑异构结构拓扑异构结构9图图2 FATPs拓扑异构酶结构4图图3 FPTP1蛋白结构二、二、FATPs家族概述家族概述2.FATPs拓扑异构结构拓扑异构结构9uN端在细胞膜外，C端在细胞质内u所有家族有一段311个氨基酸的高度保守序列uC端有一个AMP结合区，可能与LCFA结合和吸收有关10uFATP4还有一个内质网（ER）定位信号区域，负责FATP4转移至内质网105二、二、FATPs家族概述家族概述3.FATPs物种和组织分布物种和组织分布u许多动物甚至无脊椎生物（如酿酒酵母、黑腹果蝇、秀丽隐杆线虫）有分布u植物中还没有 FATPs 或同源基因的报道u哺乳动物中，该家族成员之间的进化差异很明显且有组织特异性FATP1：脂肪组织、心脏等FATP2：肝脏、肾脏皮质层等FATP3：多种组织，肺中的表达量较高FATP4：主要在小肠（肠中唯一发现的FATPs）、脑6二、二、FATPs家族概述家族概述图图4 FPTPs 组织分布FATPs家族组织分布FATP5：主要在肝脏FATP6：主要在心脏7二、二、FATPs家族概述家族概述4.FATPs亚细胞定位亚细胞定位u在细胞质膜和胞内都有分布FATP1：主要存在于浆膜上，小部分存在于细胞质内的囊 泡上4FATP2、5：内质网11FATP4：肠绒毛细胞的胞膜u但是FATPs的定位不是静止的FATP1在胰岛素调控可以从细胞质迁移至细胞质膜12 FATPs的多重亚细胞定位表明了它们在的多重亚细胞定位表明了它们在脂肪酸吸收脂肪酸吸收和和活化活化中的双重作用中的双重作用8二、二、FATPs家族概述家族概述5.FATPs的作用的作用对对FATPs的作用仍存在争议：的作用仍存在争议：u（1）LCFA的直接转运蛋白在鼠脂肪细胞中过量表达FATP1增加LCFA吸收8，但此作用需要FATP1形成同型二聚体13FATP2、FATP5增加肝细胞LCFA吸收14、15其他FATPs的增加LCFA吸收是否需要形成二聚体未知u（2）活化LCFA的酶活性（类似ACS酶活性）FATP1缺失突变或FATP1中于ACS活性高度保守的序列突变使ACS酶活性和LCFA吸收下降16、17u（3）同时具有独立的转运载体和ACS酶活性或与ACSL-1形成复合体18或具有内在的ACS酶活性199二、二、FATPs家族概述家族概述图5说明20：FATP2/5（红色圈）位于微绒毛（Mv）腔（D）中，调控LCFA的吸收和活化（黄色箭头），细胞质（Cy）脂肪酸合成TG并储存在脂肪小滴（L）中，然后在线粒体（M）中进行氧化，或者在内质网（ER）中进行脂蛋白（LP）合成和分泌（橙色箭头）。对于支链或超长链脂肪酸，会通过过氧化物酶体（Per）进行，同时可能涉及到FATP2。FATP2/5也涉及胆酸的合成（蓝色箭头），从ER开始，Cy通过M、Per，最后分泌到胆小管（BC）。胆汁的肝肠循环需要FATP5的BACS活性重新活化。FATP2在胆囊、胆管细胞中都有表达。图图5 肝中FPTP2、FATP5的多重作用10三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍pFATP1pFATP2pFATP3pFATP4pFATP5pFATP611三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍1.FATP1u主要分布在肌肉、心脏、白色脂肪组织（WAT）、褐色脂肪组织（BAT)，脑、肝、肺、肾、角质形成细胞中也有分布8、12、21u最先发现的FATPs，在成纤维细胞3T3-L1中过表达能增加LCFA吸收，在脂肪细胞成熟分化过程中表达量增加8基因、激素、环境因素等对基因、激素、环境因素等对FATP1的调控的调控u胰岛素的体外调控u增加白色脂肪组织的FATP1转录水平22但不改变蛋白水平，诱导其从细胞内部向细胞质膜的迁移23，从而增加LCFA吸收12三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍基因、激素、环境因素等对基因、激素、环境因素等对FATP1的调控的调控uTNF-的调控u下调FATP1表达和LCFA吸收u基因敲除对LCFA吸收的作用u降低胰岛素诱导的LCFA吸收u冷、3-AR（肾上腺素能受体）u冷、去甲肾上腺素能增加BAT中FATP1的表达25uPPARs、TR4uFATP1启动子中含有PPAR和TR4调控区，能被PPAR和TR4正调控，从而调节LCFA吸收和脂肪沉积25、2613三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍FATP1的功能的功能（1）对脂肪组织）对脂肪组织uSlc27a1敲除小鼠肌肉和脂肪组织对于胰岛素诱导的LCFA吸收不敏感，但血清中游离脂肪酸浓度上升，表明能重新分配日粮中的脂肪，使其从肌肉和脂肪组织流向肝脏分解，避免日粮引起的肥胖和胰岛素抵抗20u胰岛素通过FATP1调控LCFA吸收u调控非寒颤产热，增加冷刺激时的LCFA吸收和代谢，维持体温2014三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍（2）对肝细胞）对肝细胞u最主要的脂肪酸转运蛋白之一u小鼠心肌细胞中过量表达会引起心肌病，如脂毒性心肌病和心肌梗塞27、28u血脑屏障微脉管内皮细胞中的主要FATPs，可能成为潜在的代谢性心肌病的治疗靶点2915三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍2.FATP2u主要分布在肝、肾，胎盘滋养层细胞也有发现30u具有多重亚细胞定位，如过氧化物酶体、内质网、微粒体等15、30u同时具有FATP和ACS活性有关，在肝细胞过量表达FATP2能增加ACS活性，通过吸收活化的脂肪酸和形成胞内脂肪酸浓度梯度促进脂肪酸的吸收15、30u人体中有两种亚型31：FATP2a：调节脂肪酸吸收，ACS活性（尤其对VLCFA）FATP2b：调节脂肪酸吸收16三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍FATP2的功能的功能（1）对肝细胞脂代谢作用）对肝细胞脂代谢作用u脂肪酸转运蛋白之一u过氧化物酶体VLACS：FATP2缺失小鼠肝过氧化物酶体和微粒体的ACS活性下降，但FATP2不是唯一的VLACS15uSlc27a2敲除小鼠的VLCFA降解减少，但胞内VLCFA水平没有改变32；FATP2缺失小鼠能够改善已形成的由日粮引起的脂肪肝和提高胰岛素敏感性15u调控FATP2有可能成为新的NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）治疗途径17三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍FATP2的功能的功能（2）对胆酸循环的作用）对胆酸循环的作用33u在过氧化物酶体中过量表达能促进胆酸前体THCA形成THCA-CoA，呈现THCA-CoA活性u但不能直接活化胆酸，表明可能涉及胆酸的重新利用（3）对胎儿发育的作用）对胎儿发育的作用34u在胎盘内有表达，但Slc27a2敲除小鼠胎盘和胎儿的重量、形态学和甘油三酯含量无变化u由于其他FATPs的大量存在，FATP2可能对于胎盘、胎儿发育是非必需的18三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍3.FATP3u在鼠的肺、肾上腺、卵巢和胎儿脑含量较高，但新生和成年的脑中含量较少21，在鼠和人的表皮角质形成细胞也有分布35u但对FATP3是否是脂肪酸转运载体和其亚细胞定位存争议：是否脂肪酸载体：如FATP3只能很微弱的促进LCFA吸收36；在FATP3缺失的细胞中ACS活性下降，但LCFA吸收没有变化35；亚细胞定位：有研究在细胞质膜中没检测到FATP3 35由于没有建立起Slc27a3的动物模型，FATP3的精确功能没有得到证实19三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍FATP3的功能的功能（1）FATP3的调控的调控37u在内皮细胞中可被血管内皮生长因子B（VEGF-B）上调表达，在VEGF-B或者VEGFR1酪氨酸激酶缺失的小鼠心细胞中Slc27a3表达显著下降u被VEGFR1和NRP1的抗体所抑制u表明FATP3由VEGF-B通过VEGFR1和NRP1信号途径调控（2）在心和肌肉细胞脂代谢中的作用）在心和肌肉细胞脂代谢中的作用38u在心和肌肉中LCFA通过FATP3进入细胞u但在肺中，循环系统中的LCFA可以通过带微孔的内皮直接进入实质细胞20三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍4.FATP4u主要在肠上皮细胞顶端膜表达，在脑、肾、肝、心和胎盘滋养层细胞和内皮细胞也有低水平表达29、39u肠的主要脂肪酸转运载体u与其他FATPs一样有类似的促进脂肪酸吸收的作用29FATP4功能功能（1）在皮肤中的作用）在皮肤中的作用40u在外皮发育中有重要作用u在幼仔角质形成细胞大量表达，但成年后只存在于皮脂腺u由于FATP4突变而成的无皱小鼠，皮肤和毛发发育受损，呼吸困难，行动受阻而容易死亡4021三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍u在Slc27a4敲除小鼠中 角质形成细胞过量表达FATP4能挽救这种致命的皮肤病，使得这种小鼠能存活下来并繁殖41（2）FATP4的调控的调控42uSlc27a4敲除小鼠中内皮生长因子（EGF）上调，EGFR被激活，下游信号分子STAT3表达增加u用EGFR抑制剂处理Slc27a4敲除小鼠能减少皮肤厚度和表皮屏障紊乱u表明对于表皮角质形成细胞，FATP4是必需的，通过负调控EGFR和STAT3信号通路起作用22三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍（3）在肠细胞脂代谢中的作用）在肠细胞脂代谢中的作用u饲喂高脂肪日粮的Slc27a4敲除小鼠的生长、体重、肠甘油三酯吸收、胆固醇吸收、肝VLDL分泌没有变化，但血清胆固醇含量、肠上皮细胞甘油三酯和脂肪酸含量上升43。而对照组饲喂降血脂药体重和脂肪酸吸收下降，可能是由于肠中FATP4的表达减少引起44uFATP4在胎儿早期的脂肪吸收和成年动物日粮脂肪吸收有重要作用但调节肠脂肪酸吸收的机制存在争议但调节肠脂肪酸吸收的机制存在争议u如条件删除脂肪细胞的Slc27a4的小鼠在高脂肪日粮下的LCFA吸收没有变化，但呈现体重增加、皮下脂肪增多45；23三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍在Slc27a4敲除小鼠的角质形成细胞中过表达FATP4没有改变肠LCFA的吸收和分泌速率43。（4）与）与ACS关系关系u过表达FATP4增加细胞的ACS活性，尤其对于VLCFA39u对于缺乏FATP4的小时，特异性过表达角质形成细胞中的FATP4需要完整的ASC区域41u表明FATP4具有活化VLCFA和ACS的功能（5）基因突变与疾病）基因突变与疾病u人的FATP4的Gly209Ser的突变与胰岛素抵抗的症状有关，并表现出低的体质指数（BMI），获得性肥胖者中的Slc27a4上调4624三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍uSlc27a4的外显子3突变（p.C168X）会引起与Slc27a4敲除小鼠类似表型的鱼鳞病早产综合征（IPS）47，病人的角质形成细胞中没有FATP4，表皮脂滴增加，VLCFA-CoA合成活性下降48u另外的IPS病人中观察到与AMP结合区域有关的p.V477D和p.R504H的错义突变48u以上表明Slc27a4的突变与多态性与人的肥胖、胰岛素抵抗、皮肤脂代谢紊乱有关，FATP4在脂肪酸代谢和表皮形成中有重要作用25三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍5.FATP5u主要存在于肝细胞u主要的脂肪酸转运蛋白之一FATP5功能功能（1）在肝、肺细胞中的作用）在肝、肺细胞中的作用 FATP5是肝细胞的脂肪酸吸收和肝脏的脂动态平衡所必需的，并且与体重调节有关u过量表达FATP5促进LCFA的吸收，Slc27a5敲除小鼠肝的甘油三酯和脂肪酸含量下降，但脂肪酸合成酶表达增加14u饲喂高脂肪日粮的Slc27a5敲除小鼠呈现正常的脂肪吸收，但采食量下降、能量消耗增加导致不能增重4926三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍 与非酒精性脂肪肝（NAFLD）的关系u饲喂高脂肪日粮的FATP5缺失小鼠的肝的日粮LCFA吸收下降，体重下降，对于已饲喂高脂肪日粮的小鼠使其FATP5缺失显著降低肝甘油三酯和血清葡萄糖含量以及脂肪微滴沉积50u早期NAFLD病人的Slc27a5表达增加51u表明抑制FATP5可能成为治疗NAFLD的新途径（2）在胆酸循环的作用）在胆酸循环的作用u大鼠的直系同源的FATP5和人的FATP5具有胆酸辅酶A连接酶活性52、3327三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍uFATP5缺失小鼠胆囊中的胆酸主要是未结合形式的，结合形式的胆酸减少53u表明FATP5对于胆酸的重新连接是必须的，但不是催化胆酸的重新合成（3）突变与脂代谢异常）突变与脂代谢异常uSlc27a5启动子突变的人餐后胰岛素、甘油三酯、谷丙转氨酶活性上升，表明人的Slc27a5基因多态性与肝损伤、胰岛素抵抗和血脂异常有关5428三、三、FATPs家族成员介绍家族成员介绍6.FATP6u主要分布在心脏，尤其是心肌细胞的肌纤维膜，通常与另外一种脂肪酸转运蛋白CD36共存，在其他组织如皮肤、毛囊上皮细胞和人胎盘滋养层细胞中也有发现u心肌梗塞大鼠中的FATP1/6以及脂肪酸氧化作用都下降28uSlc27a6的5 UTR中AT的多态性的人群有更低的进食/禁食甘油三酯水平、血压和左心室肥大，表明这种单核苷酸多态性（SNP）可能对心代谢疾病有抵抗作用55u由于没有建立起Slc27a6的动物模型，FATP6的精确功能没有得到证实29五、总结五、总结1.FATPs介导介导LCFA的转运可能有的转运可能有4种机制（图种机制（图6）56：FATPs 单独介导长链脂肪酸跨膜转运，还可能与其他蛋白如长链脂酰辅酶 A 合成酶(longchain fatty acyl-CoA synthetases,ACSL)有密切联系，从而两者相互作用促进长链脂肪酸的转运FATPs 本身就是与膜结合的极长链酰基辅酶A 合成酶，诱导脂肪酸通过扩散跨膜进入细胞FATPs 既能转运脂肪酸又具有酰基辅酶 A合成酶的活性，以到达最佳的脂肪酸吸收方式FATPs 是一种多功能蛋白，能区分介导脂肪酸的吸收和酯化作用30图图6 FATPs介导LCFA的可能转运机制五、总结五、总结31五、总结五、总结2.由由SLC27基因家族编码的脂肪酸转运蛋白基因家族编码的脂肪酸转运蛋白FATPs家族对于调家族对于调控脂肪酸的代谢有至关重要的作用，其特性总结见表控脂肪酸的代谢有至关重要的作用，其特性总结见表157：Table 1 FATPS家族及其相关特性32Table 2 FATPS家族功能缺失动物研究3.通过对小鼠通过对小鼠SLC27基基因（因（FATPs）家族和人）家族和人SLC27基因（基因（FATPs）家族突变的研究，表明家族突变的研究，表明其在维持脂代谢动态平其在维持脂代谢动态平衡中的重要作用，相关衡中的重要作用，相关研究结果总结见表研究结果总结见表2-357：33Table 3 FATPS家族功能获得性动物研究五、总结五、总结4.对对SLC27基因（基因（FATPs）家族的进一步研究可能对人类代谢）家族的进一步研究可能对人类代谢疾病带来新的治疗方式。疾病带来新的治疗方式。34五、总结五、总结5.FATPs家族与人类疾病：家族与人类疾病：FATP1 功能的丧失改变了餐后血清中长链脂肪酸的调节机制，导致脂肪组织和肌肉中的脂质重新分配到肝脏中，对于饮食引起的肥胖和胰岛素脱敏形成了一个保护，表明FATP1 可能是以后发展新型抗糖尿病药物的研究对象人类的表型与 FATP4 缺失的小鼠一样具有严重的皮肤缺陷、表皮屏障功能异常和长链脂肪酸代谢失衡的特点，说明 FATP4 的缺失可能影响脂质在皮肤中的分布和平衡抑制 Slca2/5 的表达也有助于 NAFLD 的改善。因此，通过基因治疗或小分子抑制剂降低肝脏中 FATPs 的表达，可能会为 NAFLD 和胰岛素抵抗的治疗提供新的途径35参考文献参考文献1Kazantzis M,et al.Biochim Biophys Acta,2011,1821(5):852-857.2齐仁立等.动物营养学报,2013,25(5):905-911.3Kamp F,et 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