联合用药的共识UCB-武汉课件

抗癫痫药联合应用的共识中山大学附属第一医院神经科中山大学附属第一医院神经科周列民周列民发布机构发布机构 苏格兰临床指导协作组苏格兰临床指导协作组(SIGN)2003英国临床优化研究所英国临床优化研究所（NICE）2004癫痫治疗的专家共识癫痫治疗的专家共识USA 2001，2005对新诊断的癫痫病对新诊断的癫痫病人均强调了单药治人均强调了单药治疗的重要性疗的重要性即第即第一次选择单药，第一次选择单药，第二次仍为单药二次仍为单药引引 言言 不同策略癫痫无发作的比率Kwan P,Brodie MJ.N Engl J Med.2000;342:314-319.第一种抗第一种抗癫痫药单药控制无控制无发作作47%所有策略仍无法控制所有策略仍无法控制36%多多药控制无控制无发作作3%第三种抗第三种抗癫痫药单药控制无控制无发作作 1%第二种抗第二种抗癫痫药单药控制无控制无发作作 13%初治初治癫痫患者患者(n=470)780例新诊断癫痫单药治疗的有效率例新诊断癫痫单药治疗的有效率 AEDs 有效例数及百分比（）有效例数及百分比（）首次首次AED 393(50.4%)改改换第第2种种AED 57(7.3%)改改换第第3种种AED 8(1.0%)再再换其他其他AED 4(0.5%)有效率有效率 462(59.2%)Moharraj R.Eur J Neurol 2006;13:277-82Seizure control in 50%60%of patientsLess side effectsAvoidance of adverse AED interactionsEasier managementLower cost单药抗癫痫治疗的理由单药抗癫痫治疗的理由引引 言言单药治疗的挑战单药治疗的挑战癫痫治治疗的目的目标：抗抗癫痫药物（物（AED）首要治）首要治疗目目标是达到完全无是达到完全无发作作，并且最好无不良事件；降低并且最好无不良事件；降低发病或者致死率，以及提高病或者致死率，以及提高病人生活病人生活质量。量。癫痫病情不加以控制，可以病情不加以控制，可以导致很高的死亡率以及致很高的死亡率以及认知知和行和行为功能的功能的损伤，同，同时影响到病人的社会活影响到病人的社会活动、教育、教育等方面的能力。等方面的能力。*长期治期治疗结果研究和随机果研究和随机临床床试验结果表明，第一个果表明，第一个单药AED治治疗的病人中，的病人中，癫痫完全无完全无发作的比例只有作的比例只有50%左右。左右。Perucca E et al.Epilepsy Res 2000;41:107-39;Mattson R.H.et al.NEJM 1992;327:765-771.Leestma J.E.et al.Epilepsia 1997;38:47-55.;Sillanpaa M.et al.NEJM 1998;338:1715-1722.单药治疗的挑战单药治疗的挑战新新观点：点：1,然而，近十年来随着不同作用机理和更良好耐受性的新然而，近十年来随着不同作用机理和更良好耐受性的新型型AED涌涌 现，使得，使得单药治治疗癫痫无效的病人有可能无效的病人有可能获得更有效更得更有效更安全的安全的联 合用合用药治治疗。2,在在总给药剂量相当的情况下，除了明量相当的情况下，除了明显的特异的特异质反反应或或长期并期并发 症以外，症以外，单药治治疗和和联合用合用药的的剂量相关性毒副作用是量相关性毒副作用是相似的。相似的。3,单药治治疗失失败时，再以一种，再以一种药物添加治物添加治疗，而非替，而非替换治治疗，是一，是一 种可行合理的方案。尤其是当第一种种可行合理的方案。尤其是当第一种药物使得物使得癫痫控制控制有所改善有所改善 但控制又不但控制又不满意，并且此意，并且此时第一种第一种药物又具有良好的耐物又具有良好的耐受性受性时。Kwan P et al.Seizure 2000;9:464-468Josemir W et al.Epilepsia 2004;45 s6:28-34单药治疗的挑战单药治疗的挑战新新观点：点：4.第一种第一种药物治物治疗失失败后立即后立即进行添加行添加给药，要比等到使，要比等到使用第二种用第二种单药治治疗再次失再次失败后再后再进行添加行添加给药更有效果更有效果5.使用两种使用两种单药AED治治疗均失均失败后，再使用第三种后，再使用第三种AED单药治治疗的的成功率就更小了。成功率就更小了。使用第一种使用第一种单药治治疗后有后有47%的病人能达到并保持的病人能达到并保持癫痫无无发作。使用第二种作。使用第二种单药治治疗后，后，这个比例个比例仅有有13%，而在使用第三种，而在使用第三种单药治治疗后比例后比例仅有有1%美国的美国的癫痫专业医生中，只有不到一半的人在此医生中，只有不到一半的人在此时还会会选择其他的其他的单药治治疗。Kwan P et al.Seizure 2000;9:464-468 Josemir W et al.Epilepsia 2004;45 s6:28-34.Kwan P et al.Drugs 2006;66(14):1817-1829Kwan P et al.Seizure 2000;9:464-468 Josemir W et al.Epilepsia 2004;45 s6:28-34添加治疗比替代治疗具有更好的疗效和添加治疗比替代治疗具有更好的疗效和安全性安全性添加给药n=42替代给药n=35对第一药物治疗耐受性良好但未能完全控制癫痫发作对第一药物治疗耐受性良好但未能完全控制癫痫发作的病人采取第二种的病人采取第二种药物添加给药或替代给药后效果比药物添加给药或替代给药后效果比较较首次首次药物治物治疗失失败后的病人后的病人26%12%57%62%17%26%0%20%40%60%80%100%不能耐受的不良反应未能完全控制发作无发作病病人人%不同国家第一次单药治疗失败后转为联合用药的患者比例Baldy-Moulinier et al.,Seizure 1998;7:513520Karceski et al.Epilepsy Behav 2005;7(suppl 1):S1-64 23%23%23%23%29%29%29%29%31%31%31%31%36%36%36%36%37%37%37%37%41%41%41%41%42%42%42%42%48%48%48%48%67%67%67%67%美国美国美国美国 法国法国法国法国 西班牙西班牙西班牙西班牙 以色列以色列以色列以色列 突尼斯突尼斯突尼斯突尼斯 意大利意大利意大利意大利 阿尔及阿尔及阿尔及阿尔及 土耳其土耳其土耳其土耳其 希腊希腊希腊希腊 叙利亚叙利亚叙利亚叙利亚 利亚利亚利亚利亚1%联合治疗的观点最早由联合治疗的观点最早由Reynolds和和Shorvon 1981年年提出提出由于可选择的抗癫痫药物非常有限，联合治疗未得到由于可选择的抗癫痫药物非常有限，联合治疗未得到发展发展近近20年，年，13个新药上市，更有新的化合物在早期研发个新药上市，更有新的化合物在早期研发阶段，使得临床在联合治疗获得了前所未有的选择阶段，使得临床在联合治疗获得了前所未有的选择1993 Felbamate-Felbatol1993 Gabapetin-Neurontin1994 Lamotrigine-Lamictal1996 Fosphenytoin-Prodilantin1996 Topiramate-Topamax1997 Tiagabine-Gabatril1999 Levetiracetam-Keppra2000 Zonisamide-Zonegran2000 Oxcarazepine-Trileptal2005 Pregabalin-Lyrica2008 Lacosamide-Vimpat抗癫痫药物的迅速发展与临床面临的选抗癫痫药物的迅速发展与临床面临的选择择联合用药指证联合用药指证 耐药性癫痫试用多种单药方案无效耐药性癫痫试用多种单药方案无效 有多种发作类型有多种发作类型 某些特殊的综合症，如某些特殊的综合症，如Lennox-Gastaut综合综合症等症等Patterns of Refractory Epilepsy(Patterns of Refractory Epilepsy(One-third patients with RE)12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time(years)Seizure controlNonSeizure control 耐药性在发作前或开始耐药性在发作前或开始用抗癫痫药前已存在用抗癫痫药前已存在,如如L-GS,婴儿婴儿SME,局灶皮质局灶皮质发育不良发育不良Rasmussen S 早期发作控制较好早期发作控制较好,以后以后转为难治性转为难治性,如如TLE 前期对传统抗癫痫药产前期对传统抗癫痫药产生耐药性生耐药性,添加新型抗癫添加新型抗癫痫药后达到发作控制痫药后达到发作控制Schmidt D&Loscher W.Epilepsia 2005;46(6):858.Berg AT,et al.Neurology 2003;60:186.联合用药时机联合用药时机联合用药的选择联合用药的选择 1 1 药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑 2 2 药代动力学的考虑药代动力学的考虑 3 3 副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性/耐受性）耐受性）4 4 生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑联合用药时合理选药的共识尽量将不同作用机制的药物配伍使用很少或没有药物间相互作用很少不良反应尽可能简化药物剂量滴定过程和服药次数,快速起效,提高服药依从性治疗保留率高联合用药的选择联合用药的选择 1 1 药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑 2 2 药代动力学的考虑药代动力学的考虑 3 3 副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性/耐受性）耐受性）4 4 生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑A Mechanistic Assessment of Pharmacodynamic AED Interactions in Animal ModelsAEDs Combined Adapted from Czuczwar S,VII Eilat Conference,May 9-13,2004 and Luszczki et al,Epilepsia 47:10-20,2006OutcomeNa+blocker Na+blocker AED with multiple actionsNa+blocker AED withmultiple actionsAED with multiple actionsAdditive efficacy or antagonism相加或拮抗相加或拮抗Any other AED Gabapentin+Variable and Unpredictable不定不定Synergistic efficacy增效增效 Synergistic efficacy增效增效Levetiracetam+Other AEDs Additive orsynergistic efficacyClinical reports of“synergistic”AED combinationsCombinationSeizure typeReferenceVPA+ETSAbsence Rowan et al,1983VPA+CBZPartialGupta and Jeavons,1985Panayotopoulos et al,1993VPA+LTGVarious Pisani et al,1999Brodie et al,1997LTG+TGBPartialSchapel et al,1996VGB+TGBPartialLeach and Brodie,1994TPM+LTGPartialStephens et al,1996左乙拉西坦全新作用机制1.1.全新作用机制，添加治全新作用机制，添加治疗更合理更合理2.2.中枢中枢选择性，避免不必要的副作用性，避免不必要的副作用开浦开浦兰 突触小泡蛋白突触小泡蛋白SV2A(Synaptic Vesicle 2A)突触小泡突触小泡超同步化超同步化神神经元异常放元异常放电传导联合用药的选择联合用药的选择 1 1 药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑 2 2 药代动力学的考虑药代动力学的考虑 3 3 副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性/耐受性）耐受性）4 4 生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑理想抗癫痫药的药代动力学特征 口服吸收迅速而完全生物利用度完全且稳定半衰期较长,足以每日服1次或2次线性药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化蛋白结合率很低或不结合无肝酶诱导或抑制作用无活性代谢产物最好以原形排除药动学在个体之间的易变性很低抗癫痫药对肝酶的作用传统抗癫痫药酶诱导剂(1A2,2C,3A,UGTs)CBZPHTPRMPB酶抑制剂VPA(2C9,UGT,EH)新型抗癫痫药没有作用:LEVGBP轻微诱导OXCTPMLTG抑制剂OXC(2C19)Carbatrol prescribing information.Newport,KY:Shire US,Inc;2003;Neurontin prescribing information.New York,NY:Parke-Davis;2004.Lamictal prescribing information.Research Triangle Park,NC:GlaxoSmithKline;2004.Keppra prescribing information.Smyrna,GA:UCB Pharma,Inc;2004.Trileptal prescribing information.East Hanover,NJ:Novartis Pharmaceuticals Corporation;2005.Dilantin-125 prescribing information.Morris Plains,NJ:Parke-Davis;2003;Topamax prescribing information.Raritan,NJ:Ortho-McNeil Pharmaceutical,Inc;2004.Depakote ER prescribing information.North Chicago,IL:Abbott Laboratories;2004.EH=epoxide hydrolase（环氧化氧化酶）;UGT=UDP-glucuronyltransferase(葡糖醛酸内酯转移酶).传统抗癫痫药的药代动力学特征生物生物利用度利用度（）（）一一级动力学力学蛋白蛋白结合率合率（）（）半衰期（半衰期（h）血血浆达峰达峰浓度度时间（h）活性代活性代谢产物物对肝肝酶的的作用作用卡卡马西平西平7585是是658525-34(初用初用药)820(几周后几周后)48有有诱导自身自身诱导氯硝西泮硝西泮80是是85206014有有苯巴比妥苯巴比妥8090是是4550409016无无诱导苯妥英苯妥英钠95否否9012-223-9无无诱导扑米扑米酮80100是是20-3010-122-4有有间接接诱导丙戊酸丙戊酸钠70-100否否90-958-151-4有有抑制抑制新型抗癫痫药的药代动力学特征生物生物利用度利用度（）（）一一级动力学力学蛋白蛋白结合率合率（）（）半衰期半衰期（h）血血浆达峰达峰浓度度时间（h）活性代活性代谢产物物对肝肝酶的作用的作用非氨脂非氨脂 80是是3014-251-4有有抑制抑制加巴加巴喷丁丁60否否05-72-3无无无无拉莫三拉莫三嗪98是是5515-302-3无无无无左乙拉西坦左乙拉西坦100是是10%6-80.6-1.3无无无无奥卡西平奥卡西平95是是408-254.5-8有有弱弱诱导替加替加宾 90是是964-130.5-1.5无无无无托吡脂托吡脂 80是是1320-302-4无无抑制抑制氨己氨己烯酸酸 60是是05-81-3无无无无唑尼沙胺尼沙胺 50否否5050-702-6无无无无Adapted from Patsalos PN,2000&Patsalos PN 2003 口服后吸收快口服后吸收快近近100吸收吸收0.61.3小小时可达最高血可达最高血浆浓度度不与食物不与食物产生作用生作用良好的生物利用度，很快达到良好的生物利用度，很快达到稳态浓度度近近100生物利用度，生物利用度，48小小时浓度可达度可达稳定定线性性动力学力学5005000mg之之间的的剂量下都是量下都是线性的性的血血浆蛋白蛋白结合率合率10蛋白蛋白结合合半衰期半衰期68小小时，脑脊液中的半衰期比血脊液中的半衰期比血浆半半衰期衰期长约2.5倍倍虽然半衰期短，然半衰期短，临床上床上显示一天两次就有示一天两次就有疗效效没有没有药物相互作用物相互作用体外体外试验没有没有发现任何任何药物相互作用；物相互作用；临床床试验未未发现药物相互作用物相互作用不不经由肝由肝脏代代谢主要的代主要的代谢在血液中通在血液中通过水解方式完成；水解方式完成；主要代主要代谢产物无活性物无活性左乙拉西坦：左乙拉西坦：理想药代动力学，无临床药物交互作用理想药代动力学，无临床药物交互作用56111133PHT61111233CBZ67121233VPA67211233LTG72113332TPM8633321-2394332333LEV理想理想得分得分%影响其他影响其他AEDs受其他受其他AEDs影响影响新新陈代代谢药代代动力力学学给药次次数数口服口服吸收吸收药物相互作用物相互作用3分分=理想理想2分分=满意意1分分=较弱弱新型抗癫痫药：接近理想的药代学特征新型抗癫痫药：接近理想的药代学特征Patsalos,Pharmacology&Therapeutics 2000;85:77-85GBP抗癫痫药相互作用-1.Physicians Desk Reference.Montvale,NJ:Medical Economics Co.,1999.2.Data on file,Elan Pharmaceuticals,Inc.抗抗癫痫药改改变以下以下药物血液物血液浓度度受以下受以下药物影响物影响Carbamazepine(CBZ)PHT,VPA,PRM,ESMPB,PHT,VPA,FBM,PRMEthosuximide(ESM)No known appreciable effectCBZ,PHT,PB,PRMFelbamate(FBM)CBZ,PHT,PB,VPACBZ,PHT,PBGabapentin(GBP)No known appreciable effectNo known appreciable effectLamotrigine(LMT)VPACBZ,PHT,VPA,PBLevetiracetam(LVT)No known appreciable effectNo known appreciable effectOxcarbazepine(OXC)PHT,PBCBZ,PHT,PB,VPAPhenobarbital(PB)CBZ,PHTCBZ,PHT,VPA,FBMPhenytoin(PHT)CBZ,PB,VPACBZ,PB,VPA,ESMPrimidone(PRM)CBZ,PHT,VPA,TGBCBZ,PHT,VPATiagabine(TGB)No known appreciable effectCBZ,PHT,PB,PRMTopiramate(TPM)VPA,PHTCBZ,PHT,VPAValproate(VPA)CBZ,PHT,PB,PRM,LMT,ESMCBZ,PHT,PB,PRM,FBMZonisamide(ZNS)No known appreciable effectCBZ,PHT,PB,VPA联合用药的选择联合用药的选择 1 1 药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑 2 2 药代动力学的考虑药代动力学的考虑 3 3 副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性/耐受性）耐受性）4 4 生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑经典和新型抗癫痫药物耐受性比较经典和新型抗癫痫药物耐受性比较B.J.Steinhoff.Acta Neurol Scand,2003(107):87-95急性副作用少急性副作用少少少见特异特异质反反应少少见严重慢性副作用重慢性副作用 治治疗指数高指数高 不致畸不致畸经典典药物物卡卡马西平西平+丙戊酸丙戊酸钠+苯妥英苯妥英钠+苯巴比妥苯巴比妥乙琥胺乙琥胺+_苯二氮卓苯二氮卓+_+新型新型药物物非氨非氨酯+?加巴加巴喷丁丁+?拉莫三拉莫三嗪+?奥卡西平奥卡西平+?塞加塞加宾+/-+?托吡托吡酯+/-+_+?氨己氨己烯酸酸+?唑尼沙胺尼沙胺+-左乙拉西坦左乙拉西坦+?X(减减轻)XX唑尼沙坦尼沙坦XXX可能的可能的药物物间相互作用相互作用X(减减轻)X普加巴林普加巴林X左乙拉西坦左乙拉西坦XXX严重的重的过敏敏反反应XXX(减减轻)XXXXX(增加增加)XX拉莫三拉莫三嗪托吡托吡酯卡卡马西平西平X(减减轻)X加巴加巴喷丁丁XX(增加增加)XX丙戊酸丙戊酸XXX苯妥英苯妥英体重增加或体重增加或减减轻抑郁抑郁,情情绪和和人格改人格改变镇静静,认知方面知方面的副反的副反应抗痫药物可能出现的副反应抗痫药物可能出现的副反应新一代抗痫药物相关的不良事件抗抗痫药物物严重不良事件重不良事件非非严重不良事件重不良事件左乙拉西坦左乙拉西坦无无易激惹易激惹/行行为变化化奥卡西平奥卡西平低低钠血症血症(在老年人中更在老年人中更为常常见),皮疹皮疹无无托吡托吡酯肾结石，开角型青光眼，少汗症石，开角型青光眼，少汗症(大部分大部分发生在儿童生在儿童)代代谢性酸中毒，体重下降，性酸中毒，体重下降，语言言功能障碍功能障碍唑尼沙胺尼沙胺皮疹，皮疹，肾结石，少汗症石，少汗症(大部分大部分发生在儿童生在儿童)易激惹，体重减易激惹，体重减轻，光，光过敏敏加巴加巴喷丁丁无无体重增加，体重增加，水水肿，行，行为变化化*拉莫三拉莫三嗪皮疹，包括皮疹，包括Stevens Johnson和中毒性表和中毒性表皮坏死溶解症（在儿童中皮坏死溶解症（在儿童中风险更高，与丙更高，与丙戊酸戊酸盐联用用时更常更常见，缓慢加量，慢加量，风险降降低）低）过敏反敏反应，包括肝，包括肝脏、肾脏衰竭的衰竭的风险，DIC,关关节炎炎局部抽局部抽动症症*和失眠和失眠Report of the TTA and QSS Subcommittees of the AAN&AES Neurology 2004;62:1252左乙拉西坦具有良好的安全性141412123 37 78 89 9 嗜睡嗜睡 乏力乏力 头昏头昏不良事件发生率（不良事件发生率（%）安慰剂安慰剂（n=351n=351）左乙拉西坦左乙拉西坦 1000-4000mg/1000-4000mg/日日（n=672n=672）3项安慰剂对照研究1023例患者(14-70岁)部分性发作患者的添加治疗，常见不良事件为嗜睡、乏力和头晕，常为轻、中度；长期治疗不影响肝、肾功能及血液生化等异常1 Shorvon et al.,Epilepsia 2000;41(9):1179-1186；2 Cereghino et al.,Neurology 2000;55:236-242；3 Ben-Menachem et al.,Epilepsia 2000;41(10):1276-1283；4 Betts et al.,Seizure 2000;9:80-87；Harden C.Epilepsia.2001;42 Suppl 4:36-9上市上市临床床显示：左乙拉西坦不良反示：左乙拉西坦不良反应发生率与安慰生率与安慰剂相似相似中国注册临床研究结果左乙拉西坦组和安慰剂组不良事件发生率相似 左乙拉西坦安慰剂(N=103,%)(N=103,%)嗜睡18(17.5)18(17.5)血小板减少10(9.7)10(9.7)头晕8 (7.8)14(13.6)无力8 (7.8)4(3.9)腹泻5 (4.9)2(1.9)洪震等,中华神经科杂志,2007年3月第40卷第3期新型和传统抗癫痫药物安全性比较Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres和传统抗癫痫药相比，服用新型抗癫痫药的患者中，有明显少的患者出现一种以上的不良反应(全身、神经系统等)(OR 0.43;P=0.035);和单药治疗相比，联合用药的患者出现一种以上的不良反应(全身、神经系统等)的比例更少(OR 0.66;P=0.299)和出现一种以上的不良反应(全身、神经系统等)相比,不出现者前1年在GP 处就诊的频率明显低(OR 34.87;P=1年者明年者明显少于少于1年者年者(OR 0.40;P=0.022)新型和传统抗癫痫药物安全性比较Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres改改变处方的患者方的患者Logistic回回归结果果优势比(95%CI)新新药(N=65)vs 老老药(N=190)治治疗手段比手段比较多多药(N=89)vs 老老药(N=166)存在存在 1种不良反种不良反应 vs 不存在不存在)无无发作作时间 1年年 vs 1年年全身性全身性发作作 vs 非全身性非全身性发作作 LEV单药疗效和传统AED疗效相似,安全性更好随机双盲研究576 位新发病的成年癫痫患者(PS或SGTCS)卡马西平-CR(400-1200 mg/d)vs 左乙拉西坦(1000-3000 mg/d)因不良事件减量/停药者CBZ-CR 23%,LEV16%(p.05)对于新诊断的PS或SGTCS来说，左乙拉西坦是一线有效药物p=0.00020 0101010102020202030303030404040405050505060606060卡卡马西平西平-CR(n=235)左乙拉西坦左乙拉西坦(n=237)百分比百分比百分比百分比 (%)(%)(%)(%)72.873.070707070p=0.00020 0101010102020202030303030404040405050505060606060卡卡马西平西平-CR(n=235)左乙拉西坦左乙拉西坦(n=237)百分比百分比百分比百分比 (%)(%)(%)(%)58.556.6707070706个月无个月无发作率作率12 个月无个月无发作率作率Brodie MJ et al;Neurology 2007:68:402-408新型抗癫痫药物疗效和安全性平衡关系新型抗癫痫药物疗效和安全性平衡关系1 Marson et al.,Epilepsia 1997;38(8):859-880 2 Castillo et al.,Cochrane Database Syst Rev 2000;(3):CD 002028 3 Chaisewikul et al.,Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CD0019014 Chadwick et al.,Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD 00141600.511.522.533.544.501234撤撤药优势比比(与安慰与安慰剂比比较)反反应优势比比(与安慰与安慰剂比比较)TPM1VGB1OCBZ2TGB1ZNS4GBP1LTG1LEV3新型AED添加治疗长期疗效的比较荟萃分析荟萃分析显示，荟萃分析显示，LEV的的6个月无发作率更高个月无发作率更高,“组间组间95%CI无重叠，不同药物间差异有统计学意义无重叠，不同药物间差异有统计学意义”Zaccara G.Acta Neurol Scand 2006;114:157-686 6个月无发作患者比例个月无发作患者比例新型AED添加治疗长期安全性的比较荟萃分析 荟萃分析萃分析显示，示，LEV的的长期治期治疗耐受性更好耐受性更好“LEV/GBP/LTG较TPM组间差异具有差异具有统计学意学意义”Zaccara G.Acta Neurol Scand 2006;114:157-68不良反应导致的患者停药比例不良反应导致的患者停药比例%新型AED添加治疗长期保留率的比较荟萃分析 荟萃分析萃分析显示，示，药物治物治疗1年保留率年保留率间存在差异：存在差异：GBP 20-25%,TPM/LTG 40-60%,LEV 60-75%Zaccara G.Acta Neurol Scand 2006;114:157-681 1年后维持用药的患者比例年后维持用药的患者比例%注：上述符号为不同的临床研究注：上述符号为不同的临床研究依从性依从性/保留率保留率左乙拉西坦左乙拉西坦-快速达到治疗目标快速达到治疗目标French J et al.Epilepsia 2005;46(2):324-326天数开始治疗左乙拉西坦左乙拉西坦-起始剂量即有效剂量起始剂量即有效剂量 AEDs 达到有效剂量需要时间达到有效剂量需要时间左乙拉西坦左乙拉西坦 02 周周苯妥英苯妥英a 4 周周丙戊酸丙戊酸 2 周周卡马西平卡马西平 4 周周 拉莫三嗪拉莫三嗪 8 周周托吡酯托吡酯 6 周周唑尼沙胺唑尼沙胺 4 周周a:a:需要监测血药浓需要监测血药浓度度James A et al.Epilepsia 2001,42(S4);28-30Charles L P et al.CNS Drugs 2003;17(6):405-421美国癫痫专家共识（美国癫痫专家共识（2005）Combination/Add-on Therapy for Idiopathic Generalized Epilepsy:Medication RecommendationsSteven Karceski et al.Epilepsy&Behavior 7(2005)S1S64Combination/Add-on Therapy for Symptomatic Localization Related Epilepsy:Medication RecommendationsSteven Karceski et al.Epilepsy&Behavior 7(2005)S1S64美国癫痫专家共识（美国癫痫专家共识（2005）联合用药的选择联合用药的选择 1 1 药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑 2 2 药代动力学的考虑药代动力学的考虑 3 3 副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性/耐受性）耐受性）4 4 生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑“治治疗的目的目标应该是完全控制是完全控制惊厥惊厥,没有或只有没有或只有轻微的副作用微的副作用,保持正常生活方式保持正常生活方式.”Fast Facts:EpilepsyHealth Press,2005.p.38Martin Brodie,Steve Schachter,Patrick Kwan药物治疗的新目标药物治疗的新目标新型AEDs认知损害轻微新型抗癫痫新型抗癫痫药药共济失共济失调调视觉损视觉损害害认知损认知损害害眩晕眩晕嗜睡嗜睡疲乏疲乏头痛头痛非氨脂非氨脂+加巴喷丁加巴喷丁+拉莫三嗪拉莫三嗪+左乙拉西坦左乙拉西坦+奥卡西平奥卡西平+/-？+噻加宾噻加宾+托吡酯托吡酯+氨乙烯酸氨乙烯酸+唑尼沙胺唑尼沙胺+Chapman DP,et al.South Med J.1997;90:L171-L180.LEV添加治疗,改善癫痫患者的认知功能a 基基线期与短期期与短期评估之估之间的差异的差异;b基基线期与期与长期期评估之估之间的差异的差异;*p0.05;*p0.01;#P值表示基表示基线期与短期期与短期评估之估之间的的评分差异分差异(p值有有统计学意学意义)Bo Zhou,et al.,Epilepsy&Behavior xxx(2007)xxxxxx神神经心理学参数心理学参数左乙拉西坦左乙拉西坦(n=13)安慰安慰剂(n=11)P值24周周a48周周b24周周a48周周b语言流言流畅0.54.5*051.20.92连线测试时间A型型B型型-1.3-5.1-13.3*-20.5*-2.8-2.2-5.2*-15.2*0.590.47威斯康星卡片威斯康星卡片测验正确数正确数持持续错误 非持非持续错误分分类数数执行行时间1.3-1.40.50.2-110.3*8.0*-5.8*-2.21.6*-122.9*2.4-1.4-1.00.3-27.13.5-2.2*-1.40.3-164.2*0.670.990.360.910.008数字符号数字符号2.35.0*-0.22.90.18数字广度数字广度-0.20.5-0.20.40.97Stroop字色干字色干扰读字字时间读字正确数字正确数读色色时间读色正确数色正确数-2.90.2-5.9-0.22.40.5-8.70.51.4-0.1-1.10.54.00.2-10.81.00.220.470.350.67逻辑记忆0.22.80.53.10.86延延迟逻辑记忆3.4*3.2*02.50.02视觉记忆0.10.40-0.10.82延延迟视觉记忆0.40.7*-0.10.8*0.10计算力算力0.40.5-0.10.60.64LEV添加治疗,改善癫痫患者的认知功能n 认知功能的改善涉及更多的神经行为范畴如认知功能的改善涉及更多的神经行为范畴如手眼协手眼协 调、空间知觉、思维的灵活等调、空间知觉、思维的灵活等 n 无论左乙拉西坦开始使用的早晚，认知功能无论左乙拉西坦开始使用的早晚，认知功能改善作改善作 用持续存在用持续存在 Bo Zhou,et al.,Epilepsy&Behavior xxx(2007)xxxxxx我我们可以看出可以看出LEV添加治疗,改善癫痫患者的生活质量 a a 基线期与短期评估之间的差异基线期与短期评估之间的差异;b;b基线期与长期评估之间的差异基线期与长期评估之间的差异;*p0.05;*p0.01;#P*p0.05;*p0.01;#P值表示基线期与短期评估之间的评分差异值表示基线期与短期评估之间的评分差异 (p(p值有统计学意义值有统计学意义)n HRQOL的改善包括的改善包括总体体QOL，健康状，健康状态、对发作的担心等。作的担心等。这被被认为是是社社会功能或会功能或总体社会功能的一部分；体社会功能的一部分；n 无无论左乙拉西坦开始使用的早晚，左乙拉西坦开始使用的早晚，这种作用持种作用持续存在存在 Bo Zhou,et al.,Epilepsy&Behavior xxx(2007)xxxxxx次次级指指标左乙拉西坦左乙拉西坦(n=13)安慰安慰剂(n=11)P值24周周a48周周b24周周a48周周b总体生活体生活质量量7.314.5*0.315.6*0.24情情绪0.63.31.14.50.87药物影响物影响1.14.8-0.35.60.78认知功能知功能21.0*12.5*-0.813.6*0.001社会功能社会功能18.6*8.0*1.012.5*0.02精力疲乏精力疲乏-0.62.52.72.50.59对发作担心作担心1.15.24.23.80.60健康状况健康状况3.28.61.68.1*0.63新型抗癫痫药精神症状发生率Cramer et al.Epilepsy&Behavior 2003 4:124-132新型抗癫痫药情感事件发生率新型抗癫痫药情感事件发生率(%)(%)以上均为抗癫痫药和安慰剂比较结果以上均为抗癫痫药和安慰剂比较结果理想的联合用药的特征理想的联合用药的特征理想的联合用药的特征理想的联合用药的特征vNo pharmacokinetic interactionsvPotentiation of seizure-suppressing effectsvInfra-additive toxicity(低毒副作用）低毒副作用）Improved therapeutic index小小 结结总 结新型抗癫痫药具有比较理想的药代动力学特点，适合用于单药治疗失败后的添加用药。新型抗癫痫药特别是左乙拉西坦具有能够显著改善患者认知功能和生活质量，部分新型抗癫痫药可改善患者精神症状。和传统药物相比，新型抗癫痫药更适合在特殊人群(老人、儿童、女性)中使用；谢谢 谢谢后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field