糖尿病肾病诊断与治疗新进展实用版课件

糖尿病肾病诊断与治疗新进展糖尿病肾病诊断与治疗新进展糖尿病糖尿病肾肾病病诊诊断与治断与治疗疗新新进进展展1（优选）糖尿病肾病诊断与治疗新进展（优选优选）糖尿病）糖尿病肾肾病病诊诊断与治断与治疗疗新新进进展展2vMogensen 将糖尿病肾病分为将糖尿病肾病分为5期期 v期期：肾肾小小球球高高滤滤过过期期，以以肾肾小小球球滤滤过过率率增增高高和和肾肾体体积积增增大大为特征为特征 v期期：正正常常白白蛋蛋白白尿尿期期，肾肾小小球球已已出出现现结结构构改改变变，包包括括基基底底膜增厚和系膜基质增加，本期可伴有运动后白蛋白尿增加膜增厚和系膜基质增加，本期可伴有运动后白蛋白尿增加 v期期：早早期期糖糖尿尿病病肾肾病病期期，UAE持持续续高高于于20200g/min(相当于相当于30300m g/24h)v期：临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期，期：临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期，UAE200 g/min或持续尿蛋白或持续尿蛋白0.5g/d，为非选择性蛋白尿，为非选择性蛋白尿v期：肾功能衰竭期期：肾功能衰竭期 糖尿病肾病分期糖尿病肾病分期Mogensen 将糖尿病将糖尿病肾肾病分病分为为5期期 糖尿病糖尿病肾肾病分期病分期31.1.糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病的筛查。糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病的筛查。1 1型糖尿病在确诊型糖尿病在确诊5 5年后进行初筛。年后进行初筛。2 2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查。型糖尿病确诊后应该立即开始筛查。2.2.尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值（肌酐比值（ACRACR）增高时应排除尿路感染，并在接下来）增高时应排除尿路感染，并在接下来3636个个月收集月收集2 2次晨尿标本重复检测。次晨尿标本重复检测。3.33.3次尿标本检测结果有次尿标本检测结果有2 2次达到标准则可确诊。次达到标准则可确诊。4.4.晨尿为最佳检测标本。晨尿为最佳检测标本。5.ACR 5.ACR 较单纯白蛋白测定更具早期诊断价值较单纯白蛋白测定更具早期诊断价值。重视糖尿病肾病早期筛查重视糖尿病肾病早期筛查KDOQI.KDOQI Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease.Am.J.Kidney Dis.49,S12S154(2007).1.糖尿病患者糖尿病患者应该应该每年常每年常规进规进行糖尿病行糖尿病肾肾病的病的筛查筛查。重。重视视糖尿病糖尿病肾肾4平均DM病程已超过超过 5年，年，出现微量白蛋白尿UAE 20 200 g/min（30300mg/24hr）即微量蛋白尿期，临床诊断为早期DKD伴有特异性视网膜病变特异性视网膜病变，DKD诊断确定DM病人排除其他原因引起的肾脏损害，出现蛋白尿或肾功能不全即要考虑 DKD。糖尿病肾病糖尿病肾病 临床诊断临床诊断5平均平均DM病程已超病程已超过过 5年，出年，出现现微量白蛋白尿糖尿病微量白蛋白尿糖尿病肾肾病病 临临床床诊诊v患患者者有有无无糖糖尿尿病病视视网网膜膜病病变变也也很很重重要要，这这是是因因为为糖糖尿尿病病视视网网膜膜病变通常与糖尿病肾病并存，是糖尿病肾病的诊断线索病变通常与糖尿病肾病并存，是糖尿病肾病的诊断线索 v同同时时应应对对糖糖尿尿病病的的其其它它并并发发症症如如周周围围血血管管病病和和自自主主神神经经病病进进行行评评价价，因因为为这这些些病病变变也也经经常常与与糖糖尿尿病病肾肾病病变变并并存存，并并与与升升高高的的发病率及死亡率有关发病率及死亡率有关 v肾组织病理学检查是诊断糖尿病肾病的唯一金指标肾组织病理学检查是诊断糖尿病肾病的唯一金指标其他其他患者有无糖尿病患者有无糖尿病视视网膜病网膜病变变也很重要，也很重要，这这是因是因为为糖尿病糖尿病视视网膜病网膜病变变通通6DKD基本病理改变分两种弥漫性肾小球硬化结节性肾小球硬化 糖尿病肾病病理诊断糖尿病肾病病理诊断DKD基本病理改基本病理改变变分两种糖尿病分两种糖尿病肾肾病病理病病理诊诊断断7Tervaert,T.W.et al.J.Am.Soc.Nephrol.21,556563(2010).糖尿病肾病的病理分类糖尿病肾病肾小球分类糖尿病肾病肾小球分类I类 轻度或非特异性的LM改变和基底膜增厚IIa类：轻度系膜扩张IIB类：重度系膜扩张III类：结节性硬化症IV类：晚期糖尿病肾小球硬化糖尿病肾病间质和血管的分类糖尿病肾病间质和血管的分类间质病变间质纤维化及肾小管萎缩血管病变小动脉玻璃样变大血管动脉硬化的存在Tervaert,T.W.et al.Pathologic classification of diabetic nephropathy.J.Am.Soc.Nephrol.21,556563(2010).Tervaert,T.W.et al.J.Am.8IIB类：重度系膜扩张RecommendationsPathologic classification of diabetic nephropathy.（二）降压、降蛋白尿Hypertension/blood pressure controlHbA1C 7.同时应对糖尿病的其它并发症如周围血管病和自主神经病进行评价，因为这些病变也经常与糖尿病肾病变并存，并与升高的发病率及死亡率有关需监测eGFR和血肌酐研究显示DN早期LP（a）也是升高的。转铁蛋白的等电点比白蛋白高。需监测eGFR和血肌酐Kidney Dis.同时应对糖尿病的其它并发症如周围血管病和自主神经病进行评价，因为这些病变也经常与糖尿病肾病变并存，并与升高的发病率及死亡率有关RASI被推荐作为糖尿病患者首选的降压药物，源于其在延缓肾脏进展和改善代谢方面具有独特的优势DKD早期和进入ESRD前的治疗尤为重要控制糖尿病心血管危险行动研究UAE 20 200 g/min（30300mg/24hr）即微量蛋白尿期，临床诊断为早期DKD对糖尿病不伴肾病的患者1 1、胱抑素C（cystatin c）胱抑素C.是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中,是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为13.3KD,由122个氨基酸残基组成。循环中的胱抑素c仅经肾小球滤过而被清除，是一种反映肾小球滤过率变化的内源性标志物,并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代谢分解，不返回血液；因此，其血中浓度由肾小球滤过决定，而不依赖任何外来因素，如性别、年龄、饮食的影响，是一种反映肾小球滤过率变化的理想同源性标志物。研究显示CysC检出糖尿病肾病的灵敏度为40%，特异性为100%，因此有必要在诊断糖尿病而无证据有肾病患者中定期检测CysC浓度变化以观察其与糖尿病微血管病变的关系。Krolewski,A.S.et al.Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes.Diabetes Care 35,23112316(2012).糖尿病肾病早期生化指标研究新进展IIB类类：重度系膜：重度系膜扩张扩张1、胱抑素、胱抑素C（cystatin c）92、hsCRPhsCRP是急性时相反应蛋白中最敏感的指标。正常人血清中hsCRP含量极微。据报道hsCRP与糖尿病患者微量清蛋白、内皮功能紊乱以及慢性低水平炎症相关联6。hsCRP能通过影响内皮细胞使内皮功能受损，微血管病变会加速动脉硬化进展。hsCRP致DIN的可能发病机制为慢性炎症，慢性炎症可通过造成肾血管内细胞和系膜细胞的损害等多种途径使肾脏损伤。在糖尿病及其并发症的发生、发展中，炎症反应起着重要的作用Hansen,T.K.et al.Association between mannose-binding lectin,high-sensitivity C-reactive protein and the progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes.Diabetologia 53,15171524(2010).2、hsCRPhsCRP是急性是急性时时相反相反应应蛋白中最敏感的指蛋白中最敏感的指标标。正。正10骨形态发生蛋白属于转化生长因子B(transforming growth factorB，TGFB)超家族成员之一，它是一组具有类似结构的高度保守功能蛋白，主要表现在体内诱导骨和软骨形成。在链脲霉素诱导的糖尿病肾病大鼠中用免疫组化及RTPCR来检测蛋白的表达，结果表明在糖尿病肾病早期BMP7表达增加Yeh CH，Chang CK，Cheng MF，et a1The antioxidative efect of bone morphogenetie protein-7 against high glucose-induced odatire stress in mesangial cellsBiochem Biophys Res Commun，2009，382(2)：292-2973、骨形态发生蛋白、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)骨形骨形态发态发生蛋白属于生蛋白属于转转化生化生长长因子因子B(transforming 114、甘露糖结合蛋白C(Mannose binding proteinC)l甘露糖结合蛋白(Mannose binding protein MBP)也称为甘露糖结合凝集素，是ca2+依赖型(C型)凝集素家族一员。l FinnDiane 试验对156名1型糖尿病患者进行研究，研究发现MBPC随着蛋白尿的增加而显著增加Hovind,P.et al.Mannose-binding lectin as a predictor of microalbuminuria in type 1 diabetes:an inception cohort study.Diabetes 54,15231527(2005).4、甘露糖、甘露糖结结合蛋白合蛋白C(Mannose binding pro12u 转铁蛋白的等电点比白蛋白高。一般来说，具有较高等电点的蛋白质更易滤入肾小球囊。u 所以从理论上讲当肾小球发生损害时Tr要比Alb更早从尿中排出。u UTr既反映肾小球滤过功能，也反映了肾小管吸收功能的损害，可能是较UAlb更早地反映肾损害的标志物。5、转铁蛋白（Tr Tr）转铁转铁蛋白的等蛋白的等电电点比白蛋白高。一般来点比白蛋白高。一般来说说，具有，具有较较高等高等电电点的蛋白点的蛋白136、Lp（a）在糖尿病患者中发现Lp（a）血清水平明显高于一般人群，Lp（a）水平的升高是糖尿病并发微血管病变、冠心病的一个重要因素，其作用方式与Lp（a）致动脉粥样硬化相似；研究显示DN早期LP（a）也是升高的。Makinen,V.P.et al.Sphingomyelin is associated with kidney disease in type 1 diabetes(The FinnDiane Study).Metabolomics 8,369375(2012).6、Lp（a）在糖尿病患者中）在糖尿病患者中发现发现Lp（a）血清水平明）血清水平明显显高于一高于一1415DKD DKD 治疗治疗（一）控制血糖（二）降压、降蛋白尿（三）降血脂，改善高凝状态（四）肾脏替代治疗15DKD 治治疗疗（一）（一）控制血糖控制血糖15Metabolomics 8,369375(2012).与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明显减少。Tervaert,T.同时应对糖尿病的其它并发症如周围血管病和自主神经病进行评价，因为这些病变也经常与糖尿病肾病变并存，并与升高的发病率及死亡率有关Hypertension/blood pressure control2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查。在非临床期具有预防肾脏病变进展的作用餐后随机血糖 180 mg/dl(10.N Engl J Med 358:2545-2559,2008在糖尿病患者中发现Lp（a）血清水平明显高于一般人群，Lp（a）水平的升高是糖尿病并发微血管病变、冠心病的一个重要因素，其作用方式与Lp（a）致动脉粥样硬化相似；并且能够降低糖尿病肾病患者的全因死亡Association between mannose-binding lectin,high-sensitivity C-reactive protein and the progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes.是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中,是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为13.Screening and diagnosisFinnDiane 试验对156名1型糖尿病患者进行研究，研究发现MBPC随着蛋白尿的增加而显著增加3次尿标本检测结果有2次达到标准则可确诊。2013 ADA糖尿病临床实践指南推荐糖尿病合并 高血压患者的降压目标值为140/80mmHg强化血糖控制改善2型糖尿病患者的肾脏预后Diabetes Care January 2013 36:S11-S61IIB类：重度系膜扩张 HbA1C 7.0%餐前血糖 70130 mg/dl(3.97.2 mmol/l)餐后随机血糖 180 mg/dl(10.0 mmol/l)16 ADAADA指南指南(成人目标成人目标)Diabetes Care January 2013 36:S11-S61Metabolomics 8,369375(2012)16严格控制血糖严格控制血糖DKD早期和进入ESRD前的治疗尤为重要 严格控制血糖在非临床期具有预防肾脏病变进展的作用在非临床期具有预防肾脏病变进展的作用 对已有临床DKD的患者维持正常血糖水平仍不能阻滞或逆转肾病的进展维持正常血糖水平仍不能阻滞或逆转肾病的进展应高度认识早期防治的重要性应高度认识早期防治的重要性严严格控制血糖格控制血糖DKD早期和早期和进进入入ESRD前的治前的治疗疗尤尤为为重要重要17Perkovic,V.et al.Kidney Int.83,517523(2013).Glucose lowing 强化血糖控制改善2型糖尿病患者的肾脏预后Perkovic,V.et al.Kidney Int18ACCORDAction to Control Cardiovascular Risk in Diabetes N Engl J Med 358:2545-2559,2008控制糖尿病心血管危险行动研究控制糖尿病心血管危险行动研究19ACCORDAction to Control Cardio多中心随机对照多中心随机对照(RCT)(RCT)1025110251例例 2 2型糖尿病，平均年龄型糖尿病，平均年龄62.262.2岁，岁，平均平均HbA1c 8.1HbA1c 8.1强化治疗组：强化治疗组：HbA1cHbA1c目标值目标值 6.0%6.0%标准治疗组：标准治疗组：HbA1cHbA1c目标值目标值 7.07.07.97.9主要复合终点：主要复合终点：非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡的死亡随访随访随访随访3.53.53.53.5年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验20多中心随机多中心随机对对照照(RCT)主要复合主要复合终终点：随点：随访访3.5年后，因年后，因强强化化结结果果强化治疗组强化治疗组HbA1c 6.4标准治疗组标准治疗组HbA1c 7.53.53.5年中复合终点事件发生：年中复合终点事件发生：强化治疗组强化治疗组352例，标准治疗组例，标准治疗组371例（例（p=0.16）3.53.5年中死亡：年中死亡：强化治疗组强化治疗组257例，标准治疗组例，标准治疗组203例（例（p=0.04）需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组化治疗组 （P P0.0010.001）21结结 果果强强化治化治疗组疗组HbA1c 6.4需要医需要医疗疗干干预预的低血的低血结结 论论与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率，与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明显减少。主要的心血管事件并未明显减少。22结结 论论与与标标准治准治疗组疗组相比，相比，强强化治化治疗组疗组有更高的死亡率，主要的心有更高的死亡率，主要的心针对针对ACCORD等强化降糖治疗试验结果，等强化降糖治疗试验结果，美国糖尿病学会（美国糖尿病学会（ADA）/美国心脏病美国心脏病学院基金会（学院基金会（ACCF）/美国心脏病协会美国心脏病协会（AHA）联合发表意见书）联合发表意见书23针对针对ACCORD等等强强化降糖治化降糖治疗试验结疗试验结果，美国糖尿病学会（果，美国糖尿病学会（AD对对于于病病程程较较短短、预预期期寿寿命命较较长长且且无无明明显显心心血血管管疾疾病病者者的的患患者者，如如果果不不发发生生低低血血糖糖与与其其它它治治疗疗相相关关性性的的不不良良反反应应,将将HbA1c控控制制于于较较7更更低低的的水水平平是是合合理理的的.相相反反，对对于于糖糖尿尿病病病病史史较较长长、具具有有严严重重低低血血糖糖病病史史、预预期期寿寿命命较较短短、已已发发生生明明显显微微血血管管或或大大血血管管并并发发症症、并并存存多多种种疾疾病病的的患患者者,则则应应采采取取较为宽松的降糖治疗策略与目标值。较为宽松的降糖治疗策略与目标值。24对对于病程于病程较较短、短、预预期寿命期寿命较长较长且无明且无明显显心血管疾病者的患者，如果不心血管疾病者的患者，如果不25DKD DKD 防治防治（一）控制血糖（二）降压、降蛋白尿（三）降血脂，改善高凝状态（四）肾脏替代治疗25DKD 防治（一）防治（一）控制血糖控制血糖252013 ADA2013 ADA糖尿病临床实践指南推荐糖尿病合并糖尿病临床实践指南推荐糖尿病合并 高血压患者的降压目标值为高血压患者的降压目标值为140/80mmHg140/80mmHg261.Hypertension/blood pressure controlRecommendationsScreening and diagnosis Blood pressure should be measured at every routine visit.Patients found to have elevated blood pressure should have blood pressure confirmed on a separate day.(B)GoalsPeople with diabetes and hypertension should be treated to a systolic blood pressure goal of,140 mmHg.(B)Lower systolic targets,such as,130 mmHg,may be appropriate for certain individuals,such as younger patients,if it can be achieved without undue treatment burden.(C)Patients with diabetes should be treated to a diastolic blood pressure,80 mmHg.(B)糖尿病合并高血压：糖尿病合并高血压：140/80mmHg 140/80mmHg年龄较轻患者：年龄较轻患者：130/80mmHg 130/80mmHg2013 ADA糖尿病糖尿病临临床床实实践指南推荐糖尿病合并践指南推荐糖尿病合并 高高26RASI被推荐作为糖尿病患者首选的降压药物，源于其在延被推荐作为糖尿病患者首选的降压药物，源于其在延缓肾脏进展和改善代谢方面具有独特的优势缓肾脏进展和改善代谢方面具有独特的优势各国高血压指南：各国高血压指南：RASI在保护肾脏和改善代谢方面具有独特的优势在保护肾脏和改善代谢方面具有独特的优势2013年年ESH/ESC高血压高血压指南指南糖尿病患者需将糖尿病患者需将RASI作为基础降作为基础降压药，因其在减少或延缓肾病进压药，因其在减少或延缓肾病进展方面具有独特的优势展方面具有独特的优势RASI被推荐作被推荐作为为糖尿病患者首糖尿病患者首选选的降的降压药压药物，源于其在延物，源于其在延缓肾脏缓肾脏27q尿白蛋白在尿白蛋白在30-299mg/30-299mg/天或天或300mg/300mg/天建议天建议ACEI/ARBACEI/ARB （A A级）级）q使用使用ACEI/ARBACEI/ARB或利尿剂同时需监测或利尿剂同时需监测eGFReGFR和血肌酐，和血肌酐，需复查尿蛋白以了解病情变化需复查尿蛋白以了解病情变化 （E E级级)Diabetes Care January 2013 36:S11-S61;20132013年年AHA/ADAAHA/ADA指南指南Diabetes Care January 2013 36:28Krolewski,A.2013 ADA糖尿病临床实践指南推荐糖尿病合并 高血压患者的降压目标值为140/80mmHg130/80mmHgPerkovic,V.是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中,是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为13.在糖尿病及其并发症的发生、发展中，炎症反应起着重要的作用尿白蛋白/肌酐比值（ACR）增高时应排除尿路感染，并在接下来36个月收集2次晨尿标本重复检测。针对ACCORD等强化降糖治疗试验结果，美国糖尿病学会（ADA）/美国心脏病学院基金会（ACCF）/美国心脏病协会（AHA）联合发表意见书（二）降压、降蛋白尿期：正常白蛋白尿期，肾小球已出现结构改变，包括基底膜增厚和系膜基质增加，本期可伴有运动后白蛋白尿增加Metabolomics 8,369375(2012).强化治疗组257例，标准治疗组203例（p=0.研究显示DN早期LP（a）也是升高的。Kidney Int.Tervaert,T.Diabetologia 53,15171524(2010).Krolewski,A.循环中的胱抑素c仅经肾小球滤过而被清除，是一种反映肾小球滤过率变化的内源性标志物,并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代谢分解，不返回血液；IIB类：重度系膜扩张Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes.Tervaert,T.q对糖尿病不伴肾病的患者对糖尿病不伴肾病的患者ACEIACEI能够延缓新发微量白蛋白尿的产生能够延缓新发微量白蛋白尿的产生并且能够降低糖尿病肾病患者的全因死亡并且能够降低糖尿病肾病患者的全因死亡q糖尿病伴不同程度蛋白尿糖尿病伴不同程度蛋白尿不论有无高血压，首选不论有无高血压，首选ACEI/ARBACEI/ARB延缓肾病进展延缓肾病进展q2 2型糖尿病伴高血压伴型糖尿病伴高血压伴MAUMAUACEI/ARBACEI/ARB均可延缓进展至大量蛋白尿均可延缓进展至大量蛋白尿n需监测需监测eGFReGFR和血肌酐和血肌酐Diabetes Care January 2013 36:S11-S61;20132013年年AHA/ADAAHA/ADA指南指南Krolewski,A.Diabetes Care Jan29ARBARB与与AECIAECI是否需要联用？是否需要联用？30ARB与与AECI是否需要是否需要联联用？用？30平均DM病程已超过 5年，出现微量白蛋白尿转铁蛋白的等电点比白蛋白高。Krolewski,A.伴有特异性视网膜病变，DKD诊断确定需监测eGFR和血肌酐强化血糖控制改善2型糖尿病患者的肾脏预后Mogensen 将糖尿病肾病分为5期需监测eGFR和血肌酐1型糖尿病在确诊5年后进行初筛。UAE 20 200 g/min（30300mg/24hr）即微量蛋白尿期，临床诊断为早期DKD强化治疗组352例，标准治疗组371例（p=0.RASI在保护肾脏和改善代谢方面具有独特的优势Makinen,V.2013 ADA糖尿病临床实践指南推荐糖尿病合并 高血压患者的降压目标值为140/80mmHgHbA1C 7.ACR 较单纯白蛋白测定更具早期诊断价值。Kidney Dis.N Engl J Med 358:2545-2559,2008ACEI+ARBN Engl J Med 2013;369:1892-1903November 14,2013联合血管紧张素治疗联合血管紧张素治疗糖尿病肾病无更多获糖尿病肾病无更多获益益平均平均DM病程已超病程已超过过 5年，出年，出现现微量白蛋白尿微量白蛋白尿ACEI+AR31