第十章-药物对血液系统的毒性作用---课件

第七章第七章药物对血液系统的毒药物对血液系统的毒性作用性作用1ppt课件血液的组成：血液的组成：血浆和血细胞血浆和血细胞血液系统的主要功能：血液系统的主要功能：1 1）运输功能（）运输功能（O O2 2、COCO2 2、营养物质、代谢产物、激素等）、营养物质、代谢产物、激素等）2 2）缓缓冲冲功功能能:碳碳酸酸氢氢盐盐缓缓冲冲系系统统、磷磷酸酸盐盐缓缓冲冲系系统统、血血浆浆蛋蛋白缓冲系统、血红蛋白和氧合血红蛋白缓冲系统白缓冲系统、血红蛋白和氧合血红蛋白缓冲系统3 3）参与生理性止血功能和机体防御功能）参与生理性止血功能和机体防御功能 一、血细胞的生成一、血细胞的生成2ppt课件3ppt课件正常成人白细胞正常成人白细胞4ppt课件白细胞根据形态差异可分为颗粒和无颗粒两大类，无颗粒的白细胞有淋巴细胞和单核细胞两种。颗粒白细胞（粒细胞）中含有特殊染色颗粒，用瑞氏染料染色可分辨出三种颗粒白细胞即中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞；绝大部分的粒细胞是中性粒细胞。5ppt课件粒细胞它在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用趋化作用、吞噬作用和杀菌作用。6ppt课件白细胞粘着、游出、向炎症灶移动示意图7ppt课件中性白细胞的吞噬过程示意图Ab-细 菌 与 调 理 素 或 抗 体 结 合LG-溶酶体颗粒P-吞噬体PL-吞噬溶酶体8ppt课件血小板9ppt课件淋巴细胞库淋巴细胞库多能干细胞库多能干细胞库原红细胞原红细胞原粒细胞原粒细胞原巨核细胞原巨核细胞血小板血小板（200109/L 400109/L）红细胞红细胞（5.51012/L4.51012/L）网织红细胞网织红细胞白细胞白细胞（5.4109/L 9.1109/L）从骨髓中释放从骨髓中释放血液形成（血液形成（1 1）10ppt课件白细胞白细胞吞噬细胞吞噬细胞粒细胞粒细胞中性粒细胞中性粒细胞 （4.3109/L）嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞（0.2109/L）嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞（0.07109/L）单核细胞单核细胞（血液）（血液）巨噬细胞巨噬细胞（肝、脾、骨髓）（肝、脾、骨髓）淋巴细胞淋巴细胞T T细胞细胞（胸腺，细胞免疫）（胸腺，细胞免疫）B B细胞细胞（骨髓，体液免疫）（骨髓，体液免疫）血液形成（血液形成（2 2）11ppt课件血液毒性（血液毒性（hematotoxicity)hematotoxicity)1.1.概念概念 药物对血液的形成和功能的影响药物对血液的形成和功能的影响2.2.内容内容 对红细胞的毒性作用对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用对血小板的毒性作用 骨髓骨髓抑制抑制 典型例子典型例子 肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制12ppt课件 二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用基本类型：基本类型：1 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血13ppt课件血红蛋白减少14ppt课件贫血化疗药物损伤造血干细胞。化疗药物导致溶血性贫血：丝裂霉素。铂类化疗药物导致肾脏损害，减少EPO生成。合并肿瘤性致贫血原因：骨髓侵犯、慢性失血、营养不良、肝肾功能障碍。15ppt课件红细胞毒性作用举例红细胞毒性作用举例一氧化碳中毒一氧化碳中毒氰化物和硫化氢中毒氰化物和硫化氢中毒铅中毒铅中毒高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症氧化溶血氧化溶血16ppt课件当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从卟啉环下方与亚铁离子配位结合，而当血红蛋白载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置17ppt课件CO、CO2、CN结合除了运载氧，血红素还可以与二氧化碳、一氧化碳、氰离子结合，结合的方式也与氧完全一样，所不同的只是结合的牢固程度，一氧化碳、氰离子一旦和血红素结合就很难离开，这就是煤气中毒和氰化物中毒的原理，遇到这种情况可以使用其他与这些物质结合能力更强的物质来解毒，比如一氧化碳中毒可以用静脉注射亚甲基蓝的方法来救治。18ppt课件一氧化碳中毒一氧化碳中毒竞争性地竞争性地抑制抑制O O2 2和血红蛋白和血红蛋白的结合的结合氰化物和硫化物中毒氰化物和硫化物中毒机机制制：氰氰化化物物和和硫硫化化物物通通过过抑抑制制线线粒粒体体血血红红素素氧氧化化酶酶，阻阻断断细细胞胞进进行行有有氧氧代代谢谢能能量产生。量产生。19ppt课件血红素氧化酶血红素氧化酶是血红素降解过程中的一种限速酶，有3种亚型:HO-1、HO-2和HO-3，HO-1为诱导型血红素氧化酶，是一种急性应激反应蛋白，所降解的产物是CO、铁和胆红素，具有扩张血管和抗氧应激损伤等保护作用。20ppt课件铅中毒铅中毒机机制制：铅铅可可抑抑制制亚亚铁铁血血红红蛋蛋白白生生物物合合成成酶酶-ALAD，影影响响肝肝脏脏中中血血红红素素合合成成，从从而引起贫血。而引起贫血。治治疗疗：通通常常采采用用螯螯合合物物，如如青青霉霉胺胺、EDTA、二巯基丙醇等。二巯基丙醇等。21ppt课件22ppt课件铅可以抑制血红素的合成与铁、锌、钙等元素拮抗，诱发贫血，并随铅中毒程度加重而加重。尤其是本身患有缺铁性贫血的儿童。23ppt课件湖州血铅事件2011年3月，浙江湖州德清县新市镇一家蓄电池厂周边多名儿童及成人，在医院检查过程中被发现血铅超标。共检测出血铅超标332人，其中职工及家属327人，村民5人。超标人员中，成人233人(其中企业职工232人、村民1人)，儿童99人(其中企业职工子女95人、村民子女4人)。24ppt课件2009年以来各地血铅事件2009年9月，福建上杭县百余儿童血铅含量超标，污染源华强电池厂停产。2009年10月，“铅都”河南济源市共检测出千名儿童血铅超标，32家小铅厂停产整顿。2010年1月，江苏大丰市51名儿童查出血铅含量超标，确认盛翔电源有限公司为污染源。2010年3月，四川隆昌县94名村民血铅异常，其中儿童88人，忠义合金有限公司被令停产。25ppt课件2010年7月，云南大理84名儿童血铅超标，系当地村民土法“小氰池”提金所致。2011年1月，安徽省怀宁县血铅超标儿童数量达100多名，认定博瑞电源有限公司所产生的铅污染为此次事件的肇事主源。2011年3月，浙江台州上陶村等3个村庄共检测597人，血铅超标168人，其中儿童53人，需要驱铅治疗3人。这是一起由台州市速起蓄电池有限公司引起的铅污染事件26ppt课件高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白形成：高铁血红蛋白形成：FeFe2+2+代表药物代表药物：伯氨喹、非那西丁：伯氨喹、非那西丁作作用用机机理理（非非那那西西丁丁）：其其代代谢谢产产物物对对氨氨苯苯乙乙醚醚通通过过羟羟化化，使使血血红红蛋蛋白白氧氧化化为为高高铁铁血血红红蛋蛋白白，导导致致高高铁血红蛋白血症，出现铁血红蛋白血症，出现发绀发绀等缺氧症状。等缺氧症状。FeFe3+3+27ppt课件非那西丁非那西丁代谢产物均具有高氧化能力代谢产物均具有高氧化能力28ppt课件发绀29ppt课件氧化溶血氧化溶血原因：原因：1）服用）服用“氧化性氧化性”药物如药物如非那西丁非那西丁2）出现异常血红蛋白）出现异常血红蛋白M或或H3）有有G-6-PD缺缺乏乏的的病病人人应应用用某某些些药药物物如如伯伯氨氨喹喹、磺胺类、亚甲兰等磺胺类、亚甲兰等30ppt课件机制：机制：葡葡萄萄糖糖6-6-磷磷酸酸脱脱氢氢酶酶（G6PDG6PD）缺缺乏乏，红红细细胞胞不不能能维维持持足足够够量量还还原原型型谷谷胱胱甘甘肽肽，所所以以氧氧化化剂剂药药物物得得以以在在红红细细胞胞内内形形成成过过氧氧化化氢氢，氧氧化化谷谷胱胱甘甘肽肽，使使血血红红蛋蛋白白发发生生氧氧化化及及变变性性，在在细细胞胞内内沉沉淀淀海海因因小小体体（Heinz Heinz bodies,bodies,亨氏小体）。亨氏小体）。海海因因小小体体的的形形成成过过程程不不可可逆逆，并并可可进进展展为为海海因因小体小体溶血性贫血（溶血性贫血（Heinz body anemia)Heinz body anemia)。31ppt课件光镜下的海因小体光镜下的海因小体 32ppt课件伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制（G-6-PDG-6-PD缺乏者）：缺乏者）：6-6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-6-磷酸葡萄糖酸盐磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSSGGSHGSHFeFe3+3+FeFe2+2+G-6-PDG-6-PD谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽还原酶NADPNADPNADPHNADPH伯氨喹伯氨喹33ppt课件三、骨髓抑制（bone marrow suppressionbone marrow suppression）机机制制：骨骨髓髓是是红红血血球球生生成成的的地地方方，但但这这个个过过程程会会因因骨骨髓髓抑抑制制而而减减慢慢或或停停止止。由由于于体体内内不不能能产产生生白白血血球球抵抵抗抗入入侵侵的的细细菌菌及及病病毒毒，会会很很容容易易引引致致有有生生命命危危险险的的感感染染。而而且且由于由于缺乏红血球及血小板缺乏红血球及血小板，亦有导致贫血及严重出血。，亦有导致贫血及严重出血。34ppt课件化疗后骨髓抑制的分级表35ppt课件分级表意义（1）它限定化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是34周进行一次；36ppt课件（2）涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识，但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策；（3）有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。37ppt课件血细胞的寿命短白细胞（4-6小时）红细胞（120天）血小板（5-7天）最初常表现为白细胞尤其是中性粒细胞减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白降低。38ppt课件血小板减少症血小板减少症1）血小板生成减少血小板生成减少：骨髓抑制：骨髓抑制肿瘤化疗药肿瘤化疗药2）血血小小板板破破坏坏增增多多：免免疫疫介介导导青青霉霉素素、奎奎尼尼丁丁、血血小小板板抑制剂抑制剂l再生障碍性贫血再生障碍性贫血：是继发于血小板减少引起的。：是继发于血小板减少引起的。39ppt课件血小板减少症血小板减少症40ppt课件奎尼丁为金鸡纳皮含生物碱，是奎宁的异构体，为膜抑制性抗心律失常药。后果导致：血小板减少、急性溶血性贫血、粒细胞减少、白细胞分类左移、中性粒细胞减少。41ppt课件粒细胞减少中性粒细胞胞内富含溶酶体酶等杀菌物质，是血液中数量最多、具有吞噬功能的细胞。可随血流迅速动员至感染部位，在机体抗感染中发挥重要作用。中性粒细胞下降易致感染，与其下降程度和持续时间有关。42ppt课件ANC1.0*109/L，感染发生率呈比例升高。ANC0.5*109/L，包括78%的败血症和90%的播散性真菌感染。ANC0.1*109/L，持续3周所有患者感染，持续6周严重感染，死亡率达80%。43ppt课件粒细胞减少症粒细胞减少症1 1）对增殖的影响）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松：烷化剂、氯霉素、保泰松2 2）对功能的影响）对功能的影响：少见，如糖皮质激素：少见，如糖皮质激素44ppt课件氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制。所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板，并每34天复查一次，若出现白细胞减少应立即停药。45ppt课件保泰松用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎及痛风保泰松可引起各种血液病，有时是致命性可引起与叶酸有关的幼巨红细胞性贫血。再生再障性贫血是最严重的反应。引起血小板减少并伴发血小板减少性紫癜有些报道保泰松可引起白血病。46ppt课件紫癜47ppt课件糖皮质激素糖皮质激素具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抗炎作用。刺激骨髓造血功能。使红细胞、Hb、血小板增多，能使中性白细胞数量增多，但却抑制其功能。使单核，嗜酸性和嗜碱性细胞减少。48ppt课件白血病（血癌）白血病（血癌）骨髓及其它造血组织中有大量无核细胞无限制地增生，并进入外周血液，将正常血细胞的内核明显吸附。抑制红细胞和血小板止血的产生，甚至没有足够的正常白细胞抗感染，非常容易受伤、出血、感染。49ppt课件化学源性白血病化学源性白血病引引起起的的主主要要白白血血病病：AMLAML（急急性性骨骨髓髓性性白白血血病病）、MDSMDS（骨髓增生异常综合征）（骨髓增生异常综合征）致白血病物质致白血病物质：烷化剂、苯烷化剂、苯可可能能机机制制：母母体体化化合合物物生生物物转转化化为为活活性性中中间间体体，使使骨骨髓髓生生理理功功能能受受干干扰扰，拓拓扑扑异异构构酶酶抑抑制制、DNADNA加加成成物物生生成成，染染色色体体畸畸变变、癌癌基基因因活活化化、抑抑制制基基因因灭灭活活等等50ppt课件一、血细胞的生成一、血细胞的生成二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用 高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症 氧化溶血氧化溶血三、骨髓抑制三、骨髓抑制 血小板减少症、粒细胞减少症、再生障碍性贫血血小板减少症、粒细胞减少症、再生障碍性贫血 白血病白血病（AML和和MDS）小小结结51ppt课件52ppt课件53ppt课件