第六章-解热镇痛药及非甾体抗炎药课件

第六章 解热镇痛药及非甾体抗炎药.ppt思考思考 为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？学习重点 解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用靶点，并在此基础解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用靶点，并在此基础解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用靶点，并在此基础解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用靶点，并在此基础上区别上区别上区别上区别解热镇痛药与镇痛药，解热镇痛药与镇痛药，解热镇痛药与镇痛药，解热镇痛药与镇痛药，甾体抗炎药与非甾体抗甾体抗炎药与非甾体抗甾体抗炎药与非甾体抗甾体抗炎药与非甾体抗炎药。炎药。炎药。炎药。非甾体抗炎药的概念，分类非甾体抗炎药的概念，分类非甾体抗炎药的概念，分类非甾体抗炎药的概念，分类 识别识别识别识别阿司匹林，对乙酰氨基酚阿司匹林，对乙酰氨基酚阿司匹林，对乙酰氨基酚阿司匹林，对乙酰氨基酚，贝诺酯，羟布宗，吲，贝诺酯，羟布宗，吲，贝诺酯，羟布宗，吲，贝诺酯，羟布宗，吲哚美辛，布洛芬哚美辛，布洛芬哚美辛，布洛芬哚美辛，布洛芬第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药Antipyretic analgesics概念：概念：解热镇痛药解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正常，并能：能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。其中多数还兼有抗炎和缓解中等程度疼痛的药物。其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。抗风湿的作用。作用机制：作用机制：选择性地选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻，阻断或减少断或减少前列腺素前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。镇痛作用。解热镇痛药的解热作用机制解热镇痛药的解热作用机制：发热、产发热、产生炎症生炎症痛觉增敏痛觉增敏中枢神经系统中枢神经系统疼痛疼痛 细胞膜磷脂磷脂酶环氧化酶PGH2PGI2TXA2TX合成酶TXB26-keto PGF1a5-脂氧酶白三烯(LTs)NSAIDs解热镇痛药解热镇痛药甾体抗炎药甾体抗炎药解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药与镇痛药比较：作用部位：作用部位：解热镇痛药解热镇痛药主要在外周主要在外周镇痛药镇痛药中枢中枢 作用靶点：作用靶点：解热镇痛药解热镇痛药环氧化酶环氧化酶镇痛药镇痛药阿片受体阿片受体解热镇痛药不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等无成隐性分类：分类：（按结构分）（按结构分）水杨酸类：水杨酸类：阿司匹林阿司匹林 苯胺类：苯胺类：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吡唑酮类：吡唑酮类：安乃近安乃近结构结构发现发现理化性质理化性质合成合成作用机制作用机制临床应用临床应用代谢途径代谢途径不良反应不良反应药物改造药物改造构效关系构效关系一、阿司匹林一、阿司匹林乙酰水杨酸乙酰水杨酸结构结构羧基羧基乙酰氧基乙酰氧基2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸发现：发现：咀嚼柳树皮可减轻牙痛咀嚼柳树皮可减轻牙痛植物中提取得水杨苷植物中提取得水杨苷合成水杨酸合成水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸水杨苷水杨苷水杨酸水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸理化性质：理化性质：1 1、物理性质、物理性质 白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭，白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或无水乙醚。熔点为水或无水乙醚。熔点为135135140140。溶液显酸性溶液显酸性，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。解。2 2、化学性质、化学性质（1 1）水解性）水解性（2 2）水解后遇空气易氧化变色）水解后遇空气易氧化变色Na2CO3（3 3）鉴别）鉴别a、水解后用硫酸酸化可析出白色水杨酸沉淀。水解后用硫酸酸化可析出白色水杨酸沉淀。b、水解后加入水解后加入FeCl3显显紫色紫色紫色紫色。合成：合成：副反应：副反应：不溶于碳酸钠溶液不溶于碳酸钠溶液与与铁铁盐盐成成紫紫色色主要杂质：主要杂质：作用机制：作用机制：为不可逆的花生四烯酸为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A2A2（TXA2TXA2）的合成，具有）的合成，具有强强 效的抗血小板凝聚作效的抗血小板凝聚作用用应用应用百年来的临床应用，证百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药。明为有效的解热镇痛药。现仍广泛用于治疗伤风、现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等湿痛及类风湿痛等用于心血管系统疾病的用于心血管系统疾病的预防和治疗预防和治疗对结肠癌有预防作用对结肠癌有预防作用不良反应不良反应 游离羧基对胃粘膜的刺激作用，可引起胃及十二指肠出血等症药物改造：药物改造：l 成盐成盐赖氨匹林赖氨匹林水溶性增加，可配成注射剂，克服口服对肠胃道的刺激l 成酰胺成酰胺水杨酰胺水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的镇痛作用是阿司匹林的7 7倍，倍，对胃几乎无刺激对胃几乎无刺激l 成酯成酯贝诺酯贝诺酯是阿司匹林的是阿司匹林的前药前药，对胃无刺激作用对胃无刺激作用孪药两种药效互补的药物，通过成酯或成盐修饰结合在一起，可发挥药物的配伍作用。由这中方法形成前药叫互联体前药(Mutual Prodrugs)或孪药（Twin drug）。孪药设计方法两个具有相同的药理作用类型药物，或同一药物的两个分子拼合在一起。可以产生更强药理的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等。贝诺酯阿司匹林和对乙酰氨基酚均具有解热镇痛活性，将两者酯化缀合生成贝诺酯，具有协同作用，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，又增强了药效。两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成孪药，可产生新的或协同的作用舒他西林舒他西林是氨苄西林与舒巴坦形成的酯，口服效果良好，到达作用部位分解出舒巴坦和氨苄西林，具有抗菌和抑制-内酰胺双重作用。l 其他其他长效消炎镇痛药长效消炎镇痛药构效关系：构效关系：结构结构发现发现理化性质理化性质合成合成代谢代谢作用机理及应用作用机理及应用二、二、对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚结构结构酚羟基酚羟基乙酰氨基N-N-（4-4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺发现：发现：非那西丁非那西丁扑热息痛扑热息痛对中枢神经毒性大，对中枢神经毒性大，并严重破坏血红蛋白并严重破坏血红蛋白苯胺苯胺乙酰苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虚脱、贫血易中毒，引起虚脱、贫血对氨基苯酚对氨基苯酚毒性仍较大毒性仍较大对肾毒性大对肾毒性大易致癌易致癌理化性质 稳定性水解性鉴别反应水解性 在酸性介质中水解生成对氨基酚对氨基酚的检测：对氨基酚的检测：1、对氨基酚在空气中易氧化变色、对氨基酚在空气中易氧化变色。黄色黄色黄色黄色 红色红色红色红色 棕色棕色棕色棕色 黑色黑色黑色黑色2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色蓝色蓝色蓝色配配 合物合物。3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐，、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性再与碱性-萘酚酚试液偶合成液偶合成红红色色色色的偶氮化合物的偶氮化合物。鉴别反应水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色芳伯胺特征反应合成合成：苯胺类药物只能抑制体温调节中枢苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PGPG的的合成，不影响外周合成，不影响外周PGPG的合成。故临床上用于的合成。故临床上用于感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等，而感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等，而对炎症无抗炎作用对炎症无抗炎作用。作用机制及应用：作用机制及应用：代谢代谢第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药nonsteroidal anti-inflammatory agents炎症炎症：机体对感染的一种防御机制。常见：机体对感染的一种防御机制。常见病理症状为局部组织红、肿、热、痛。病理症状为局部组织红、肿、热、痛。炎性介质炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活性物质。性物质。前列腺素前列腺素PGPG：花生四稀酸的代谢物，是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎物质有增敏作用。一、概述一、概述概念概念：是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药非甾体抗炎药能能抑制环氧化抑制环氧化酶酶，减少减少PG的的合成合成，消除，消除PG对致炎物质的对致炎物质的增敏作用，故增敏作用，故有解热、镇痛有解热、镇痛及抗炎的作用。及抗炎的作用。应用：应用：治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性、关治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。椎炎等疾病。吡唑酮类吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 芳基烷酸类芳基烷酸类 其它类其它类羟布宗羟布宗吲哚美辛吲哚美辛甲芬那酸甲芬那酸布洛芬布洛芬（苯乙酸类、（苯乙酸类、1 1，2 2苯并噻嗪类等）苯并噻嗪类等）分类分类非甾体抗炎药的发展方向非甾体抗炎药的发展方向 目前临床使用的大部分非甾体抗炎药都是通过抑制花生四烯酸环氧化酶而发挥抗炎抗风湿作用的，但花生四烯酸环氧化酶受抑制时，会代偿性地使脂氧化酶(LO)活性增高，花生四烯酸在脂氧化酶催化下，生成白三烯类物质，这也是一类炎症介质和过敏物质，因此开发环氧化酶和脂氧化酶双重抑制剂是目前该类药物发展方向之一。近年来研究发现，环氧化酶有两种亚型：环氧化酶-(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，现有的非甾体抗炎药抑制COX-2的同时，还抑制了COX-1，导致胃肠道副作用的产生，因此选择性COX-2抑制剂是目前世界上非甾体抗炎药新的研究热点。羟布宗(羟基保泰松羟基保泰松)结构结构发现发现理化性质理化性质代谢代谢应用应用构效关系构效关系结构结构吡唑烷二酮吡唑烷二酮苯基苯基4-羟基苯基羟基苯基4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮安替比林安替比林Antipyrine解热镇痛解热镇痛氨基比林氨基比林Aminophenazone解热镇痛优良解热镇痛优良后被淘汰后被淘汰安乃近安乃近Metamizole Sodium不稳定，仍引起不稳定，仍引起PC缺乏缺乏可做成注射剂，提高镇痛可做成注射剂，提高镇痛保泰松保泰松 Phenylbutazone解热镇痛弱，抗炎强治疗关节炎的一大突破解热镇痛弱，抗炎强治疗关节炎的一大突破胃肠道、过敏反应外，对肝和血象有不良影响胃肠道、过敏反应外，对肝和血象有不良影响羟布宗羟布宗保泰松的体内代谢物保泰松的体内代谢物消炎抗风湿作用消炎抗风湿作用毒副作用小毒副作用小发现发现白细胞减少及粒细胞缺乏症白细胞减少及粒细胞缺乏症188419461961理化性质理化性质酸性酸性3，5-吡唑烷二酮类药物抗炎作用与化合物酸性有密切关吡唑烷二酮类药物抗炎作用与化合物酸性有密切关系系二羰基增强二羰基增强4-位氢原子酸性；易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶位氢原子酸性；易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液液鉴别鉴别酸水解后重排，呈芳伯胺反应酸水解后重排，呈芳伯胺反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与-萘酚偶萘酚偶合生成橙色沉淀合生成橙色沉淀代谢代谢应用应用本品具有解热、镇痛、消炎及抗风湿作本品具有解热、镇痛、消炎及抗风湿作用，但无明显排尿酸作用，解热作用比用，但无明显排尿酸作用，解热作用比保泰松强。用于关节痛、风湿性关节炎、保泰松强。用于关节痛、风湿性关节炎、类风湿性关节炎及强直性脊椎炎。类风湿性关节炎及强直性脊椎炎。构效关系吲哚美辛吲哚美辛发现发现作用机制作用机制理化性质理化性质合成合成构效关系构效关系同类药物同类药物（消炎痛）（消炎痛）发现：发现：5-5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成 与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研 究，以寻求有效的抗炎药物。究，以寻求有效的抗炎药物。350 350个吲哚类衍生物中发现个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛吲哚美辛具很强的抗具很强的抗 炎活性。炎活性。5-HT作用机制：作用机制：理化性质：理化性质：酸性：酸性：p pKa Ka 4.54.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化，几乎不溶于水，可溶于氢氧化 钠溶液。钠溶液。颜色反应：颜色反应：稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化 并缓慢加热，显并缓慢加热，显紫色紫色紫色紫色；与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色绿色绿色绿色，放，放 置后，渐变置后，渐变黄色黄色黄色黄色。稳定性：稳定性：在室温下空气中稳定，但对光敏感；在室温下空气中稳定，但对光敏感；水溶液在水溶液在pH2pH28 8时较稳定；时较稳定；在强酸在强酸/强碱下水解，水解产物可被氧化成有色强碱下水解，水解产物可被氧化成有色 物质。物质。合成：合成：Fischer吲哚合成法吲哚合成法 醛或酮的苯腙和醛或酮的苯腙和ZnCl2共热时，则失去一分子氨共热时，则失去一分子氨而得到吲哚。是合成吲哚衍生物的主要方法。而得到吲哚。是合成吲哚衍生物的主要方法。应用应用本品具有镇痛、抗炎、解热作用，用于本品具有镇痛、抗炎、解热作用，用于风湿性、类风湿型关节炎和急性痛风的风湿性、类风湿型关节炎和急性痛风的治疗，因副作用较大，主要作为对水杨治疗，因副作用较大，主要作为对水杨酸类有耐受性、疗效不显著时的替代药酸类有耐受性、疗效不显著时的替代药物。物。构效关系：构效关系：3-3-羧酸是抗炎活性所必需的羧酸是抗炎活性所必需的 羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低 抗炎活性强度与酸性强度成正比，酸性强则抗炎抗炎活性强度与酸性强度成正比，酸性强则抗炎 活性增大。活性增大。同类药物：同类药物：OHOON3OCH3NN齐多美辛齐多美辛齐多美辛齐多美辛为吲哚美辛中为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代氯原子以叠氮基取代的化合物的化合物 动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性 较低较低N利用生物电子等排原理用利用生物电子等排原理用-CH=-CH=代替吲哚美辛中代替吲哚美辛中N=N=其抗炎效果是吲哚美辛的一半，镇痛作用略强其抗炎效果是吲哚美辛的一半，镇痛作用略强属属前体药物前体药物，在体内经肝代谢还原为甲硫基化合物，在体内经肝代谢还原为甲硫基化合物 显示生物活性显示生物活性舒林酸舒林酸舒林酸舒林酸托美丁托美丁托美丁托美丁为为吡咯乙酸吡咯乙酸结构结构有较强消炎镇痛作用，口服吸收迅速，是一种安有较强消炎镇痛作用，口服吸收迅速，是一种安 全、低速效的药物全、低速效的药物双氯芬酸钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠为为苯乙酸苯乙酸结构结构镇痛作用强于吲哚美辛，副作用小，药效强镇痛作用强于吲哚美辛，副作用小，药效强依托度酸依托度酸依托度酸依托度酸吡喃乙酸吡喃乙酸类化合物类化合物消炎镇痛作用与阿司匹林相同。消炎镇痛作用与阿司匹林相同。布洛芬布洛芬结构结构发现发现理化性质理化性质合成合成应用应用构效关系构效关系同类药物同类药物2-(4-2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸结构结构2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸。异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸。苯丙酸。苯丙酸。4-异丁基异丁基S构型布洛芬的活性成分是布洛芬的活性成分是S构型构型，无论服用布洛，无论服用布洛芬的哪种异构体，最芬的哪种异构体，最终都将在体内可以转终都将在体内可以转化为化为S构型构型 发现：发现：20 20世纪世纪6060年代在研究某些植物生长激素时，发现年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-2,4-二取代的苯氧乙酸等化合二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。物都具有一定的消炎作用。在研究芳基烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关在研究芳基烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关 系时，发现在苯环上增加系时，发现在苯环上增加疏水性基团疏水性基团可使抗炎作可使抗炎作 用增强。用增强。4-4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。异丁基苯乙酸首先应用于临床。大剂量服用大剂量服用4-4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶 增高；在乙酸基的增高；在乙酸基的a-a-碳原子上引入甲基，消炎作碳原子上引入甲基，消炎作 用增强，且毒性也有所降低；为临床常用的镇痛用增强，且毒性也有所降低；为临床常用的镇痛 消炎药，即布洛芬。消炎药，即布洛芬。CH3CHCH2CH3CH COOH24-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸布洛芬布洛芬理化性质：理化性质：酸性：酸性：p pKa Ka 5.25.2，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。鉴别反应：鉴别反应：与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应成酯。然后碱性条与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应成酯。然后碱性条件下加盐酸羟胺，再在酸性条件下加氯化铁试液生成件下加盐酸羟胺，再在酸性条件下加氯化铁试液生成红色红色红色红色至至暗红色暗红色暗红色暗红色的强五酸铁。的强五酸铁。合成：合成：Darzens反应反应1 定义定义醛或酮和-卤代酸酯在碱催化下缩合生成,-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩水甘油酸酯缩合，简称Darzens缩合。2 通式通式3 反应机理反应机理4 应用应用布洛芬中间体维生素A中间体应用应用本品比阿司匹林作用强本品比阿司匹林作用强1632倍，可缓倍，可缓解急、慢性类风湿关节炎和骨关节炎引解急、慢性类风湿关节炎和骨关节炎引起的疼痛，还可治疗软组织疼痛、牙痛、起的疼痛，还可治疗软组织疼痛、牙痛、痛经等。痛经等。构效关系：构效关系：同类药物：同类药物：氟洛芬氟洛芬氟洛芬氟洛芬酮洛芬酮洛芬酮洛芬酮洛芬萘普生萘普生萘普生萘普生吲哚洛芬吲哚洛芬吲哚洛芬吲哚洛芬吡洛芬吡洛芬吡洛芬吡洛芬吡罗昔康吡罗昔康（炎痛喜康）（炎痛喜康）结构结构理化性质理化性质合成合成构效关系构效关系同类药物同类药物药物特点药物特点1234结构结构4-羟基羟基-2-甲基甲基-N-（2-吡啶基）吡啶基）-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-二氧化物二氧化物理化性质理化性质弱酸性：分子中含烯醇式羟基结构，显弱酸性：分子中含烯醇式羟基结构，显弱酸性，因此易溶于碱。弱酸性，因此易溶于碱。鉴别反应：本品的氯仿溶液加鉴别反应：本品的氯仿溶液加FeClFeCl3 3试液，显试液，显玫瑰红玫瑰红玫瑰红玫瑰红色色。合成：合成：本品用于风湿性和类风湿性关节炎的治疗，也可本品用于风湿性和类风湿性关节炎的治疗，也可用于术后、创伤后疼痛及急性痛风等治疗用于术后、创伤后疼痛及急性痛风等治疗应用应用构效关系：构效关系：为甲基时，活性最强可为芳核或芳杂环保持活性必需结构同类药物：同类药物：药物特点：药物特点：此类药物结构中含烯羟基，不含羧基，具弱酸此类药物结构中含烯羟基，不含羧基，具弱酸 性，较一般非甾体药物的胃肠道刺激反应小。性，较一般非甾体药物的胃肠道刺激反应小。该类药物对该类药物对COX-2的抑制作用比的抑制作用比COX-1作用强，作用强，有一定选择性。有一定选择性。思考题为什么临床上使用的布洛芬为消旋体为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰而保留了对乙酰氨基酚?