第六章-实验流行病学--课件

第六章第六章 实验流行病学实验流行病学Experimental Epidemiology1ppt课件第一节第一节 实验性研究概述实验性研究概述（重点）（重点）第二节第二节 实验性研究设计的基本原则实验性研究设计的基本原则（重点）（重点）第三节第三节 随机对照试验随机对照试验n概念概念n研究步骤研究步骤n优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题（重点（重点）本章内容本章内容2ppt课件第一节第一节 实验性研究概述实验性研究概述 实验性研究的基本原理实验性研究的基本原理（重点）（重点）实验性研究的特点实验性研究的特点（重点）（重点）实验性研究的分类实验性研究的分类（重点）（重点）实验性研究的用途实验性研究的用途3ppt课件一、基本原理一、基本原理 是将满足实验目的的人群是将满足实验目的的人群随机随机地分为实验组和对照，地分为实验组和对照，将研究者将研究者人为控制人为控制的措施（又称的措施（又称干预措施干预措施）给予实验组，）给予实验组，而对照组不给予该措施，随访并比较两组人群的疾病或而对照组不给予该措施，随访并比较两组人群的疾病或健康结局，以评价该措施的效果。健康结局，以评价该措施的效果。:在实验性研究中，研究者能更有效地控制非研究因在实验性研究中，研究者能更有效地控制非研究因素对效应的影响，减少误差，提高研究效应。素对效应的影响，减少误差，提高研究效应。又称：又称：流行病学实验流行病学实验（epidemiologic experiment）干预研究干预研究（intervention study）4ppt课件随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随随机机分分组组 实验流行病学研究原理示意图实验流行病学研究原理示意图5ppt课件前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究干预干预 有明确的由研究者所控制的干预措施有明确的由研究者所控制的干预措施随机随机 研究对象随机分配到实验组和对照组研究对象随机分配到实验组和对照组对照对照 有平行的或可比的实验组和对照组有平行的或可比的实验组和对照组二、实验性研究的特点二、实验性研究的特点6ppt课件按研究对象的不同分为：按研究对象的不同分为：临床试验临床试验（clinical trials)以以病病人人为为研研究究对对象象的的实实验验研研究究，常常用用于于评评价价药药物或治疗方法的效果物或治疗方法的效果现场实验现场实验 (field trials)以以未未患患所所研研究究疾疾病病人人群群为为研研究究对对象象，以以个个体体为为单位进行试验，评价疾病预防措施的效果单位进行试验，评价疾病预防措施的效果社区实验社区实验(community trials)以以未未患患所所研研究究疾疾病病人人群群为为研研究究对对象象，以以群群体体为为单位进行试验，评价某种预防措施的效果单位进行试验，评价某种预防措施的效果三、主要类型三、主要类型7ppt课件按是否随机分配研究对象分为按是否随机分配研究对象分为:n随随机机对对照照试试验验（randomized randomized controlled controlled trialtrial，RCTRCT）：将将合合格格的的研研究究对对象象随随机机分分为为试试验验组组与与对对照照组组，将将研研究究者者人人为为控控制制的的措措施施（又又称称干干预预措措施施）给给予予试试验验组组人人群群，而而不不给给对对照照组组的的人人群群该该措措施施，在在一一致致的的条条件件下下或或环环境境中中，同同步步地地进进行行研研究究和和观观测测试试验验的的效效应应，并并用用客客观观的的效效应应指指标标对对试试验验结结果果进进行行科科学学的的测测量量和和评评价价。RCTRCT是评价临床疗效的是评价临床疗效的最佳最佳方法。方法。n非随机对照试验非随机对照试验是指对照组与试验组的对象同时进入是指对照组与试验组的对象同时进入研究，但是研究对象进入哪一组并研究，但是研究对象进入哪一组并非随机非随机分配。分配。8ppt课件治疗研究治疗研究 药物疗效或不良反应的评价药物疗效或不良反应的评价诊诊断断研研究究 评评价价诊诊断断试试验验的的真真实实性性、可可靠靠性性和和临临床床应用价值应用价值预后研究预后研究 评价影响疾病预后的因素评价影响疾病预后的因素病因研究病因研究 用于疾病危险因素的干预研究用于疾病危险因素的干预研究四、实验性研究的用途四、实验性研究的用途9ppt课件第二节第二节 实验性研究设计原则实验性研究设计原则10ppt课件实验设计的基本原则实验设计的基本原则（p73p73p73p73）对照对照（control）随机随机 (randomization)盲法盲法 (blinding)重复重复 (replication)11ppt课件1、对照的原则、对照的原则 试验组与对照组在一些可能影响试验效应的非试验组与对照组在一些可能影响试验效应的非研究因素上保持均衡。研究因素上保持均衡。目的目的是减少或消除非研究是减少或消除非研究因素对试验结果的干扰因素对试验结果的干扰,使结果具有可比性。使结果具有可比性。常常用用的的对对照照方方法法有有空空白白对对照照、安安慰慰剂剂对对照照、标标准对照、前后对照、交叉对照等。准对照、前后对照、交叉对照等。12ppt课件设置对照的原因设置对照的原因在临床医学研究中，除了干预措施（处理在临床医学研究中，除了干预措施（处理因素）的作用以外，还有很多因素可能影响研因素）的作用以外，还有很多因素可能影响研究对象的临床结局：究对象的临床结局：区分疾病的自行缓解与临床治疗效果区分疾病的自行缓解与临床治疗效果霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect）安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effectplacebo effect）向均数回归（向均数回归（regression to the meanregression to the mean）潜在未知因素的影响潜在未知因素的影响 为避免以上因素的影响，必须设置对照。为避免以上因素的影响，必须设置对照。13ppt课件常用的对照常用的对照(P76)(P76)n标准对照（标准对照（standard controlstandard control）以目前临床以目前临床公认的有效处理方法（如治疗某病常规、有效公认的有效处理方法（如治疗某病常规、有效的治疗方法）施加给对照，然后与试验组处理的治疗方法）施加给对照，然后与试验组处理措施（新治疗方法）的效果相比较。措施（新治疗方法）的效果相比较。n空白对照（空白对照（blank controlblank control）对照组在试验期对照组在试验期间不给任何处理，仅对他们进行观察、记录结间不给任何处理，仅对他们进行观察、记录结果，并将其与试验组的效应进行比较。果，并将其与试验组的效应进行比较。n安慰剂对照（安慰剂对照（placebo controlplacebo control）将安慰剂的将安慰剂的效应与试验措施的效应进行比较效应与试验措施的效应进行比较14ppt课件n 交叉对照（交叉对照（cross-over controlcross-over control）对两组受试对象分别使用不同的处理措施，然对两组受试对象分别使用不同的处理措施，然后将处理措施相互交换，最后将结果进行对比分析后将处理措施相互交换，最后将结果进行对比分析时间方向时间方向组组1组组2组组2组组1洗脱期洗脱期15ppt课件n 自身对照（自身对照（self controlself control）将一组受试对象分为前后两个阶段，分别施加将一组受试对象分为前后两个阶段，分别施加不同的干预措施，然后比较两个阶段的两种处理不同的干预措施，然后比较两个阶段的两种处理效应的差异。一般在前一阶段结束后应有一段时效应的差异。一般在前一阶段结束后应有一段时间间隔，称为间间隔，称为洗脱期洗脱期（通常取试验药物的（通常取试验药物的5 5个半衰个半衰期）期）16ppt课件2、随机化原则、随机化原则随机化包括随机化包括随机抽样随机抽样和和随机分组随机分组。随机抽样随机抽样：保证样本对总体的：保证样本对总体的代表性代表性，使研究，使研究结果可以外推到目标人群结果可以外推到目标人群随机分组随机分组：使研究对象分到实验组和对照组的：使研究对象分到实验组和对照组的机会均等。目的是为了保证组间的机会均等。目的是为了保证组间的可比性可比性，使，使已知和未知的影响研究结果的因素在两组间均已知和未知的影响研究结果的因素在两组间均衡分布，消除选择偏倚和混杂偏倚的影响衡分布，消除选择偏倚和混杂偏倚的影响17ppt课件随机化的方法随机化的方法 随机化随机化随机抽样随机抽样 （random random samplingsampling）随机分组随机分组（p77)p77)（random random allocatingallocating）简单随机抽样简单随机抽样 分层随机抽样分层随机抽样 系统抽样系统抽样 整群抽样整群抽样 多级抽样多级抽样简单随机分组简单随机分组 分层随机分组分层随机分组 区组随机分组区组随机分组 整群随机分组整群随机分组18ppt课件注意注意真正的随机化应符合下列原则：真正的随机化应符合下列原则：n医生和病人不能事先知道或决定病人接受何医生和病人不能事先知道或决定病人接受何种治疗；种治疗；n医生和病人不能从上一例病人所进入的组别医生和病人不能从上一例病人所进入的组别推测下一例病人将进入的组别。推测下一例病人将进入的组别。19ppt课件3、盲法的原则、盲法的原则 在实验研究中，研究者或研究对象的主观因在实验研究中，研究者或研究对象的主观因素常对实验效应的判断产生影响，为减少这种由素常对实验效应的判断产生影响，为减少这种由于主观因素导致的信息偏倚，实验过程中应采用于主观因素导致的信息偏倚，实验过程中应采用盲法收集资料。盲法收集资料。盲法分盲法分单盲、双盲、三盲单盲、双盲、三盲(P77)(P77)20ppt课件 单盲单盲（single blind）研究对象不知分组情况研究对象不知分组情况 双盲双盲（double blind）研究对象、研究者不知分组情况研究对象、研究者不知分组情况 三盲三盲（triple blind）研研究究对对象象、研研究究者者、资资料料整整理理分分析析者者不不知知分分组组情情况况21ppt课件重复的原则重复的原则重复重复是指在相同的条件下重复试验过程。是指在相同的条件下重复试验过程。在流行病学研究中，保证足够的样本量就是在流行病学研究中，保证足够的样本量就是一种重复。一种重复。22ppt课件第三节第三节 临床疗效研究临床疗效研究23ppt课件临床疗效研究临床疗效研究临床疗效研究是指以病人为研究对象，采用科临床疗效研究是指以病人为研究对象，采用科学严谨的设计、精确地测量，对某治疗措施的效果学严谨的设计、精确地测量，对某治疗措施的效果进行客观的评价进行客观的评价临床疗效研究与评价的内容：临床疗效研究与评价的内容：n评价治疗措施的临床应用价值（评价治疗措施的临床应用价值（安全性安全性及及有效性有效性）n评价预防措施的效果评价预防措施的效果24ppt课件一、临床疗效研究的意义一、临床疗效研究的意义n临床疗效研究是临床科研中最为活跃的领域临床疗效研究是临床科研中最为活跃的领域占临床医学期刊发表的论文的占临床医学期刊发表的论文的40%以上，但质量以上，但质量过关的仅占过关的仅占15%n许多临床疗效研究存在研究设计方法学的缺陷许多临床疗效研究存在研究设计方法学的缺陷而影响了研究质量而影响了研究质量25ppt课件临床疗效研究文献的主要问题临床疗效研究文献的主要问题1996-19981996-1998年中华心血管病杂志共发表临床疗效研究文献年中华心血管病杂志共发表临床疗效研究文献8585篇（中华心血管病杂志，篇（中华心血管病杂志，20002000，2828：135-139 135-139），其中），其中RCTRCT为为3636篇（篇（42.4%42.4%），非），非RCTRCT为为4949篇篇n4949篇非篇非RCTRCT：1313篇（篇（26.5%26.5%）有对照而未采用随机分配方法，）有对照而未采用随机分配方法，3636篇（篇（73.5%73.5%）无对照组）无对照组n3636篇篇RCTRCT：3333篇（篇（91.7%91.7%）只描述研究对象为）只描述研究对象为“随机分配随机分配”入组，但无入组，但无具体方法及随机的类型具体方法及随机的类型3535篇（篇（97.2%97.2%）未隐藏随机分配方案）未隐藏随机分配方案8 8篇（篇（22.2%22.2%）未提供基线资料）未提供基线资料单盲单盲1111例，双盲例，双盲5 5例，例，2020篇（篇（55.6%55.6%）未采用盲法）未采用盲法有有1010篇有研究对象退出、失访或不依从，但仅篇有研究对象退出、失访或不依从，但仅2 2篇（篇（5.6%5.6%）采用了采用了“意向治疗分析意向治疗分析”26ppt课件二、临床疗效研究的方法二、临床疗效研究的方法n可用于临床疗效研究的设计方案：可用于临床疗效研究的设计方案：随机对照试验随机对照试验（金标准）（金标准）非随机对照研究非随机对照研究n选择原则：选择原则：科学性、可行性科学性、可行性以随机对照试验为例，介绍临床疗效研究的研以随机对照试验为例，介绍临床疗效研究的研究方法。究方法。27ppt课件 随机对照试验随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)28ppt课件1 1、概述、概述将将合合格格的的研研究究对对象象随随机机分分为为试试验验组组与与对对照照组组，将将研研究究者者人人为为控控制制的的措措施施（又又称称干干预预措措施施）给给予予试试验验组组人人群群，而而不不给给对对照照组组的的人人群群该该措措施施，在在一一致致的的条条件件下下或或环环境境中中，同同步步地地进进行行研研究究和和观观测测试试验验的的效效应应，并并用用客客观观的的效效应应指指标标对对试试验验结结果果进进行行科学的测量和评价。科学的测量和评价。RCTRCT是评价临床疗效的是评价临床疗效的最佳最佳方法。方法。29ppt课件随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随随机机分分组组 随机对照试验研究原理示意图随机对照试验研究原理示意图30ppt课件随机对照试验的特点随机对照试验的特点 前瞻前瞻 试验方向是前瞻性的；研究结果在试验结试验方向是前瞻性的；研究结果在试验结 束后方可获得束后方可获得干预干预 有明确的由研究者所控制的干预措施有明确的由研究者所控制的干预措施随机随机 研究对象随机分配到试验组和对照组，避研究对象随机分配到试验组和对照组，避 免选择偏倚免选择偏倚对照对照 有设计严格的同期对照组，（同步开展试有设计严格的同期对照组，（同步开展试 验、环境条件一致、试验期间一致）增强验、环境条件一致、试验期间一致）增强 组间的可比性组间的可比性31ppt课件2 2、试验步骤、试验步骤 明确研究目的明确研究目的 确定研究和设计类型确定研究和设计类型 选择研究现场选择研究现场 选择研究对象选择研究对象 确定干预措施确定干预措施 确定样本量确定样本量 随机化分组随机化分组32ppt课件 确定对照的方式确定对照的方式 盲法的应用盲法的应用 确定实验观察期限确定实验观察期限 选定结局变量及其测量方法选定结局变量及其测量方法 确定基线数据，建立监测系统确定基线数据，建立监测系统 对象的随访和资料收集对象的随访和资料收集 确定统计分析方法确定统计分析方法33ppt课件 选择研究对象（选择研究对象（p75）对干预措施有效对干预措施有效研究对象的代表性好研究对象的代表性好预期结局事件发生率较高预期结局事件发生率较高容易随访的人群容易随访的人群 干预措施对其有益或至少无害干预措施对其有益或至少无害依从性好、乐于接受并坚持试验依从性好、乐于接受并坚持试验34ppt课件 选定结局变量及其测量方法选定结局变量及其测量方法选择原则选择原则n尽可能选择终点指标尽可能选择终点指标n中间指标与终点指标要有相关性中间指标与终点指标要有相关性n较高真实性和可靠性的测定方法较高真实性和可靠性的测定方法n安全、经济、可行安全、经济、可行n易于观察易于观察n测量易为受试者所接受测量易为受试者所接受35ppt课件表表1 随机对照试验结果分析表随机对照试验结果分析表 两组疗效比较常用卡方检验两组疗效比较常用卡方检验结果结果合计合计有效有效无效无效试验组试验组aba+b对照组对照组cdc+d合计合计a+cb+dN 随机对照试验的统计分析方法随机对照试验的统计分析方法36ppt课件v某医生欲评价莫西沙星的药物疗效，采用随机对某医生欲评价莫西沙星的药物疗效，采用随机对照试验方法，选择经病菌培养证实支原体阳性的照试验方法，选择经病菌培养证实支原体阳性的泌尿道生殖系感染患者共泌尿道生殖系感染患者共86例，随机分为莫西沙例，随机分为莫西沙星组合左氧氟沙星组，试验结果如下：星组合左氧氟沙星组，试验结果如下：表表3 泌尿道生殖系统感染患者的临床治疗效果泌尿道生殖系统感染患者的临床治疗效果组别组别患者数患者数/例例有效数有效数/例例有效率有效率%莫西沙星莫西沙星434195.3左氧氟沙星左氧氟沙星433069.8合计合计867182.6X2=8.075,P0.0537ppt课件表表4 两种沙星药临床致病菌清除率两种沙星药临床致病菌清除率结论：结论：莫西沙星疗程短，效果好，每天服药莫西沙星疗程短，效果好，每天服药1次，次，反应轻微，是治疗泌尿道生殖系统支原体感染安反应轻微，是治疗泌尿道生殖系统支原体感染安全、有效的药物。全、有效的药物。组别组别阳性数阳性数/株株清除数清除数/株株清除率清除率%莫西沙星莫西沙星433990.7左氧氟沙星左氧氟沙星432967.4合计合计866879.1X2=5.427,P0.0538ppt课件3 3、随机对照试验的优缺点、随机对照试验的优缺点优优 点点n 组间可比性好组间可比性好n 随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂 n 为前瞻性研究，因果论证强度高为前瞻性研究，因果论证强度高n 有严格的诊断、纳入、排除标准，有利于重复验证有严格的诊断、纳入、排除标准，有利于重复验证n 应用盲法观察和分析结果，试验结果比较客观真实应用盲法观察和分析结果，试验结果比较客观真实39ppt课件缺缺 点点n 难以保证有好的依从性难以保证有好的依从性n 严格的纳入和排除标准限制了结果应用于严格的纳入和排除标准限制了结果应用于 其他患者的普遍性其他患者的普遍性n 容易失访容易失访n 费用常较观察性研究高费用常较观察性研究高n 容易涉及伦理道德问题容易涉及伦理道德问题40ppt课件4 4、应注意的问题、应注意的问题n医学伦理问题医学伦理问题n可行性问题可行性问题n随机化分组问题随机化分组问题n报告研究结果要注意的问题报告研究结果要注意的问题 CONSORT指南：指南：试验报告统一标准试验报告统一标准41ppt课件实验性研究须遵守伦理道德（实验性研究须遵守伦理道德（ethics)世界医学大会赫尔辛基宣言世界医学大会赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则人体医学研究的伦理准则 通过：通过：第第1818届世界医学大会，赫尔辛基，届世界医学大会，赫尔辛基，19641964年年6 6月月修订：修订：第第5858届世界医学大会，首尔，届世界医学大会，首尔，20082008年年1010月月42ppt课件涉及人体研究的伦理学基本原则涉及人体研究的伦理学基本原则知情同意知情同意（尊重）（尊重）研研究究对对象象有有权权选选择择，并并有有权权了了解解该该研研究究对对健健康康的的危危害害性性及可获得的结果及可获得的结果。有益无害有益无害（行善）（行善）临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。公公 正正 （公平）（公平）临临床床试试验验应应该该公公平平和和公公正正，不不损损害害研研究究对对象象、研研究究成成员员、合合作作者者、资资助助者者的的尊尊严严，不不应应在在研研究究成成果果等等利利益益方方面面发发生冲突。生冲突。43ppt课件5、影响临床疗效研究质量的常见因素、影响临床疗效研究质量的常见因素v偏倚偏倚v霍桑效应霍桑效应v沾染和干扰沾染和干扰v临床依从性临床依从性44ppt课件偏倚偏倚n选择性偏倚：选择性偏倚：主要是研究对象的选择和分组时，主要是研究对象的选择和分组时，由于人为的干预而导致的偏倚由于人为的干预而导致的偏倚控制方法：控制方法：随机抽样和随机分组随机抽样和随机分组 n测量性偏倚：测量性偏倚：主要是测试研究结果时，受人为倾主要是测试研究结果时，受人为倾向因素的影响而造成的偏倚，从而歪曲真实性向因素的影响而造成的偏倚，从而歪曲真实性控制方法：控制方法：盲法测量盲法测量45ppt课件霍桑效应霍桑效应在研究过程中，研究者对自己感兴趣的研在研究过程中，研究者对自己感兴趣的研究对象较对照者往往更为关照和仔细；而被关究对象较对照者往往更为关照和仔细；而被关照的患者对研究人员又极可能报以过分热情，照的患者对研究人员又极可能报以过分热情，更多地向研究人员报告好的结果。这种人为夸更多地向研究人员报告好的结果。这种人为夸大客观效果的现象，称为大客观效果的现象，称为霍桑效应霍桑效应 控制方法：控制方法：盲法设计与实施盲法设计与实施46ppt课件沾染和干扰沾染和干扰n沾染：沾染：指对照组意外地接受了实验组的处理措施，指对照组意外地接受了实验组的处理措施，如果干预措施有效，沾染会导致实验组与对照组的如果干预措施有效，沾染会导致实验组与对照组的差异缩小差异缩小n干扰：干扰：实验组额外地接受了与实验效应一致的其他实验组额外地接受了与实验效应一致的其他处理措施，它可能会扩大实验组与对照组的差异处理措施，它可能会扩大实验组与对照组的差异控制方法：控制方法：改善依从性；盲法治疗设计改善依从性；盲法治疗设计47ppt课件临床依从性临床依从性依从性是指病人执行医嘱的客观应答反应的程依从性是指病人执行医嘱的客观应答反应的程度。在试验终结时，依从率至少要保持度。在试验终结时，依从率至少要保持90%90%左右左右衡量依从性的方法衡量依从性的方法计数患者剩余的处方药量计数患者剩余的处方药量通过测定药物水平通过测定药物水平直接询问病人直接询问病人改善依从性的方法改善依从性的方法加强宣传，提高患者对疾病和遵从医嘱的认识加强宣传，提高患者对疾病和遵从医嘱的认识提高医生人际关系能力提高医生人际关系能力防治措施力求简单方便，用药要高效低副作用防治措施力求简单方便，用药要高效低副作用48ppt课件临床疗效研究文献的评价标准1、研究的真实性 （1）研究对象是否被随机分配进入治疗组和对照组？（2）报告结论时是否包括所有进入试验的病人？随访是否完整 （3）治疗的实施是否采用了盲法？（4）各治疗组在治疗开始时是否可比？2、临床重要性 （1）治疗的效果有多大？即RRR、ARR、NNT、NNH等多大？（2）治疗效果的精确性如何？3、临床实用性 （1）是否报告了临床上所有的重要结果？（2）研究结果是否能应用于自己的病人？（3）治疗可能得到的益处、害处及费用如何？49ppt课件nNNTNNT（获得一例最佳效果而需要治疗的病例数）（获得一例最佳效果而需要治疗的病例数）临床治疗试验中如治愈一例患者或救活一位患者所需治临床治疗试验中如治愈一例患者或救活一位患者所需治疗的病例数。用于临床良性结果的重要性评价疗的病例数。用于临床良性结果的重要性评价如如NNT=20NNT=20，表示接受治疗，表示接受治疗2020例患者才获得例患者才获得1 1例好的结果例好的结果nNNHNNH（获得一例不良结果所需治疗的病例数）（获得一例不良结果所需治疗的病例数）表示试验组与对照组，试验组发生表示试验组与对照组，试验组发生1 1例不良事件（毒副例不良事件（毒副反应甚至意外事件），需要治疗的病例数，其绝对值越小越反应甚至意外事件），需要治疗的病例数，其绝对值越小越不好不好50ppt课件Thank you！51ppt课件