解读仿制药一致性评价的技术要求理顺仿制药研发的理课件

文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要内容一一.关于仿制药的定义关于仿制药的定义、概念概念二二.仿制药一致性评价相关要求的解读仿制药一致性评价相关要求的解读三三.理顺仿制药研发的理念与思路理顺仿制药研发的理念与思路1主要内容一.关于仿制药的定义、概念1文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。一一.关于仿制药的定义关于仿制药的定义、概念概念2一.关于仿制药的定义、概念2文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。仿制药的定义仿制药的定义:“通用名药通用名药”（Generic drugGeneric drug）是相对于在专）是相对于在专利保护期内的原研药（利保护期内的原研药（Innovator Drug,Innovator Drug,全球基全球基于系统开发研究结果而最早上市的药品）的一于系统开发研究结果而最早上市的药品）的一类药品，其具体特征是：已失去化合物专利的类药品，其具体特征是：已失去化合物专利的保护，其他药品生产商都可注册生产，需要证保护，其他药品生产商都可注册生产，需要证明和原研药临床上等效，并且不能使用原研药明和原研药临床上等效，并且不能使用原研药品牌名（品牌名（brand-namebrand-name）。）。通用名药在我国亦称作通用名药在我国亦称作已有国家标准药已有国家标准药或或仿制仿制药药。-摘自摘自“中国通用名药发展研究报告中国通用名药发展研究报告”（20122012年）年）3仿制药的定义:“通用名药”（Genericdrug）是文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。狭义的狭义的“通用名药通用名药”(即即“仿制药仿制药”):):对于化学药品而言，注册分类对于化学药品而言，注册分类6,6,即即“已有国已有国家药品标准的原料药或者制剂家药品标准的原料药或者制剂”属于通用名属于通用名药的范畴药的范畴;广义的广义的“通用名药通用名药”(即即“仿制药仿制药”):):注册分类注册分类3 3类类,即即“已在国外上市销售但尚未已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品在国内上市销售的药品”，也属于通用名药，也属于通用名药的范畴的范畴,是一种特殊的是一种特殊的“仿制药仿制药”。仿制药的定义仿制药的定义:4狭义的“通用名药”(即“仿制药”):仿制药的定义:4文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。(一一)美美FDAFDA对于仿制药的对于仿制药的定义和审批的策略要求定义和审批的策略要求5(一)美FDA对于仿制药的定义和审批的策略要求5文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。仿制药的定义仿制药的定义:A generic drug product is a therapeutic A generic drug product is a therapeutic equivalent to abrand-name drug equivalent to abrand-name drug 仿制药和原研药有着仿制药和原研药有着等同的治疗效果等同的治疗效果 A generic drug is a copy that is the same as a A generic drug is a copy that is the same as a brandname drug in dosage,safety,strength,how brandname drug in dosage,safety,strength,how it is taken,quality,performance and intended use it is taken,quality,performance and intended use 疗效等效的仿制药是原研药的一个复制，要求在剂型、疗效等效的仿制药是原研药的一个复制，要求在剂型、安全性、浓度、给药途经、质量、疗效和适应症都一样安全性、浓度、给药途经、质量、疗效和适应症都一样 Products that are therapeutic equivalents can be Products that are therapeutic equivalents can be freely substituted for each other without any freely substituted for each other without any adjustment indose or other additional therapeutic adjustment indose or other additional therapeutic monitoring monitoring 仿制药可以和原研药相互代替仿制药可以和原研药相互代替6仿制药的定义:Agenericdrugpro文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。TherapeuticEquivalence疗效等效性疗效等效性Generic drug products are considered to be Generic drug products are considered to be therapeutic equivalents to the brand-name drugs therapeutic equivalents to the brand-name drugs when they are when they are 当仿制药具有以下性质时，我们认为当仿制药具有以下性质时，我们认为它与原研药相比具有治疗等效性：它与原研药相比具有治疗等效性：Pharmaceutical Equivalence Pharmaceutical Equivalence 药学等效性药学等效性 Bioequivalence Bioequivalence 生物等效性生物等效性 一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。究。对其对其安全及有效性的要求却更为严格安全及有效性的要求却更为严格。7TherapeuticEquivalence7文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。PharmaceuticalEquivalenceEquivalence药学等效性药学等效性Same active ingredient(s)Same active ingredient(s)相同的活性成分相同的活性成分Same dosage form Same dosage form 相同的剂型相同的剂型 Same route of administration Same route of administration 相同的给药途径相同的给药途径 Identical in strength or concentration Identical in strength or concentration 同样的同样的剂量规格或浓度剂量规格或浓度 Meet compendial or other applicable standards Meet compendial or other applicable standards of strength,quality,purity,and identity of strength,quality,purity,and identity 在在浓度、质量、纯度、和成分符合法定的或其它适用的浓度、质量、纯度、和成分符合法定的或其它适用的标准标准May shape excipients differ in May shape excipients differ in characteristics such as shape,excipients,characteristics such as shape,excipients,packaging.packaging.但外形、辅料、包装等方面可能不同但外形、辅料、包装等方面可能不同8PharmaceuticalEquivalence文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FDAFDA的审批要求之一的审批要求之一:体现在体现在参比制剂参比制剂的选择上的选择上 参比制剂的选择原则为参比制剂的选择原则为:(1)(1)“参比制剂参比制剂”安全、有效性应合格。安全、有效性应合格。一般应选一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药原创药，在无法，在无法获得原创药时，也可选用上市获得原创药时，也可选用上市主导产品主导产品作为参比制剂。作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。及选择理由。(2)(2)对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。FDA FDA 在在药品制剂参比目录药品制剂参比目录中都规定了中都规定了参比的药品产参比的药品产品品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。各仿制品之间发生显著的差异。FDAFDA建议所有准备开发建议所有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，都联系仿制仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适当的参比制剂。药办公室的生物等效研究部门，以确定适当的参比制剂。FDA的审批要求之一:体现在参比制剂的选择上参比9文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FDAFDA的审批要求之二的审批要求之二:体现在对于体现在对于GMPGMP的要求上的要求上发布的多项指导原则对于在仿制药开发中所需进发布的多项指导原则对于在仿制药开发中所需进行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料药、行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料药、制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导原则。有相对应的指导原则。要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、贮藏过程的控制和审查贮藏过程的控制和审查 。在仿制药的全部申报材料中，关于原料药、生产在仿制药的全部申报材料中，关于原料药、生产过程、包装和贮存等方面的材料占到了过程、包装和贮存等方面的材料占到了1/3 1/3 之多。之多。FDA的审批要求之二:体现在对于GMP的要求上发10文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FDAFDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度药质量评估制度(2005(2005年年)-)-问答式的审评体系（问答式的审评体系（QbRQbR）包含了重要的科学和法规审核问题包含了重要的科学和法规审核问题,其目的其目的:1)1)全面评定关键的配方和生产工艺变量全面评定关键的配方和生产工艺变量 2)2)建立质量方面的法规规范建立质量方面的法规规范 3)3)确定与产品生产和设计相关的风险水平确定与产品生产和设计相关的风险水平11FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度(20文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。问答式审评体系问答式审评体系实施的目的实施的目的帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。的审评报告。帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。增加工作透明度。指导制药企业把药品指导制药企业把药品质量源于设计质量源于设计的理念用于的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。险分析。12问答式审评体系实施的目的帮助仿制药审评部门有效地评估制文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。问答式审评模式问答式审评模式13问答式审评模式13文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FDA:FDA:在仿制药的政策法规与技术要求中在仿制药的政策法规与技术要求中关于关于“质量源于设计质量源于设计”(QbD(QbD)倡议倡议 QbDQbD是一个系统的药品开发方法。它强调要制定目标，并是一个系统的药品开发方法。它强调要制定目标，并在可靠的科学和质量风险的管理基础上，对产品和工艺具有在可靠的科学和质量风险的管理基础上，对产品和工艺具有良好的理解和控制良好的理解和控制FDA:在仿制药的政策法规与技术要求中关于“质量源于14文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。QbDQbD 和和 QbRQbR 质量源于设计质量源于设计 和和 问答式审批系统问答式审批系统15QbD和QbR质量源于设计和问答式审批系统15文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。(二二)中国药监系统中国药监系统对于仿制药定义的对于仿制药定义的沿革沿革过程过程及审批的策略要求及审批的策略要求16(二)中国药监系统16文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。第一阶段第一阶段:19851985年年7 7月月1 1日日中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法正式正式施行。施行。19921992年年4 4月出台的月出台的关于药品审批管理若干问题的通关于药品审批管理若干问题的通知知,首次涉及仿制药品的注册与审批问题。首次涉及仿制药品的注册与审批问题。19971997年年7 7月月首部首部仿制药品审批办法仿制药品审批办法以以国办发国办发199614199614号文件、卫药发号文件、卫药发19961996第第3131号文件号文件的形的形式颁布。式颁布。19981998年国家药品监督管理局挂牌成立后年国家药品监督管理局挂牌成立后,立即着手修立即着手修订了一系列药品注册管理规章订了一系列药品注册管理规章,修订后的修订后的仿制药品仿制药品审批办法审批办法于于19991999年年5 5月月1 1日开始实施。药审中心机日开始实施。药审中心机构改革后构改革后,设立了仿制药品审评室设立了仿制药品审评室 。17第一阶段:1985年7月1日中华人民共和国药品管理法文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1985198519961996年我国共批准西药新药年我国共批准西药新药12181218个。其个。其中一类创新药中一类创新药5454个，占总数的个，占总数的4.33%4.33%，仿制药仿制药占占96%96%以上以上。存在的主要问题存在的主要问题:1)1)相关法规制订不够明确相关法规制订不够明确,如在如在19961996年之前，我国的年之前，我国的仿制药均是由各省卫生部门批准生产，是否需要做生仿制药均是由各省卫生部门批准生产，是否需要做生物等效性试验没有明文规定。物等效性试验没有明文规定。2)2)申报资料质量较差。如申报资料质量较差。如19991999年与年与20002000年两年收审年两年收审的仿制药品种中的仿制药品种中,只有只有3.2%3.2%属于一次通过的属于一次通过的;3)3)药品质量标准本身存在较多问题，特别是地标品种药品质量标准本身存在较多问题，特别是地标品种过多过滥。过多过滥。1819851996年我国共批准西药新药1218个。其中一类创文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。第二阶段第二阶段:2020世纪世纪9090年代末，国务院着手进行修订年代末，国务院着手进行修订药品管理药品管理法法的工作。的工作。SFDASFDA于于20022002年年1010月月3030颁布实施了颁布实施了药药品注册管理办法品注册管理办法（试行）。（试行）。20052005年年,又在又在中华人中华人民共和国行政许可法民共和国行政许可法颁布的基础上颁布的基础上,对该法规进行对该法规进行了修改和调整。了修改和调整。在在20022002版及版及20052005版的版的药品注册管理办法药品注册管理办法中中,都将都将仿制药品仿制药品变换为变换为已有国家标准药品已有国家标准药品这一概这一概念念,即即:指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的原料药或者制剂。在化学药品注册分类中式标准的原料药或者制剂。在化学药品注册分类中属于第属于第6 6类。类。20062006年年,CDE,CDE颁布颁布已有国家标准化学药品研究技术已有国家标准化学药品研究技术指导原则指导原则。19第二阶段:20世纪90年代末，国务院着手进行修订药品管理法文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。存在的主要问题存在的主要问题:1)1)从政策和法规角度从政策和法规角度,对仿制药的概念、定义制订有对仿制药的概念、定义制订有误误,“已有国家标准药品已有国家标准药品”的概念实际上是把仿制药的概念实际上是把仿制药与药品标准挂钩，把仿制药概念转换成仿标准概念与药品标准挂钩，把仿制药概念转换成仿标准概念；造成一系列消极的影响和误导，也是这些年劣质仿制造成一系列消极的影响和误导，也是这些年劣质仿制药泛滥的根源之一。药泛滥的根源之一。2)2)政策法规对仿制药的注册申报缺乏正确、理性的引政策法规对仿制药的注册申报缺乏正确、理性的引导导,造成厂家盲目申报造成厂家盲目申报,过多过多,过滥，且助长了药品研过滥，且助长了药品研发中弄虚作假的现象。发中弄虚作假的现象。3)3)由于盲目立项由于盲目立项,研发工作粗糙研发工作粗糙,与产业化严重脱节与产业化严重脱节,以致仿制药以致仿制药 的产业化率很低的产业化率很低,造成研发资源的极大浪造成研发资源的极大浪费。费。20存在的主要问题:20文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。4 4注册管理中存在重审批轻监管的现象。注册管理中存在重审批轻监管的现象。19991999年年SFDASFDA曾对已通过审批的品种进行了原始资料复曾对已通过审批的品种进行了原始资料复查工作，结果只有查工作，结果只有5 5的品种基本符合的品种基本符合新药审批新药审批办法办法的规定。的规定。5.5.药品注册中存在不规范运作，没有建立一个严药品注册中存在不规范运作，没有建立一个严格的药品注册审批程序格的药品注册审批程序,如如 20022002年，地方标准升年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是一致性评价的一个重点量相当庞大，正是一致性评价的一个重点。214注册管理中存在重审批轻监管的现象。1999年SFDA曾文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。第三阶段第三阶段:2007 2007年年SFDASFDA第三次对第三次对药品注册管理办法药品注册管理办法进行了进行了修订。在该版的修订。在该版的药品注册管理办法药品注册管理办法中中,又将又将“已有国家标准的药品已有国家标准的药品”改为改为“仿制药仿制药”。新法规对新法规对仿制药仿制药提出了新要求提出了新要求:1 1）规范对被仿制药品的选择原则）规范对被仿制药品的选择原则 2 2）增加批准前生产现场的检查）增加批准前生产现场的检查 3 3）按照申报生产的要求提供申报资料）按照申报生产的要求提供申报资料 4 4）强调了对比研究）强调了对比研究 5 5）强化了工艺验证）强化了工艺验证22第三阶段:2007年SFDA第三次对药品注册管理办法文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。举措之一举措之一:颁布了一系列技术指导原则颁布了一系列技术指导原则,逐步完善逐步完善了仿制药注册法规体系建设了仿制药注册法规体系建设建立了仿制药研究技术规范的框架建立了仿制药研究技术规范的框架引入了国际通行的技术要求和标准引入了国际通行的技术要求和标准初初步步展展现现了了过过程程控控制制和和终终点点控控制制相相结结合合的的质质量量控制理念控制理念重点关注重点关注:仿制药仿制药审评策略与要求审评策略与要求的推进的推进举措之一:重点关注:仿制药审评策略与要求的推进23文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。举措之二：举措之二：通过新法规实施及过渡期集中审评对通过新法规实施及过渡期集中审评对法规法规、技术要求及存在问题反思技术要求及存在问题反思基基于于风风险险，提提出出或或强强化化了了相相关关技技术术要要求求，例例如提出了注射剂灭菌如提出了注射剂灭菌/无菌工艺验证的要求无菌工艺验证的要求;加加强强了了质质量量标标准准技技术术要要求求的的执执行行力力度度，例例如如杂质的研究与控制杂质的研究与控制;充充分分利利用用生生产产现现场场检检查查、研研制制现现场场核核查查等等技技术监督措施，加强过程控制和监督。术监督措施，加强过程控制和监督。24举措之二：24文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。举措之三：过渡期集中审评之后举措之三：过渡期集中审评之后 以以“CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求”的发的发布为标志，确立了布为标志，确立了系统的仿制药质量控制系统的仿制药质量控制的理念的理念。技术要求、申报资料格式逐步与技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨国际接轨对仿制药研发、注册申报的指导更为具体对仿制药研发、注册申报的指导更为具体;进一步提高申报资料的规范性，促进我国仿制进一步提高申报资料的规范性，促进我国仿制药研发水平的提升，并有利于我国仿制药进入药研发水平的提升，并有利于我国仿制药进入国际市场国际市场;进一步加强审评的全面性、系统性和科学性。进一步加强审评的全面性、系统性和科学性。25举措之三：过渡期集中审评之后。25文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。举措之四：举措之四：推出仿制药的推出仿制药的优先审评审批优先审评审批机制机制调整了仿制药的审评策略，研究开展上市价值调整了仿制药的审评策略，研究开展上市价值评估，即对评估，即对有效性、经济价值有效性、经济价值进行评估。进行评估。加速审批的仿制药包括加速审批的仿制药包括:-市场急需用药，影响到公众用药可及性；市场急需用药，影响到公众用药可及性；-原研药市场价格高，影响个人用药支付能力；原研药市场价格高，影响个人用药支付能力；-特殊人群用药，如儿童用药、孤儿药等；特殊人群用药，如儿童用药、孤儿药等；-具有国际水平的尖端药品。具有国际水平的尖端药品。26举措之四：推出仿制药的优先审评审批机制26文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。20122012年批准重要治疗领域药品情况年批准重要治疗领域药品情况:抗艾滋病药物抗艾滋病药物（HIVHIV）领域）领域-利匹韦林片、恩曲替利匹韦林片、恩曲替诺福韦吡呋酯片诺福韦吡呋酯片 罕见病罕见病治疗领域治疗领域-注射用地西他滨、苹果酸舒尼注射用地西他滨、苹果酸舒尼替尼胶囊替尼胶囊 儿童用药儿童用药领域领域-枸橼酸咖啡因注射液、九味熄风枸橼酸咖啡因注射液、九味熄风颗粒颗粒肿瘤肿瘤治疗领域治疗领域-克唑替尼胶囊克唑替尼胶囊、来那度胺胶囊来那度胺胶囊 神经、精神神经、精神领域领域-棕榈酸帕利哌酮注射液棕榈酸帕利哌酮注射液 抗病毒与抗感染抗病毒与抗感染领域领域-注射用替加环素注射用替加环素心血管心血管治疗领域治疗领域-替格瑞洛片替格瑞洛片、阿利沙坦酯片阿利沙坦酯片 风湿免疫风湿免疫领域领域-非布司他片非布司他片272012年批准重要治疗领域药品情况:抗艾滋病药物（HI文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。存在的主要问题存在的主要问题:1.1.市场准入制度不完善。目前对仿制药实行的市场准入制度不完善。目前对仿制药实行的“一报二一报二批批”制度，客观上割裂了仿制药研发的进程，延长了从制度，客观上割裂了仿制药研发的进程，延长了从立项到批准上市的时间；注册生产现场检查在生物等效立项到批准上市的时间；注册生产现场检查在生物等效性试验完成之前实施，不符合研发的客观规律；缺少类性试验完成之前实施，不符合研发的客观规律；缺少类似美国似美国“橙皮书橙皮书”的被仿产品目录，在研发中不能有效的被仿产品目录，在研发中不能有效落实落实“仿品种而不是仿标准仿品种而不是仿标准”的理念，研发目标仅定位的理念，研发目标仅定位于符合已有的国家药品标准，而非在临床上替代原研药于符合已有的国家药品标准，而非在临床上替代原研药物物;2.2.重复开发严重，如重复开发严重，如:葡萄糖及其制剂批准文号葡萄糖及其制剂批准文号2383 2383 个，氯化钠及其制剂批准文号个，氯化钠及其制剂批准文号1151 1151 个，葡萄糖氯化钠个，葡萄糖氯化钠注射液批准文号注射液批准文号1152 1152 个，左氧氟沙星及其制剂批准文个，左氧氟沙星及其制剂批准文号高达号高达818818个。目前，个。目前，CDECDE仿制药待审品种为仿制药待审品种为3950 3950 个。个。其中已经批准其中已经批准20 20 家以上的品种占到家以上的品种占到58%;58%;28存在的主要问题:1.市场准入制度不完善。目前对仿制药实行的“文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。3.3.注册审评审批耗时过长，延缓了上市进程。注册审评审批耗时过长，延缓了上市进程。如对于需要进行人体生物等效性试验的品种审评时如对于需要进行人体生物等效性试验的品种审评时间总计长达间总计长达4 4年以上。审评能力严重不足，审评人员年以上。审评能力严重不足，审评人员的数量少、专业不全、能力不足不能满足仿制药快的数量少、专业不全、能力不足不能满足仿制药快速发展的要求速发展的要求;4.4.基于规模化生产的研发能力不足，很多已提出注基于规模化生产的研发能力不足，很多已提出注册申请的品种特别是具有一定技术难度的品种不能册申请的品种特别是具有一定技术难度的品种不能实现规模化生产，保证市场供给。另外，仿制药研实现规模化生产，保证市场供给。另外，仿制药研发在原料、辅助材料、新技术、创新制剂技术等方发在原料、辅助材料、新技术、创新制剂技术等方面也存在很大差距。面也存在很大差距。293.注册审评审批耗时过长，延缓了上市进程。如对于需要进文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。二二.仿制药仿制药一致性一致性评价相关评价相关要求的解读要求的解读30二.仿制药一致性评价相关30文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。解读之一解读之一:出台背景出台背景现状：现状：涉及品种的数量多涉及品种的数量多。我国批准上市的药品。我国批准上市的药品有有1.61.6万件，药品批准文号万件，药品批准文号18.718.7万个，其中，万个，其中，化学药品化学药品0.70.7万种，批准文号万种，批准文号12.112.1万个，药物万个，药物中绝大多数为仿制药。中绝大多数为仿制药。涉及品种的生产单位多涉及品种的生产单位多。在基本药物中，仅。在基本药物中，仅570570个化药品种就涉及个化药品种就涉及3.33.3万个批准文号，万个批准文号，24002400余家药品生产企业。余家药品生产企业。31解读之一:出台背景现状：31文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究基础薄弱。研究基础薄弱。特别是早期批准的仿制药特别是早期批准的仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效。制药的临床疗效。药品质量标准的发展跟不上产业发展速药品质量标准的发展跟不上产业发展速度，现行度，现行中国药典中国药典（2010版）收载品种版）收载品种4567个，仅占国家药品标准总数的个，仅占国家药品标准总数的27%;已上已上市产品的质量参差不齐，市产品的质量参差不齐，20022006年，仿年，仿制药申报数量惊人，这期间在标准上对口服制药申报数量惊人，这期间在标准上对口服固体制剂溶出度技术要求几乎空白，这是目固体制剂溶出度技术要求几乎空白，这是目前国内部分固体制剂（尤其难溶性药物和缓前国内部分固体制剂（尤其难溶性药物和缓控释制剂）仿制药临床疗效与原研制剂相比控释制剂）仿制药临床疗效与原研制剂相比差强人意的一个重要原因。差强人意的一个重要原因。32研究基础薄弱。特别是早期批准的仿制药质量与被仿文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。据上海对据上海对20072009年进口药品和同期地方年进口药品和同期地方抽验药品的数据进行对比分析发现，进口药品抽验药品的数据进行对比分析发现，进口药品检验总体不合格率均维持在检验总体不合格率均维持在0.1%以下，而国产以下，而国产制剂抽检不合格率为制剂抽检不合格率为3%左右；左右；根据根据SFDA及各省药监局及各省药监局药品质量药品质量公告统计公告统计显示，显示，2009年共有年共有1209家企业被国家及家企业被国家及19省省市药监部门药品质量公告通报抽验产品不合格，市药监部门药品质量公告通报抽验产品不合格，2010年企业数增加到年企业数增加到1246家，家，2011年企业数年企业数为为896家。家。33据上海对20072009年进口药品和同期地方抽验药品文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。发达国家的经验有例可循发达国家的经验有例可循:美国美国:美国是原研药与仿制药同样发达的国家。美国是原研药与仿制药同样发达的国家。19381938年，开始实施食品药品和化妆品安全性年，开始实施食品药品和化妆品安全性评价法，淘汰安全性不足的药物，评价法，淘汰安全性不足的药物，19711971年启年启动了生物等效性评价，此后经历动了生物等效性评价，此后经历1010多年，淘多年，淘汰了汰了60006000个品种。个品种。34发达国家的经验有例可循:34文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。20122012年年1010月月3 3日，美国日，美国FDAFDA要求以色列梯瓦公要求以色列梯瓦公司仿制的司仿制的300mg300mg盐酸安非他酮缓释片盐酸安非他酮缓释片从美国市从美国市场撤市，理由是，与原研药对比，场撤市，理由是，与原研药对比，300mg300mg的盐的盐酸安非他酮缓释片未能适当释放主要成分。酸安非他酮缓释片未能适当释放主要成分。据了解，这是据了解，这是FDAFDA首例因生物等效性而引发首例因生物等效性而引发的仿制药撤市。事实上，由于措施得当，美的仿制药撤市。事实上，由于措施得当，美国针对仿制药的投诉非常少。迄今为止，国针对仿制药的投诉非常少。迄今为止，FDAFDA总计只有总计只有3 3款仿制药因质量问题被退市。款仿制药因质量问题被退市。352012年10月3日，美国FDA要求以色列梯瓦公司仿制的3文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。英国英国:自自19491949年以来，英国药品处方管理联合委年以来，英国药品处方管理联合委员会评价了员会评价了50005000种药品，到种药品，到19751975年，对年，对19681968年药品法出台前上市且没有经受任何独立的年药品法出台前上市且没有经受任何独立的药品安全性和有效性资料审查的药品安全性和有效性资料审查的3.63.6万种药品万种药品（包括（包括40004000种专有处方药）重新进行评价审种专有处方药）重新进行评价审查。查。36英国:36文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。日本日本:上世纪上世纪8080年代，日本与中国目前情况类似：年代，日本与中国目前情况类似：仿制药众多，质量参差不齐，不同厂家生产的仿制药众多，质量参差不齐，不同厂家生产的同一品种差别很大；仿制药与原研药相比，疗同一品种差别很大；仿制药与原研药相比，疗效差异显著。效差异显著。为了改变这一状况，日本经过为了改变这一状况，日本经过8 8年的准备和年的准备和酝酿，于酝酿，于19971997年推出年推出药品品质再评价工程药品品质再评价工程以提高已上市的口服固体制剂的内在品质，以提高已上市的口服固体制剂的内在品质，其其中一个重要手段就是采用全面而严格的中一个重要手段就是采用全面而严格的体外溶体外溶出度出度试验。至今已完成了约试验。至今已完成了约730730个品种的再评价。个品种的再评价。3737文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。借借国家药品安全国家药品安全“十二五十二五”规划规划的东的东风风 我国首个由国务院发布的药品五年规划我国首个由国务院发布的药品五年规划总体目标总体目标-药品标准和药品质量应大幅提高药品标准和药品质量应大幅提高;药品监管体系进一步完善，药品研制、生产、药品监管体系进一步完善，药品研制、生产、流通秩序和使用行为进一步规范流通秩序和使用行为进一步规范;药品安全保障能力应整体接近国际先进水平药品安全保障能力应整体接近国际先进水平;药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。提升。38借国家药品安全“十二五”规划的东风38文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。“十二五十二五”规划规划”主要任务与重点项目之一主要任务与重点项目之一:全面提高仿制药质量。全面提高仿制药质量。对对20072007年修订的年修订的 药品注册管理办法药品注册管理办法施行前批准的仿制药，分施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价期分批与被仿制药进行质量一致性评价。其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在制药在20152015年前完成，未通过质量一致性评价的年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按药品生产企业必须按 药品注册管理办法药品注册管理办法要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。比研究，作为申报再注册的依据。39“十二五”规划”主要任务与重点项目之一:39文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。解读之二解读之二:一致性评价的工作方案一致性评价的工作方案国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知国食药监注201334号2013年02月16日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），新疆生产建设兵团食品药品监督管理局：开展仿制药质量一致性评价，全面提高仿制药质量是国家药品安全“十二五”规划的重要任务，是持续提高药品质量的有效手段，对提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。为此，国家食品药品监督管理局决定，对2007年修订的药品注册管理办法实施前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批进行质量一致性评价。现将有关事宜通知如下：40解读之二:一致性评价的工作方案国家食品药品监督管理局关于开展文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。工作目标工作目标:通过仿制药质量一致性评价通过仿制药质量一致性评价-初步建立仿制药参比制剂目录初步建立仿制药参比制剂目录 逐步完善仿制药质量评价体系逐步完善仿制药质量评价体系 淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种种 促进我国仿制药整体水平提升，达到或接促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。近国际先进水平。41工作目标:41文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。工作原则工作原则:科学适用，分类处理。根据药物自身性质科学适用，分类处理。根据药物自身性质和剂型特点，选择科学、适用、经济的评价方和剂型特点，选择科学、适用、经济的评价方法和标准。尽量选择法和标准。尽量选择体外方法体外方法进行评价。进行评价。分步实施，全面提高。分步实施，全面提高。首先开展口服固体首先开展口服固体制剂的评价制剂的评价；其次开展注射剂的评价；最后开；其次开展注射剂的评价；最后开展其他剂型的评价。展其他剂型的评价。加强引导，鼓励先进。制定相关技术指导加强引导，鼓励先进。制定相关技术指导原则及基本药物品种质量一致性评价方法和标原则及基本药物品种质量一致性评价方法和标准，准，引导企业开展比对研究引导企业开展比对研究。42工作原则:科学适用，分类处理。根据药物自身性质和剂型特文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。工作内容工作内容:制定年度工作计划，确定拟评价品种名单制定年度工作计划，确定拟评价品种名单 由仿制药质量一致性评价工作办公室负责具体实由仿制药质量一致性评价工作办公室负责具体实施。施。确定参比制剂及质量一致性评价方法和标准确定参比制剂及质量一致性评价方法和标准 工作办公室组织专家，按照参比制剂确定的程序工作办公室组织专家，按照参比制剂确定的程序和要求，确定拟评价品种的参比制剂，经公示后对外和要求，确定拟评价品种的参比制剂，经公示后对外公布。公布。药品生产企业开展质量一致性评价研究药品生产企业开展质量一致性评价研究对需要变更处方、工艺等的，应按对需要变更处方、工艺等的，应按药品注册管理药品注册管理办法办法的要求进行申报。的要求进行申报。43工作内容:制定年度工作计划，确定拟评价品种名单文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。仿制药质量一致性评价资料的受理和现场检仿制药质量一致性评价资料的受理和现场检查查省级药品监督管理部门负责行政区域内仿制药质量省级药品监督管理部门负责行政区域内仿制药质量一致性评价工作的组织和协调。包括资料的受理、生一致性评价工作的组织和协调。包括资料的受理、生产现场检查和抽样检验等工作。产现场检查和抽样检验等工作。审查仿制药质量一致性评价资料，公布质量审查仿制药质量一致性评价资料，公布质量一致性评价信息一致性评价信息工作办公室收到一致性评价研究资料后，组织专家工作办公室收到一致性评价研究资料后，组织专家委员会进行审查。经审查符合要求的，报国家食品药委员会进行审查。经审查符合要求的，报国家食品药品监督管理局批准，由国家食品药品监督管理局对外品监督管理局批准，由国家食品药品监督管理局对外公布通过质量一致性评价的品种名称、批准文号、生公布通过质量一致性评价的品种名称、批准文号、生产企业名称以及溶出曲线等一致性评价数据。产企业名称以及溶出曲线等一致性评价数据。44仿制药质量一致性评价资料的受理和现场检查省级文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。工作流程图:45工作流程图:45文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。工作计划工作计划:#20122012年，开展工作调研，完成前期准备工作，启动年，开展工作调研，完成前期准备工作，启动1515个基本药物品种质量一致性评价的试点。个基本药物品种质量一致性评价的试点。#20132013年，年，全面启动仿制药质量一致性评价全面启动仿制药质量一致性评价，发布相关，发布相关技术指导原则、工作程序，完善工作制度，开展技术指导原则、工作程序，完善工作制度，开展5050个个基基本药物品种质量一致性评价方法和标准的制定。本药物品种质量一致性评价方法和标准的制定。#20142014年，全面开展其他基本药物品种质量一致性评价年，全面开展其他基本药物品种质量一致性评价方法和标准的制定。方法和标准的制定。#20152015年，全面完成基本药物目录品种质量一致性评价年，全面完成基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定。基本完成方法和标准的制定。基本完成20122012年年20142014年部署的质年部署的质量一致性评价品种的质量一致性审查工作。量一致性评价品种的质量一致性审查工作。#2015201520202020年，全面完成基本药物质量一致性审查，年，全面完成基本药物质量一致性审查，开展并完成其他临床常用品种质量一致性评价工作开展并完成其他临床常用品种质量一致性评价工作。46工作计划:#2012年，开展工作调研，完成前期准备工作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。国家行动国家行动:*不是为了评价而评价，而是要求仿制药达不是为了评价而评价，而是要求仿制药达到与被仿制药的到与被仿制药的“一致性一致性”-不仅化学等效，不仅化学等效，而且生物等效，治疗等效。换言之，就是让仿而且生物等效，治疗等效。换言之，就是让仿制药担当起制药担当起“替代替代”原研药的责任和义务，而原研药的责任和义务，而不允许貌合神离的不允许貌合神离的“替身替身”招摇过市。招摇过市。*一致性评价的目的，就是要一致性评价的目的，就是要“替代替代”，不，不要要“替身替身”；*保留保留“有效的合格药有效的合格药”，剔除，剔除“合格的无合格的无效药效药”。47国家行动:47文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。三三.理顺仿制药研发的理念理顺仿制药研发的理念与思路与思路48三.理顺仿制药研发的理念48文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。质量一致性评价质量一致性评价制药业又一次洗牌？制药业又一次洗牌？仿制药生产的机遇和挑战在哪里？仿制药生产的机遇和挑战在哪里？生产企业生产企业谋略谋略:与评价同步进行的仿制药研发理念与与评价同步进行的仿制药研发理念与思路的梳理思路的梳理、调控调控 杀手锏杀手锏4949文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。重点问题之一重点问题之一.密切结合密切结合临床要求临床要求把握选题、立项的把握选题、立项的合理性合理性-仿制基础的可靠性仿制基础的可靠性重点问题之一.50文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。误导误导:已在国外上市已在国外上市已在国内上市已在国内上市 -成为产品的成为产品的立题依据立题依据 成了成了“基本安全、有效基本安全、有效”的的代名词代名词误导:51文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。关注之一关注之一:已批准上市药品的已批准上市药品的国家国家(地区地区)以以及上市的及上市的年代年代 -由于药品研发水平由于药品研发水平,审评标准的不均衡审评标准的不均衡性性,不同国家批准药品上市的条件有可能存在不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异很大的差异;-早年研发的药品早年研发的药品,其获准生产上市的支其获准生产上市的支持性数据可能不足持性数据可能不足 ,特别是在未实施特别是在未实施GLP GLP、GCPGCP前前,研究数据的科学性、规范性、可靠性研究数据的科学性、规范性、可靠性较差较差;关注之一:52文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。例例1.1.注射用头孢注射用头孢XXXX例1.注射用头孢XX53文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。例例2.2.早期上市品种，早期上市品种，地标升国标品种地标升国标品种等等 如骨肽注射液、复方骨肽注射液、天麻如骨肽注射液、复方骨肽注射液、天麻素、曲克芦丁、穿琥宁、炎琥宁注射剂、葛素、曲克芦丁、穿琥宁、炎琥宁注射剂、葛根素注射液等根素注射液等54例2.早期上市品种，地标升国标品种等54文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。关注之二关注之二:支持国外上市药品的临床研究数据支持国外上市药品的临床研究数据 需要进行全面的资料查询需要进行全面的资料查询:-原创公司原创公司 -药理毒理研究资料药理毒理研究资料 -药理作用机制研究资料药理作用机制研究资料 -该药品上市前、后的临床研究资料该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符合特别是符合GCPGCP要求的随机、对照临床试验资料要求的随机、对照临床试验资料,包括包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析统计分析问题问题,安全、有效性的结论安全、有效性的结论关注之二:55文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。注意注意:-个案报道个案报道 -小样本量的临床观察小样本量的临床观察 -专家报告专家报告 不能作为药品是否安全、有效的支持资不能作为药品是否安全、有效的支持资料料注意:56文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。关注之三关注之三:适应症问题适应症问题 -全面了解适应症全面了解适应症 应获得国外上市药品的说明书应获得国外上市药品的说明书;-明确临床明确临床治疗地位治疗地位 需通过多种途径方式需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床目前临床认可及优先推荐的药物认可及优先推荐的药物;-进行进行优势优势比较比较 应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的某是否能满足临床的某个需求个需求,明确研发的价值明确研发的价值;关注之三:57文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。实例实例1.1.氟氯西林钠阿莫西林氟氯西林钠阿莫西林 (1:1)(1:1)胶囊胶囊 实例1.58文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。实例实例2.2.某片剂某片剂 实例2.某片剂59文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。关注之四关注之四:被仿产品的研发被仿产品的研发动态动态 随着临床用药时间的延长随着临床用药时间的延长;暴露人群的增加暴露人群的增加;后续临床试验的进一步发展后续临床试验的进一步发展;重点观察重点观察:-无明显疗效无明显疗效 -较大的较大的毒性毒性 -撤市撤市关注之四:60文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。实例实例1:1:羟乙基淀粉系列产品羟乙基淀粉系列产品 实例1:羟乙基淀粉系列产品61文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。实例实例2 2.含右丙氧芬、西布曲明、盐酸芬氟拉明、含右丙氧芬、西布曲明、盐酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPAPPA）等成分）等成分的药物的药物 62实例2.含右丙氧芬、西布曲明、盐酸芬氟拉明、甲磺酸培高文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删