癌基因抑癌基因与生长因子课件

目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞细胞细胞生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物目录目录癌基因癌基因Oncogenes第一节第一节目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因。分为病毒癌基因和细胞癌基因两大类。因。分为病毒癌基因和细胞癌基因两大类。n原癌基因原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。也称细胞癌基因也称细胞癌基因(cellular oncogene，c-onc)。n癌基因癌基因(oncogene)目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。癌基因的表示：癌基因的表示：一般用一般用3 3个斜体小写字母表示：如个斜体小写字母表示：如rasras、mycmyc、srcsrc等。等。病毒癌基因可加前缀病毒癌基因可加前缀v-,v-,如如v-srcv-src。细胞癌基因可加前缀细胞癌基因可加前缀c-,c-,如如c-srcc-src。癌基因表达的蛋白用大写字母表示，如癌基因表达的蛋白用大写字母表示，如FOSFOS、MYCMYC、RASRAS等。等。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。是一类存在于肿瘤病毒是一类存在于肿瘤病毒(大多数是逆转录大多数是逆转录病毒）中的，能使靶细胞发生恶性转化的基因。病毒）中的，能使靶细胞发生恶性转化的基因。根据其核酸组成分为根据其核酸组成分为DNA病毒和病毒和RNA病毒。病毒。一、病毒癌基因一、病毒癌基因n病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。调节和调节和启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白产生酪氨酸产生酪氨酸 激酶激酶n病毒基因组结构病毒基因组结构目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。广泛存在于生物界广泛存在于生物界基因序列高度保守基因序列高度保守维持正常生理功能、调控细胞生长和维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用分化起重要作用 被激活后，被激活后，导致正常细胞癌变导致正常细胞癌变二、细胞癌基因二、细胞癌基因（一）特点（一）特点:目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（二）功能上相关的癌基因家族分类（二）功能上相关的癌基因家族分类1.src家族：家族：src、abl、fgr、fes、yes、fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl 产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶(Tyrosine Protein(Tyrosine Protein KinaseKinase)活性，定位于胞活性，定位于胞膜内面或跨膜分布膜内面或跨膜分布。能促进增殖信号的转导。能促进增殖信号的转导。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。(2)ras(2)ras家族：家族：H-ras、K-ras、N-ras编码的蛋白质都是编码的蛋白质都是P21P21，位于细胞质膜内面，位于细胞质膜内面，P21P21可可与与GTPGTP结合，有结合，有GTPGTP酶活性，是信息传导的酶活性，是信息传导的“开关开关”；(3)myc(3)myc家族：家族：c-myc、N-myc、L-myc编码核内编码核内DNADNA结合蛋白结合蛋白(DNA binding protein)(DNA binding protein)，有直接调节其他基因转录的作用；有直接调节其他基因转录的作用；目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。(4)sis(4)sis家族：家族：sis 编码编码P28P28与人血小板源生长因子与人血小板源生长因子(PDGF)(PDGF)结构十分相结构十分相似，能剌激间叶组织的细胞分裂繁殖。似，能剌激间叶组织的细胞分裂繁殖。(5)myb(5)myb家族：家族：myb、myb-ets 编码核蛋白，能与编码核蛋白，能与DNADNA结合，为核内的一种转录因结合，为核内的一种转录因子子目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。广义广义“癌基因癌基因”：凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子以及与生长有关的转录调节内生长信息传递分子以及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。因子的基因均应归属癌基因的范畴。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（一）获得启动子和（或）增强子（一）获得启动子和（或）增强子三、癌基因活化的机制三、癌基因活化的机制逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部,启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。变为表达，从而导致细胞发生癌变。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。mycABLTRLTRmycProvirusmyc mRNA目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（二）染色体易位（二）染色体易位在染色体易位的过程中发生了某些基因在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。基因表达增强，导致肿瘤的发生。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。qp8qp14814BreakBreak814H chain genesc-myc举例举例 Burkitt Lymphoma目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（三）原癌基因扩增（三）原癌基因扩增细胞周期中细胞周期中DNA复制数次，导致原癌复制数次，导致原癌基因拷贝数量的增加。基因拷贝数量的增加。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（四）点突变（四）点突变原原癌癌基基因因在在射射线线或或化化学学致致癌癌剂剂作作用用下下，发发生生单单个个碱碱基基的的替替换换点点突突变变(point mutation),从从而而改改变变了了表表达达蛋蛋白白的的氨氨基基酸酸组组成，造成蛋白质结构的变异。成，造成蛋白质结构的变异。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。rasH 癌基因通过点突变而被活化癌基因通过点突变而被活化目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。rasH 癌基因通过点突变而被活化癌基因通过点突变而被活化目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。出现新的表达产物出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物出现异常、截短的表达产物n癌基因激活的结果：癌基因激活的结果：目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。作用于作用于细胞膜上的受体系统细胞膜上的受体系统或或直接被传递直接被传递至细胞内至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。一系列基因的转录激活。四、原癌基因的产物与功能四、原癌基因的产物与功能sis表达蛋白表达蛋白P28P28和和PDGFPDGF一样能促进血一样能促进血管的生长。管的生长。（一）细胞外生长因子（一）细胞外生长因子n例如：例如：目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（二）跨膜的生长因子受体：（二）跨膜的生长因子受体：接接受受细细胞胞外外的的生生长长信信号号并并将将其其传传入入胞胞内内。受受体体的的胞胞质质结结构构区区具具有有特特异异的的蛋蛋白白激激酶酶活活性性，通通过过磷磷酸酸化化作作用用使使其其结结构构发发生生改改变变，增增加加激激酶酶对对底底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。物的活性，促进生长信号在胞内的传递。n例如例如c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。c-mos和和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。基磷酸化。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。非非受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶(c-src，c-abl)、丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸激激酶酶(c-ras，c-mas)，rasras蛋蛋白白(H-ras，K-ras和和N-ras)及磷脂酶及磷脂酶(crk产物产物)。（三）细胞内信号传导体（三）细胞内信号传导体原癌基因的产物原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成作为胞内信息传递体系成员，或者通过影响第二信使作用，员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的将接受到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。信号由胞内传至核内，促进细胞生长。n例如：例如：目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（四）核内转录因子（四）核内转录因子某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因的转录活性。基因的转录活性。n例如：例如：c-fos是是 一一 种种 即即 刻刻 早早 期期 反反 应应 基基 因因(immediate early gene，IEG)。作作为为传传递递信信息的第三信使。息的第三信使。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。目录目录抑癌基因抑癌基因Anti-oncogenes第二节第二节目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n抑癌基因抑癌基因(cancer suppressive gene,anti-oncegene)一、抑癌基因的基本概念一、抑癌基因的基本概念抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。形成的基因。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n细胞杂交试验细胞杂交试验正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1 1肿瘤细胞肿瘤细胞2 2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二、常见的抑癌基因二、常见的抑癌基因目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n位于位于13q1413q14n200 kb200 kb，2727个外显子，个外显子，mRNAmRNA长长4.7 kb4.7 kb，编码，编码928928个个氨基酸、氨基酸、105 kD105 kD的蛋白产物（的蛋白产物（P105-RBP105-RB）nP105-RBP105-RB为转录因子为转录因子n功能：促进细胞分化，抑制细胞增殖功能：促进细胞分化，抑制细胞增殖 能结合并抑制转录因子能结合并抑制转录因子E-2FE-2Fn基因失活原因主要为基因缺失与突变基因失活原因主要为基因缺失与突变三、抑癌基因的作用机制三、抑癌基因的作用机制（一）（一）视网膜母细胞瘤基因（视网膜母细胞瘤基因（Rb Rb 基因）基因）目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。视网膜母细胞瘤基因（视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）抑癌机制基因）抑癌机制G0 G1期期Rb蛋白蛋白E2FS期期E2FDNAmRNADNAP PRb蛋白蛋白目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。P53P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，自的基因，自19791979年年P53P53基因命名以来，人们对基因命名以来，人们对P53P53基因的认识经历了癌蛋白抗原、癌基因到基因的认识经历了癌蛋白抗原、癌基因到抑癌基因的多次转变。导致细胞转化或肿瘤形抑癌基因的多次转变。导致细胞转化或肿瘤形成的成的P53P53是是P53P53基因突变的产物，是一种肿瘤促基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，它可以消除正常进因子，它可以消除正常P53P53的功能，而野生的功能，而野生型型P53P53是一种抑癌基因。是一种抑癌基因。人类肿瘤中约人类肿瘤中约50%50%以上与以上与P53P53基因变化有关，基因变化有关，仅仅1991-19981991-1998年年6 6月的有关论文就超过月的有关论文就超过60006000篇，篇，P53P53基因也被基因也被ScienceScience杂志评为杂志评为19931993年的明星分年的明星分子。子。（二）（二）P53P53目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n位于位于17p1317p13n20 kb20 kb，1111个外显子，个外显子，mRNAmRNA长长2.5 kb2.5 kb，蛋白产物，蛋白产物53 kD53 kD，故称，故称p53p53基因基因nP53P53为转录因子为转录因子n功能：功能：激活一些抑制细胞分裂的基因（如激活一些抑制细胞分裂的基因（如p21p21）；）；抑制解链酶活性；抑制解链酶活性；参与参与DNADNA的复制与修复；的复制与修复；在在DNADNA修复失败时启动细胞程序性死亡过程等修复失败时启动细胞程序性死亡过程等n基因失活原因主要为基因突变与缺失基因失活原因主要为基因突变与缺失目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。P53抑癌机制抑癌机制P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞调亡细胞调亡 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。P53基因突变基因突变不仅失去野生型不仅失去野生型p53抑制肿瘤增抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。基因功能。突变的突变的P53蛋白与野生型蛋白与野生型P53蛋白相结合，形蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。癌变基因转录失控导致肿瘤发生。目录目录生长因子生长因子Growth Factors 第三节第三节目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n生长因子生长因子(growth factor)一、概述一、概述通过质膜上特异的受体，将信息传递至细通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节胞内部，调节细胞生长与增殖细胞生长与增殖的多肽类物质。的多肽类物质。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。内分泌内分泌(endocrine)旁分泌旁分泌(paracrine)自分泌自分泌(autocrine)n作用模式作用模式：目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。内分泌内分泌(endocrine)：生长因子从细胞分泌出来后，：生长因子从细胞分泌出来后，通过血液运输作用于远端靶细胞。通过血液运输作用于远端靶细胞。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。自分泌自分泌(autocrine)：生长因子作用于合：生长因子作用于合成及分泌该生长成及分泌该生长 因因子的细胞本身。子的细胞本身。旁分泌旁分泌(paracrine)：细胞分泌的生长因：细胞分泌的生长因子作用于邻近的其它子作用于邻近的其它类型细胞，对合成、类型细胞，对合成、分泌该生长因的自身分泌该生长因的自身细胞不发生作用，因细胞不发生作用，因为它缺乏相应受体。为它缺乏相应受体。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。产生相应第二信使产生相应第二信使胞内相关蛋白胞内相关蛋白质被磷酸化质被磷酸化与与膜受体膜受体结合结合酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化蛋白激酶活化 核内转录因子活化核内转录因子活化基因转录基因转录与与胞内受体胞内受体结合结合生长因子生长因子-受受体复合物，活体复合物，活化相关基因化相关基因二、生长因子作用机制二、生长因子作用机制目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。在某些生理或病理条下，细胞接受到某种在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素：诱导因素：野生型野生型p53基因基因抑制因素：突变型抑制因素：突变型p53基因、神经生长因子基因、神经生长因子(NGF)三、生长因子与疾病三、生长因子与疾病（一）细胞凋亡（一）细胞凋亡n细胞凋亡细胞凋亡 (apoptosis)目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。myc、fos的激活促平滑肌细胞增生；的激活促平滑肌细胞增生；p53低表达或突变。低表达或突变。2.动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：PDGF过量产生过量产生ras、myb、myc、fos等过量表达等过量表达，有关的有关的生长因子有生长因子有IGF、TGF、FGF。（二）心血管疾病（二）心血管疾病3.心肌肥厚：心肌肥厚：1.原发性高血压：原发性高血压：目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。学习目标学习目标n掌握癌基因、抑癌基因的概念；掌握癌基因、抑癌基因的概念；n熟悉癌基因家族、癌基因活化的机制以及原癌熟悉癌基因家族、癌基因活化的机制以及原癌基因的产物与功能。基因的产物与功能。n熟悉常见的抑癌基因及其作用机制。熟悉常见的抑癌基因及其作用机制。n熟悉生长因子的概念，了解生长因子作用机制。熟悉生长因子的概念，了解生长因子作用机制。目录目录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Thank you！