癌基因和抑癌基因培训课件

癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞正常细胞基因基因异常异常外源性因素外源性因素外源性因素外源性因素内源性因素内源性因素内源性因素内源性因素化学因素化学因素化学因素化学因素物理因素物理因素物理因素物理因素致瘤病毒致瘤病毒致瘤病毒致瘤病毒霉菌毒素霉菌毒素霉菌毒素霉菌毒素遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素2癌基因和抑癌基因正负调控信号平衡的重要性正负调控信号平衡的重要性细胞正常细胞正常正正调调信信号号负负调调信信号号抑制增殖，促进分化抑制增殖，促进分化 、成熟、衰老和凋亡成熟、衰老和凋亡促进细胞生长增促进细胞生长增殖殖,阻止分化阻止分化3癌基因和抑癌基因细胞异常细胞异常正正调调信信号号负负调调信信号号衰老衰老退型性疾病等退型性疾病等4癌基因和抑癌基因细胞异常细胞异常正正调调信信号号负负调调信信号号肿瘤等疾病肿瘤等疾病5癌基因和抑癌基因DNA damage responseCell cycle arrestDNA repairapoptosisproliferationproliferation、differentiationapoptosisdifferentiationapoptosisCell homeostasisCell homeostasis6癌基因和抑癌基因7癌基因和抑癌基因8癌基因和抑癌基因 细胞分裂周期图细胞分裂周期图（分裂间期）（分裂间期）（有丝分裂期有丝分裂期）9癌基因和抑癌基因一、转化细胞一、转化细胞10癌基因和抑癌基因（一）（一）转化细胞的特性转化细胞的特性1 1、失去正常的生长控制，无限增殖失去正常的生长控制，无限增殖失去正常的生长控制，无限增殖失去正常的生长控制，无限增殖2 2、获得转化活性、获得转化活性、获得转化活性、获得转化活性11癌基因和抑癌基因3、失去接触抑制作用具有转移特性失去接触抑制作用具有转移特性 12癌基因和抑癌基因13癌基因和抑癌基因p生长的自主性（生长的自主性（autonomy):autonomy):即控制正常细胞增殖的调节即控制正常细胞增殖的调节因素，对肿瘤细胞不起作用。因素，对肿瘤细胞不起作用。p可移植性（可移植性（transplantability):transplantability):将原发肿瘤细胞移植于将原发肿瘤细胞移植于同种或免疫缺陷动物体内，能再次生长、增殖为和原来完同种或免疫缺陷动物体内，能再次生长、增殖为和原来完全相同的肿瘤组织。全相同的肿瘤组织。p侵袭性和转移性（侵袭性和转移性（invasiveness&metastasis):invasiveness&metastasis):侵犯邻侵犯邻近组织或向宿主原处器官或全身扩散，即发生转移。近组织或向宿主原处器官或全身扩散，即发生转移。p去分化或异常分化（去分化或异常分化（dedifferentiation):dedifferentiation):往往缺乏成熟往往缺乏成熟的形态和完整的功能，对正常细胞分化调节机制无反应。的形态和完整的功能，对正常细胞分化调节机制无反应。p接触抑制（接触抑制（contact inhibitioncontact inhibition）丧失）丧失肿瘤细胞的生物学特征肿瘤细胞的生物学特征14癌基因和抑癌基因（二）转化细胞引发原因（二）转化细胞引发原因Carcinogenic chemicals and UVDNA and RNA tumor viruses Alter the genomeSV40,Adenovirus HIVBenign tumorMalignant tumorNormal cell1、外界因素外界因素 15癌基因和抑癌基因2、突变累积与自然选择的结果突变累积与自然选择的结果Cancer-inducing mutation genesProto-oncogenesTumor-suppressor genes16癌基因和抑癌基因二、癌基因与原癌基因二、癌基因与原癌基因17癌基因和抑癌基因P.Rous(18791970)美国医学家美国医学家,病毒学家病毒学家;1909年开始研究癌症病年开始研究癌症病 因；因；1911年后他发现鸡的某些恶性肿年后他发现鸡的某些恶性肿瘤是由病毒引起的；瘤是由病毒引起的；1934年他又发现良性肿瘤可在致年他又发现良性肿瘤可在致癌物质的刺激下转变为恶性肿瘤。癌物质的刺激下转变为恶性肿瘤。1966年获诺贝尔生物医学奖。年获诺贝尔生物医学奖。p1969年美国的年美国的Huebner,R.I.和和Todaro,G.I提出了提出了癌基因假说。癌基因假说。(一一)概念概念1 1、发展、发展癌基因理论的确立癌基因理论的确立18癌基因和抑癌基因19癌基因和抑癌基因Born in Born in TaxasTaxas in in 187918791900 getting B.A 1900 getting B.A from John Hopkins from John Hopkins universityuniversity1909 1909 RockfellerRockfeller Institute,the lab for Institute,the lab for cancer researchcancer research1910 at the age of 1910 at the age of thirty,Rousthirty,Rous found-found-RousRous sarcoma virus sarcoma virus20癌基因和抑癌基因p1970年年，H.Temi和和Dulbecco发发现现致致癌癌的的RNA病病毒毒中中存存反反转转录录酶酶，提提出出了了原原病病毒毒假假设设，认认为为RNA病病毒毒通通过过反反向向转转录录和和正正向向转转录录以以及及与与宿宿主主细细胞胞DNA发发生生交交换换或或重重组组，能形成癌基因。能形成癌基因。H.Temi(1935H.Temi(19351994)1994)美国病毒学美国病毒学美国病毒学美国病毒学家家家家 Dulbecco(1914Dulbecco(1914)意大利裔美国病毒学家意大利裔美国病毒学家意大利裔美国病毒学家意大利裔美国病毒学家 21癌基因和抑癌基因p1976年年H.Evarmus和和J.M.Bishop发发现现鸟鸟类类肉肉瘤瘤病病毒毒中中含含有有致致癌基因。被命名为癌基因。被命名为病毒癌基因病毒癌基因(Virus oncogene V-onc).p80年代初通过很多实验证实了癌基因的存在。年代初通过很多实验证实了癌基因的存在。(左左左左)H.Evarmus(1940)H.Evarmus(1940)美国微生物学家、病毒学家美国微生物学家、病毒学家美国微生物学家、病毒学家美国微生物学家、病毒学家 (右右右右)J.M.Bishop(1936)J.M.Bishop(1936)美国生物化学家、病毒学家美国生物化学家、病毒学家美国生物化学家、病毒学家美国生物化学家、病毒学家19891989年获年获年获年获诺贝尔生诺贝尔生诺贝尔生诺贝尔生 物医学奖。物医学奖。物医学奖。物医学奖。22癌基因和抑癌基因 病毒癌基因的起源病毒癌基因的起源及原癌基因的发现及原癌基因的发现 In 1976 they published In 1976 they published the remarkable conclusion the remarkable conclusion that the oncogene in the that the oncogene in the virus did not represent a true virus did not represent a true viral gene but instead was a viral gene but instead was a normal cellular gene,which normal cellular gene,which the virus had acquired the virus had acquired during replication in the host during replication in the host cell and thereafter carried cell and thereafter carried along.along.23癌基因和抑癌基因癌基因癌基因(oncogene)细胞内控制细胞生长和分化的基细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。起细胞癌变。命名：命名：3 3个字母，如个字母，如abl abl、myc myc、rasras等等2 2、概念、概念24癌基因和抑癌基因病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene，v-onc)病毒携带的，能引起靶细胞转化（癌变）病毒携带的，能引起靶细胞转化（癌变）的基因。的基因。肿瘤病毒肿瘤病毒RNA病毒（逆转录病毒）病毒（逆转录病毒）DNA病毒：病毒：SV40SV40、HPVHPV、EBEB、乙肝病、乙肝病毒毒(这些病毒作用于抑癌基因，使其这些病毒作用于抑癌基因，使其的蛋白功能失活）的蛋白功能失活）25癌基因和抑癌基因多种病毒与肿瘤的发生相关多种病毒与肿瘤的发生相关病病 毒毒 肿肿 瘤瘤乳头状瘤病毒乳头状瘤病毒子宫颈癌子宫颈癌HBV和和HCV肝癌肝癌EBVB细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤人类人类T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒急性急性T细胞白血病细胞白血病26癌基因和抑癌基因病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生宿主细胞基因宿主细胞基因正常细胞正常细胞瘤变细胞瘤变细胞病毒基因病毒基因28癌基因和抑癌基因一些肿瘤相关的病毒一些肿瘤相关的病毒一些肿瘤相关的病毒一些肿瘤相关的病毒 疱疹病毒29癌基因和抑癌基因30癌基因和抑癌基因31癌基因和抑癌基因32癌基因和抑癌基因原癌基因原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc)人或动物固有的一类正常基因，在一定程度上人或动物固有的一类正常基因，在一定程度上的表达可调控细胞的生长、发育和分化等一系列生的表达可调控细胞的生长、发育和分化等一系列生物学活动，其结构和功能与癌基因相似，或称细胞物学活动，其结构和功能与癌基因相似，或称细胞癌基因癌基因(cellular-oncogene，c-onc)。33癌基因和抑癌基因（二）癌基因与原癌基因比较（二）癌基因与原癌基因比较pro-onc v-onc来源：来源：正常人、动物正常人、动物 病毒病毒表达程度：表达程度：低表达低表达 高表达高表达表达产物的性质：表达产物的性质：结构竞争，靶标不同结构竞争，靶标不同34癌基因和抑癌基因（三）原癌基因的特点（三）原癌基因的特点1、保守性、保守性2、易表达、易表达3、必需性、必需性4、是显性基因、是显性基因35癌基因和抑癌基因（四）原癌基因的表达特性（四）原癌基因的表达特性1、具有细胞周期特异性、具有细胞周期特异性2、具有组织特异性、具有组织特异性3、具有分化特异性、具有分化特异性36癌基因和抑癌基因37癌基因和抑癌基因p固有基因，正常情况下参与细胞生长调节，固有基因，正常情况下参与细胞生长调节，促进增殖；促进增殖；p与细胞分化相关。与细胞分化相关。（五）原癌基因的功能（五）原癌基因的功能38癌基因和抑癌基因（六）原癌基因的产物（六）原癌基因的产物原癌基因产物（如图）：原癌基因产物（如图）：生长因子生长因子 如如sis生长因子受体生长因子受体 如如fms、erbB酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 如如src、ras丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶 如如mos、rafG蛋白蛋白/信号转导因子，如信号转导因子，如ras转录因子转录因子 如如myc、fos、jun其他发送信号其他发送信号 39癌基因和抑癌基因40癌基因和抑癌基因 原癌基因种类甚多，它们表达产物的功能涉及细胞信原癌基因种类甚多，它们表达产物的功能涉及细胞信原癌基因种类甚多，它们表达产物的功能涉及细胞信原癌基因种类甚多，它们表达产物的功能涉及细胞信号传递系统的各个层次，根据产物分类号传递系统的各个层次，根据产物分类号传递系统的各个层次，根据产物分类号传递系统的各个层次，根据产物分类I I 生长因子生长因子sis PDGF sis PDGF int-2 FGF-3int-2 FGF-3FGF-5FGF-5int-1int-1II II 受体及非受体型酪氨酸蛋白激酶受体及非受体型酪氨酸蛋白激酶srcsrc膜相关、非受体型膜相关、非受体型yesyes膜相关、非受体型膜相关、非受体型LCKLCK膜相关、非受体型膜相关、非受体型ablabl膜相关、非受体型膜相关、非受体型fgr/bcrfgr/bcr非受体型非受体型rosros膜相关受体膜相关受体erbBerbB膜相关受体膜相关受体(EGF(EGF受体、膜外部分断裂受体、膜外部分断裂)neu neu 膜相关受体膜相关受体(EGF(EGF受体相关受体相关)fms fms 膜相关受体膜相关受体(CSF-1(CSF-1受体、突变受体、突变)met met 膜相关受体膜相关受体(HGF(HGF受体相关受体相关)kitkit干细胞受体，部分断裂干细胞受体，部分断裂seasea膜相关受体膜相关受体retret受体样，部分断裂受体样，部分断裂III III 膜相关膜相关G G蛋白蛋白H-rasH-ras模相关，模相关，GTPGTP结合，结合，GTPasoGTPaso活性活性K-rasK-ras模相关，模相关，GTPGTP结合，结合，GTPasoGTPaso活性活性N-rasN-ras模相关，模相关，GTPGTP结合，结合，GTPasoGTPaso活性活性gsp Gsgsp Gs 活化突变体活化突变体gip Gsgip Gs 活化突变体活化突变体IV IV 受体：无蛋白激酶活性受体：无蛋白激酶活性masmas血管紧张素受体血管紧张素受体V V 胞质丝氨酸苏氨酸蛋白激酶胞质丝氨酸苏氨酸蛋白激酶raf/milraf/milpim-lpim-lmos Cytostatic mos Cytostatic 因子因子cotcotAktAkt原癌基因分类原癌基因分类原癌基因分类原癌基因分类41癌基因和抑癌基因VI VI 胞质调控因子胞质调控因子crk SH-2/SH 3crk SH-2/SH 3VII VII 核反式调控因子核反式调控因子mycmycN-mycN-mycL-mycL-mycmybmyblyllylp53 p53p53 p53突变体突变体(Dominant oncogenio)(Dominant oncogenio)fos fos 与与c-junc-jun结合结合(AP1)(AP1)jun jun 为为AP1AP1的一部分的一部分erb A v-erb Aerb A v-erb A为癌基因为癌基因 c-erb Ac-erb A为为T3T3受体受体rel v-relrel v-rel为癌基因为癌基因 c-rel(c-rel(与与NF-1 bNF-1 b同源同源)ets 1/2ets 1/2vayvayskiskievi-1evi-1gli-1gli-1mafmafpbxpbxhox-2,4hox-2,4VIII VIII 其他其他dbl dbl 断裂的胞质细胞骨架蛋白断裂的胞质细胞骨架蛋白bcl-2 bcl-2 膜信号传递膜信号传递42癌基因和抑癌基因