第4章补体系统课件

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第四章 补体系统第三节 补体反应的调控及补体的生物学效应 补体具有自我调控的功能。补体具有自我调控的功能。1C1抑制物抑制物能与活化的能与活化的C1q结合,使之失去酯酶活性,结合,使之失去酯酶活性,不能裂解不能裂解C4和和C2,故不再形成,故不再形成C3转化酶,从转化酶,从而阻断后续补体成分的活化。而阻断后续补体成分的活化。(抑制(抑制C1酯酶活性)酯酶活性)一、血清中的补体活化调节蛋白2.S蛋白蛋白又称攻膜复合物抑制因子,能干扰又称攻膜复合物抑制因子,能干扰C5b67复合物与细胞膜结合,从而阻止膜攻击复合物复合物与细胞膜结合,从而阻止膜攻击复合物(C5b6789n)形成,保护细胞不受损伤。)形成,保护细胞不受损伤。(阻止膜攻击复合物形成)(阻止膜攻击复合物形成)3.I因子因子具有丝氨酸蛋白酶活性,在具有丝氨酸蛋白酶活性,在C4bp、H因因子和膜辅助因子等调节成份协同下,能使子和膜辅助因子等调节成份协同下,能使C4b和和C3b裂解失活,从而抑制经典和旁路途径裂解失活,从而抑制经典和旁路途径C3转化酶的形成。转化酶的形成。(抑制经典和旁路途径(抑制经典和旁路途径C3转化酶的形成)转化酶的形成)4.H因子因子与与C3b结合,辅助结合,辅助I因子裂解液相中因子裂解液相中C3b,竞争性抑制竞争性抑制B因子与因子与C3b结合,阻止旁路途径结合,阻止旁路途径C3转化酶形成。转化酶形成。H因子还可从因子还可从C3bBb中解离并中解离并置换置换Bb,促进旁路途径,促进旁路途径C3转化酶衰变失活。转化酶衰变失活。(与(与C3b结合,阻止旁路途径结合,阻止旁路途径C3转化酶形成)转化酶形成)5.过敏毒素灭活因子过敏毒素灭活因子即血清羧肽酶即血清羧肽酶B,可通过去除,可通过去除C3a、C4a和和C5a分子羧基末端的精氨酸残基而使之失活。分子羧基末端的精氨酸残基而使之失活。(灭活(灭活C3a、C4a、C5a分子)分子)6.C4结合蛋白(结合蛋白(C4bp)能与能与C4结合,辅助结合,辅助I因子裂解液相中因子裂解液相中C4b,从而竞争性抑制从而竞争性抑制C2与与C4b结合,阻止经典途径结合,阻止经典途径C3转化酶(转化酶(C4b2b)形成。)形成。(与(与C4结合,阻止结合,阻止C3转化酶形成)转化酶形成)二、细胞膜上的调节蛋白体内有多种膜结合型补体调节分子,它们体内有多种膜结合型补体调节分子,它们以特定方式与补体成分相互作用,使补体的激以特定方式与补体成分相互作用,使补体的激活处于精细的平衡状态,从而既能有效杀灭外活处于精细的平衡状态,从而既能有效杀灭外来微生物,又能防止对自身组织造成损害。来微生物,又能防止对自身组织造成损害。1.促衰变因子促衰变因子(Decay-AcceleratingFactor,DAF)(促使(促使C3转化酶自发衰变)转化酶自发衰变)竞争性抑制竞争性抑制B因子与因子与C3b结合,阻止旁路途径结合,阻止旁路途径C3转化酶形成;转化酶形成;能从能从C4b2b和和C3bBb复合物中快速解离复合物中快速解离C2b和和Bb,使瞬间形成的,使瞬间形成的C3转化酶立即自发衰变,保护转化酶立即自发衰变,保护正常组织细胞不致因补体激活而被溶解破坏。正常组织细胞不致因补体激活而被溶解破坏。2.膜膜辅辅助助蛋蛋白白(MembraneCofactorProtein,MCP)协协助助I因因子子将将自自身身组组织织细细胞胞表表面面结结合合的的C4b/C3b裂裂解解失失活活,从从而而保保护护正正常常自自身身组组织织细细胞免遭补体激活介导的损伤。胞免遭补体激活介导的损伤。MCP与与DAF有互补作用。有互补作用。3同种限制因子同种限制因子(HomologousRestrictionFactor,HRF)又称又称C8结合蛋白结合蛋白(C8bp),能与,能与C8结合,阻结合,阻止止C5b678中的中的C8与与C9的结合,阻止膜攻击复的结合,阻止膜攻击复合物形成,以保证补体激活时周围正常自身组合物形成,以保证补体激活时周围正常自身组织细胞不被溶解破坏。织细胞不被溶解破坏。C8结合蛋白与结合蛋白与C8分子之间的结合有种属特分子之间的结合有种属特异性,即异性,即C8结合蛋白与同种结合蛋白与同种C5b678中的中的C8反反应;但与异种动物的应;但与异种动物的C8分子不反应,所以称为分子不反应,所以称为HRF。C1抑制物抑制物C4结合蛋白结合蛋白抑制抑制C1酯酶的活性酯酶的活性与与C4结合,阻止结合,阻止C3转化酶形成转化酶形成H因子的作用因子的作用DAF因子的作用因子的作用与与C3b结合,阻止旁路途径结合,阻止旁路途径C3转化酶形成转化酶形成促使促使C3转化酶自发衰变转化酶自发衰变同源限制因子的作用同源限制因子的作用S蛋白:蛋白:干扰干扰C5b67复合物与细胞膜结合复合物与细胞膜结合抑制抑制C9分子与分子与C8结合结合补体受体(补体受体(complementrecepter,CR)是指)是指分布在细胞膜上的能与补体活性分子相结合的一分布在细胞膜上的能与补体活性分子相结合的一种表面糖蛋白。补体系统被激活后可产生一系列种表面糖蛋白。补体系统被激活后可产生一系列的具有重要生物活性的片段,这些片段可与不同的具有重要生物活性的片段,这些片段可与不同细胞上的特异性补体受体结合而发挥作用细胞上的特异性补体受体结合而发挥作用。三、补体受体CR1(CD35)C4b;C3bCR2(CD21)C3d;iC3bCR3(Mac-1)iC3bCR4(CD11c/CD18)iC3bC5aR(CD88)C5a NH2 CR1和和CR2COOHCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOOHCCCCCCCCCCCCCCCCABCDA BCD C3b C4b C3bC3dEBV NH2CR1CR2COOHCOOHbaNH2NH2 Mg2+Mg2+Mg2+TM CYCR3/CR45672341NH2C5aC5aR CR3、CR4 和 C5aRCOOH活化肥大细胞经典途径旁路途径C3C3bC3a活化巨噬细胞调理作用直接杀伤靶细胞C5aC5C5b-9 补 体 系 统 的 效 应MBL途径MAC四、补体蛋白的生物学功能1.溶细胞效应溶细胞效应抗体只是特异性地定位靶细胞和活化补体,抗体只是特异性地定位靶细胞和活化补体,而靶细胞的溶解则是补体系统的作用。而靶细胞的溶解则是补体系统的作用。MAC的的生物学效应是:溶解红细胞、血小板和有核细生物学效应是:溶解红细胞、血小板和有核细胞;参与宿主抗细胞胞;参与宿主抗细胞(G-细菌细菌)和抗病毒防御机和抗病毒防御机制,抵抗其他微生物及寄生虫的感染。制,抵抗其他微生物及寄生虫的感染。溶菌溶菌细菌与相应抗体(细菌与相应抗体(IgG13或或IgM)结合后,)结合后,经经典途径活化形成的经经典途径活化形成的MAC可产生溶菌作用。可产生溶菌作用。(经典途径)(经典途径)虽然没有抗体存在,但通过和虽然没有抗体存在,但通过和G-细菌的细菌的LPS直接相互作用可激活补体的旁路途径,最直接相互作用可激活补体的旁路途径,最终形成终形成MAC而溶解细菌。(旁路途径)而溶解细菌。(旁路途径)活的活的细菌细菌杀死的细菌杀死的细菌杀死的细菌杀死的细菌杀菌作用杀菌作用 细胞溶解细胞溶解 针对自身抗原抗体,同相应细胞结合后也能针对自身抗原抗体,同相应细胞结合后也能产生溶细胞作用。产生溶细胞作用。溶菌作用溶菌作用细胞溶解细胞溶解促进中和及溶解病毒作用促进中和及溶解病毒作用(1 1)中和病毒:在病毒与相应抗体形成的复合)中和病毒:在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体,可明显增强抗体对病毒的中物中加入补体,可明显增强抗体对病毒的中和作用;(抗体参与和作用;(抗体参与 )(2 2)溶解病毒:在没有抗体存在时,补体也可)溶解病毒:在没有抗体存在时,补体也可对病毒产生溶解灭活作用。对病毒产生溶解灭活作用。(抗体不参与(抗体不参与 )正常正常EB病毒病毒的电镜图的电镜图抗体包被的抗体包被的EB病毒的电镜图病毒的电镜图抗体和补体抗体和补体包被的包被的EB病病毒的电镜图毒的电镜图中和及溶解病毒作用中和及溶解病毒作用2.补体补体活化与炎症应答活化与炎症应答(1)过敏毒素与炎症应答过敏毒素与炎症应答C3a、C4a、C5a均均具具有有过过敏敏毒毒素素作作用用,可可使使肥肥大大细细胞胞和和嗜嗜碱碱性性粒粒细细胞胞脱脱颗颗粒粒,释释放放组组胺胺等等生生物物活活性性介介质质,引引起起毛毛细细血血管管扩扩张张、血血管管通通透性增加、平滑肌痉挛等。透性增加、平滑肌痉挛等。(2)趋化作用趋化作用C3a、C5a有趋化作用。它们能吸引有趋化作用。它们能吸引中性粒细胞和单核中性粒细胞和单核/巨噬细胞等向炎症部巨噬细胞等向炎症部位聚集,发挥吞噬作用,增强炎症反应。位聚集,发挥吞噬作用,增强炎症反应。(3)免疫黏附与调理作用免疫黏附与调理作用可溶性抗原抗体复合物可溶性抗原抗体复合物激活补体后,产生的激活补体后,产生的C3b可共可共价结合至复合物上,通过价结合至复合物上,通过C3b与表达与表达CR1、CR2的红细胞、的红细胞、血小板黏附,并通过血液循血小板黏附,并通过血液循环将免疫复合物转运至肝、环将免疫复合物转运至肝、脾脏内,被巨噬细胞清除,脾脏内,被巨噬细胞清除,此为此为免疫黏附免疫黏附,是机体清除,是机体清除循环免疫复合物的重要机制。循环免疫复合物的重要机制。调理作用调理作用血血清清中中调调理理素素(opsonin,如如抗抗体体和和补补体体)与与细细菌菌或或其其他他颗颗粒粒性性抗抗原原物物质质结结合合,可可促促进进吞吞噬噬细细胞胞的的吞吞噬噬作作用用,称称为为调调理理作作用用。补补体体激激活活过过程程中中产产生生的的C3b、C4b和和iC3b等等均均属属重重要要的的调理素。调理素。(补体补体+抗原抗原促进吞噬细胞的吞噬作用促进吞噬细胞的吞噬作用)补补体体成成分分可可与与多多种种免免疫疫细细胞胞相相互互作作用用,调调节节细细胞胞的的增增殖殖和和分分化化。例例如如,C3b与与B细细胞胞表表面面CR结结合合,可可促促进进B细细胞胞增增殖殖分分化化为为浆浆细细胞。胞。(调节免疫细胞的增殖和分化)(调节免疫细胞的增殖和分化)(4)其他的炎症作用其他的炎症作用清除免疫复合物清除免疫复合物(IC)体体内内形形成成中中等等大大小小循循环环IC并并发发生生沉沉积积,可可激激活活补补体体,从从而而造造成成周周围围组组织织损损伤伤。补补体体成成份份的的存存在在有有助助于于减减少少IC产产生生,并并使使已已形形成成的的免免疫疫复复合合物物解解离离或或溶溶解解,从从而而发发挥挥自自我我稳稳定定作作用用,避避免免IC过过度生成和沉积所致的组织损伤。度生成和沉积所致的组织损伤。(减少(减少IC产生与沉积,自我稳定作用)产生与沉积,自我稳定作用)免疫复合物抑制作用免疫复合物抑制作用C3、C4对免疫复合物的共价结合,阻碍免对免疫复合物的共价结合,阻碍免疫复合物相互结合形成庞大的网络,使之不易疫复合物相互结合形成庞大的网络,使之不易在组织中沉积;阻止免疫复合物激活补体而诱在组织中沉积;阻止免疫复合物激活补体而诱发一系列的病理损伤;破坏免疫复合物的空间发一系列的病理损伤;破坏免疫复合物的空间结构而使之溶解。结构而使之溶解。补体与自身抗体的作用会引起炎症应答而补体与自身抗体的作用会引起炎症应答而导致组织的损伤。例如,在红细胞、血小板和导致组织的损伤。例如,在红细胞、血小板和肌肉细胞上的抗原与抗体复合物如果活化了补肌肉细胞上的抗原与抗体复合物如果活化了补体,会导致细胞和组织的损伤。也有可能是大体,会导致细胞和组织的损伤。也有可能是大量的抗原量的抗原-抗体复合物沉淀于小血管中,从而抗体复合物沉淀于小血管中,从而活化补体引起组织发炎和损伤。活化补体引起组织发炎和损伤。
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