磺胺类药物及抗菌增效剂课件

磺胺磺胺类药物及抗菌增效物及抗菌增效剂第三节第三节 磺胺类药物及磺胺类药物及 抗菌增效剂抗菌增效剂n 在磺胺类药物问世之前，西在磺胺类药物问世之前，西医对于细菌感染性疾病治疗，都医对于细菌感染性疾病治疗，都因无特效药而感到非常棘手。因无特效药而感到非常棘手。n 磺胺药的先驱百浪多息是第磺胺药的先驱百浪多息是第一个用于临床的抗菌药一个用于临床的抗菌药(1932)(1932)。百浪多息是于1932年被杜马克发现的，为克服它水溶性小的缺点，又合成了可溶性百浪多息 百浪多息百浪多息 可溶性百浪多息可溶性百浪多息寻找抗菌的药效基团寻找抗菌的药效基团 但是后来发现无论是百浪多息还是可溶性百浪多息在体外均无效，只有在动物体内才有效，这说明（可溶性）百浪多息里面一定是分解出某个药效基团而发挥抗菌作用。寻找抗菌的药效基团寻找抗菌的药效基团n初步认定：初步认定：曾以为百浪多息中的偶氮基团是药效基团，所以法国巴斯特研究所合成了一系列的偶氮化合物，但结果表明是那些含有磺酰胺基的染料有着抗菌作用，因此初步认定磺酰胺基磺酰胺基团团是药效基团。（其实是对氨基苯磺酰胺基团）寻找抗菌的药效基团寻找抗菌的药效基团n加以明确：加以明确：随后从服用（可溶性）百浪多息的病人尿中分离出对乙酰氨基苯磺酰胺，由于乙酰化是体内代谢的常见反应，因此推断代谢前的产物是对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺，它正是含有磺酰胺基。发现发现-磺胺磺胺n验证：验证：于是合成对氨基苯磺酰胺进行药效实验，发现其体内外均有抗菌活性，这证明对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺正是发挥抗菌活性的药效基团。对氨基苯磺酰胺简称为磺胺磺胺。n n 其时磺胺早在其时磺胺早在19081908年就被合年就被合成，当时仅作为合成一种偶氮染成，当时仅作为合成一种偶氮染料的中间体，并未得到重视。料的中间体，并未得到重视。磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系 磺胺即为药效基团，苯环上的游离氨磺胺即为药效基团，苯环上的游离氨基（或潜在的游离氨基）、苯环以及游离基（或潜在的游离氨基）、苯环以及游离氨基对位的磺酰胺基不可改变，其中磺酰氨基对位的磺酰胺基不可改变，其中磺酰胺基上氨基的氢原子被胺基上氨基的氢原子被单取代活性增强，单取代活性增强，以以杂环取代更佳杂环取代更佳。双取代活性消失。双取代活性消失。磺胺磺胺磺胺嘧啶磺胺嘧啶 磺胺类药物的飞速发展磺胺类药物的飞速发展n n 自从发现磺胺是抗菌的药效基团自从发现磺胺是抗菌的药效基团后，后，至至19461946年年已已共合成了共合成了55005500余种磺余种磺胺胺的的衍生物，其中有衍生物，其中有2020余种在临床上余种在临床上使用：如磺胺使用：如磺胺醋酰、磺胺、磺胺嘧啶、磺胺、磺胺噻唑等等，并在这段时间里等等，并在这段时间里明确明确了磺了磺胺的作用机制胺的作用机制磺胺的作用机制磺胺的作用机制 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 磺胺磺胺n蛋白质与核酸的合成需要一种重要的辅酶参与四氢叶酸，四氢叶酸是由二氢叶酸还原而来。n哺乳动物可从食物中直接摄取叶酸从而还原成二氢叶酸n细菌的二氢叶酸是必须靠自身合成的磺胺的作用机制磺胺的作用机制 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸与二氢蝶啶焦磷酸酯在二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶的催化下，首先合成二氢蝶啶对氨基苯甲酸，然后二氢蝶啶对氨基苯甲酸再与谷氨酸生成二氢叶酸 细菌中二氢叶酸的合成细菌中二氢叶酸的合成 磺胺能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，从而磺胺与二氢蝶啶焦磷酸酯合成“伪生物大分子”（二氢蝶啶对胺基苯磺酰胺）,从而抑制二氢抑制二氢叶酸合成酶叶酸合成酶（消耗体内的二氢叶酸合成酶），导致细菌二氢叶酸合成受阻（致死合成）。伍德菲尔德学说伍德菲尔德学说（磺胺类作用机制（磺胺类作用机制）产生竞争性拮抗的条件产生竞争性拮抗的条件 由于分子大小和电荷分布极为相似的缘故，磺胺能和对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸磺胺磺胺代谢拮抗理论代谢拮抗理论 利用生物电子等排原理设计利用生物电子等排原理设计的的与与生物体内基本代谢物生物体内基本代谢物（底物）（底物）的结构的结构相似的化合物，相似的化合物，其其与与底物底物竞争性竞争性与酶与酶结合，在酶的作用下与第三种物质结合，在酶的作用下与第三种物质形形成伪生物大分子，成伪生物大分子，使酶耗竭使酶耗竭,从而影从而影响细胞的正常生长和代谢。响细胞的正常生长和代谢。n 代谢拮抗理论的阐明，开代谢拮抗理论的阐明，开辟了一条从辟了一条从代谢拮抗代谢拮抗寻找新药寻找新药的途径，的途径，对药物化学的发展起对药物化学的发展起到了重要的作用，广泛应用于到了重要的作用，广泛应用于抗菌、抗抗菌、抗病毒、病毒、及抗癌药等药及抗癌药等药物设计中。物设计中。n n 人体和细菌同样，在生长过程中都需人体和细菌同样，在生长过程中都需要二氢叶酸，但人体可以从食物中摄取叶要二氢叶酸，但人体可以从食物中摄取叶酸，并在体内叶酸还原酶的作用下生成二酸，并在体内叶酸还原酶的作用下生成二氢叶酸；而微生物只能靠自身氢叶酸；而微生物只能靠自身在二氢叶酸在二氢叶酸合成酶的作用下合成酶的作用下合成二氢叶酸，磺胺类药合成二氢叶酸，磺胺类药物物作用机制是抑制作用机制是抑制二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶。对已对已经合成的二氢叶酸无效。所以磺胺类药物经合成的二氢叶酸无效。所以磺胺类药物不影响人体的二氢叶酸不影响人体的二氢叶酸，属于广谱抗菌药，属于广谱抗菌药。为何磺胺类药物不影响人体的二氢叶酸为何磺胺类药物不影响人体的二氢叶酸磺胺嘧啶磺胺嘧啶nSulfadiazinenSDN N-2-2-嘧啶基嘧啶基-4-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺 理化性质理化性质 酸碱性酸碱性n n酸、碱中可溶解酸、碱中可溶解n n磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出沉淀，故酸性弱于碳酸氧化碳，析出沉淀，故酸性弱于碳酸临床应用临床应用n由于磺胺嘧啶在脑脊液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地，至今仍作为治疗流行性脑膜炎的一线药物使用。磺胺嘧啶盐类磺胺嘧啶盐类n磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银n磺胺嘧啶锌磺胺嘧啶锌 具有收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染磺胺类药物的体内代谢磺胺类药物的体内代谢n主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物（物（4 4位位氨基氨基被乙酰化后失去抗菌被乙酰化后失去抗菌活性）。活性）。n也可与葡萄糖醛酸结合。也可与葡萄糖醛酸结合。n主要从肾脏以原形药、乙酰化物、主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄。葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄。磺胺类药物的磺胺类药物的毒副作用毒副作用1 1 泌尿道损害泌尿道损害 在碱性尿液中溶解度高，易在酸性尿中析出结晶（乙酰化物），引起结晶尿，严重者发生血尿、尿少及尿闭等症状。预防措施：多饮水；加服NaHCO3 2 2 过敏反应：过敏反应：外用易发生药疹和皮疹、皮炎3 3 血液系统反应：血液系统反应：长期应用抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死，故用药期间应定期检查血常规。4 4 神经系统反应神经系统反应：少数人出现头晕、头痛、乏力等症状。磺胺类药物的耐药性磺胺类药物的耐药性n n细菌细胞壁膜对磺胺类药物的通透性降低。细菌细胞壁膜对磺胺类药物的通透性降低。n n二氢二氢叶叶酸合成酶酸合成酶(PBPs)(PBPs)结构改变结构改变n n细菌产生变异可直接利用外源性叶酸。细菌产生变异可直接利用外源性叶酸。磺胺类药物易产生耐药性，其中以金磺胺类药物易产生耐药性，其中以金葡菌最易耐药。各种磺胺药之间有交叉耐葡菌最易耐药。各种磺胺药之间有交叉耐药性。与抗菌增效剂合用可延缓耐药性的药性。与抗菌增效剂合用可延缓耐药性的产生。产生。n随着早期抗生素和早期磺胺类药物的耐药性、毒副作用的显现，在发现喹诺酮类药物的同时，人们重新致力于磺胺类等合成抗菌药物的研究，研发出了新型磺胺类药物（复方），于1962年研制出磺胺甲恶唑（新诺明）（SMZSMZ），并与抗菌增效剂合用，），并与抗菌增效剂合用，称为复方新诺明复方新诺明，有效减少了磺胺类药物有效减少了磺胺类药物的耐药性的耐药性。磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑n n近年，由于近年，由于新型新型抗生素和喹诺酮类药物的抗生素和喹诺酮类药物的迅速发展，磺胺迅速发展，磺胺类药物类药物的的毒副作用毒副作用成为突成为突出问题，出问题，使使临床应用受到明显限制。目前临床应用受到明显限制。目前磺胺类只有疗效突出的药物仍用于细菌感磺胺类只有疗效突出的药物仍用于细菌感染，如磺胺嘧啶染，如磺胺嘧啶，磺胺甲恶唑，磺胺甲恶唑，并与抗菌，并与抗菌增效剂制成复方使用。增效剂制成复方使用。n n目前，具有磺酰胺结构的降糖药和利尿药目前，具有磺酰胺结构的降糖药和利尿药已作为磺胺类药物的主要用途。已作为磺胺类药物的主要用途。n n但由于磺胺类药物的出现创造了代谢拮抗但由于磺胺类药物的出现创造了代谢拮抗理论理论,这类药物在药物化学这类药物在药物化学发展发展史上具有史上具有重大意义。重大意义。抗菌增效剂抗菌增效剂 本身具有抗菌作用，并且与其它本身具有抗菌作用，并且与其它抗菌药在抗菌药在一起使用时，所产生的治疗一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用作用大于两个药物分别给药的作用之之和和，并有效降低了单独使用的耐药性，并有效降低了单独使用的耐药性。发现发现n n5-5-取代苄基取代苄基-2-2，4-4-二氨基嘧啶类化合物二氨基嘧啶类化合物 n n它们它们对二氢叶酸还原酶对二氢叶酸还原酶具具有抑制作用有抑制作用n n广谱抗菌药广谱抗菌药美替普林美替普林溴莫普林溴莫普林甲甲氧氧苄苄啶啶作用机制作用机制n选择性地抑制抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶的形成，从而影响微生物核酸的合成，使其生长繁殖受到抑制酶酶为何抗菌增效剂对人体毒性很小？为何抗菌增效剂对人体毒性很小？n在于甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异，它对哺乳动物的二氢叶酸还原酶的亲合力是对微生物的1/10000至1/60000，所以它对哺乳动物的毒性很小。磺胺类与抗菌增效剂联用的磺胺类与抗菌增效剂联用的增效机制增效机制n与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，不仅使其抗菌作用增强数倍至数十倍n而且联用使复方对细菌的耐药性降低n抗菌增效剂除了与磺胺类药物合用外，还可增强多种抗生素的抗菌作用。甲氧苄啶甲氧苄啶n nTMPTMP5-5-（3 3，4 4，5-5-三甲氧基苯基）甲基三甲氧基苯基）甲基-2-2，4-4-嘧啶二胺嘧啶二胺复方新诺明复方新诺明n n甲氧苄啶甲氧苄啶+磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(5:1)(5:1)：治疗泌尿：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒，疗效与氨道感染、呼吸道感染、伤寒，疗效与氨苄西林相当苄西林相当 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑其它抗菌增效剂其它抗菌增效剂 美替普林美替普林 溴莫普林溴莫普林四氧普林四氧普林要点要点n最早发现的磺胺类药物：最早发现的磺胺类药物：百浪多息n磺胺嘧啶的临床用途磺胺嘧啶的临床用途n磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑的结构式磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑的结构式n磺胺类药物的作用机制：磺胺类药物的作用机制：抑制二氢叶酸合成酶n代谢拮抗理论（磺胺类药物作用机代谢拮抗理论（磺胺类药物作用机制的研究对药物化学发展的贡献）制的研究对药物化学发展的贡献）n磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系n甲氧苄啶的化学名及结构式、作甲氧苄啶的化学名及结构式、作用机制：用机制：抑制二氢叶酸还原酶n磺胺类药物与抗菌增效剂的作用磺胺类药物与抗菌增效剂的作用原理（增效机制）原理（增效机制）n复方新诺明由哪两种药物组成复方新诺明由哪两种药物组成（磺胺甲恶唑+甲氧苄啶）磺胺嘧啶的磺胺嘧啶的临床应用临床应用n由于磺胺嘧啶在脑脊液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地，至今仍作为治疗流行性脑膜炎的一线药物使用。磺胺嘧啶磺胺嘧啶nSulfadiazinenSDN N-2-2-嘧啶基嘧啶基-4-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑 磺胺能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，磺胺与二氢蝶啶焦磷酸酯合成“伪生物大分子”（二氢蝶啶对胺基苯磺胺）,从而抑制二氢叶酸合抑制二氢叶酸合成酶成酶（消耗体内的二氢叶酸合成酶），导致细菌二氢叶酸合成受阻。伍德菲尔德学说伍德菲尔德学说（磺胺类作用机制（磺胺类作用机制）代谢拮抗理论代谢拮抗理论 利用生物电子等排原理设计利用生物电子等排原理设计的的与与生物体内基本代谢物生物体内基本代谢物（底物）（底物）的结构的结构相似的化合物，相似的化合物，其其与与底物底物竞争性竞争性与酶与酶结合，在酶的作用下与第三种物质结合，在酶的作用下与第三种物质形形成伪生物大分子，成伪生物大分子，使酶耗竭使酶耗竭,从而影从而影响细胞的正常生长和代谢。响细胞的正常生长和代谢。磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系 磺胺即为药效基团，苯环上的游离氨磺胺即为药效基团，苯环上的游离氨基（或潜在的游离氨基）、苯环以及游离基（或潜在的游离氨基）、苯环以及游离氨基对位的磺酰胺基不可改变，其中磺酰氨基对位的磺酰胺基不可改变，其中磺酰胺基上氨基的氢原子被胺基上氨基的氢原子被单取代活性增强，单取代活性增强，以以杂环取代更佳杂环取代更佳。双取代活性消失。双取代活性消失。磺胺磺胺磺胺嘧啶磺胺嘧啶 甲氧苄啶甲氧苄啶n nTMPTMP5-5-（3 3，4 4，5-5-三甲氧基苯基）甲基三甲氧基苯基）甲基-2-2，4-4-嘧啶二胺嘧啶二胺甲氧苄啶的甲氧苄啶的作用机制作用机制n选择性地抑制抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶的形成，从而影响微生物核酸的合成，使其生长繁殖受到抑制磺胺类与抗菌增效剂联用的磺胺类与抗菌增效剂联用的增效机制增效机制n与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，不仅使其抗菌作用增强数倍至数十倍n而且联用使复方对细菌的耐药性降低谢谢