医学ppt课件胃癌靶向治疗新进展

肿瘤生长的关键机制持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.肿瘤生长的关键机制持续侵袭&促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突1胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续持续SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司胃癌治疗靶点与靶向药物World J Gastroenter2晚期胃癌患者的中位生存期(月)1.NEnglJMed2008;358:36-46.2.KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.3.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.靶向治疗的出现使晚期胃癌患者的生存期大幅提升1 1年年晚期胃癌患者的中位生存期(月)N Engl J Med 23由于靶向治疗的普及，2015年NCCN指南在描述中将“化疗”变更为“全身治疗”靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗2015年NCCN指南更是废弃“化疗”或“全身化疗”的说法全部替代为“全身治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗由于靶向治疗的普及，2015年NCCN指南在描述中将“化42009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代BangYJ,etal.Lancet.2010;376(9742):687-97.时间（月）生存概率ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗+XP/FP）。目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代B5Ramucirumab在2014年成为纳入NCCN指南的第二种靶向治疗药物1.CharlesS,etal.Lancet2014;383:3139.2.WilkeH,etal.JClinOncol2014;32(3_suppl):AbstractLBA7.药物研究名称结果ramucirumab晚期二线REGARD1阳性晚期二线RAINBOW2阳性抗抗VEGF血管靶向药物血管靶向药物Ramucirumab在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果2014年开始NCCN指南将ramucirumab紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优选方案Ramucirumab在2014年成为纳入NCCN指南的第6REGARD研究RAM单药显著延长OS达1.4个月CharlesS,etal.Lancet2014;383:3139.从随机开始时间（月）41.8%31.6%17.6%11.8%mOS：RAMvs.安慰剂5.2个月vs.3.8个月OS显著延长显著延长1.4个月个月一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲的29个国家，119个中心进行，时间2009年10月6日至2012年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1随机接受RAM或安慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OSREGARD研究RAM单药显著延长OS达1.4个月Char7RAINBOW研究RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月WilkeH,etal.JClinOncol2014;32(3_suppl):AbstractLBA7.ORRp=0.0001月HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169HR：0.635（0.536-0.752）p0.0001p0.0001延延长长 超超过过2个个月月一项全球性，安慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：2010年12月2012年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月内进展的转移性胃或EGJ腺癌，随机接受RAM+P或安慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OSRAINBOW研究RAM+P较P单药OS显著延长2.27个8胃癌靶向治疗的III期临床研究分子靶向药物分子靶向药物分子靶点分子靶点研究研究联合基础治疗联合基础治疗病例数病例数终点终点状态状态HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS阳性阳性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS阴性RamucirumabVEGFRREGARDBSC355OS阳性阳性CetuximabEGFREXPANDXP870PFS阴性LapatinibHER2EGFRLOGICXELOX454PFS阴性PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS阴性LapatinibHER2EGFRTYTANP261OS阴性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC(最佳支持治疗)633OS阴性ApatinibVEGFRBSC277OS阳性*HER2阳性:IHC3+或FISH+胃癌靶向治疗的III期临床研究分子靶向药物分子靶点研究联合基9内容内容10内容内容11RAINBOW：国际、III期、双盲临床研究，Ramucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效年龄亚组分析RAINBOW:A global,phase 3,double-blind study of ramucirumab(RAM)plus paclitaxel(PTX)versus placebo(PL)plus PTX in the treatment of advanced gastric and gastroesophageal junction(GEJ)adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum-and fluoropyrimidine-containing combination therapyAn age-group analysis.Kei Muro,et al.2015 ASCO GI Abs11RAINBOW：国际、III期、双盲临床研究，Ramucir12胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续持续SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenter13以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼Sunitin14研究设计主要终点：OS次要终点：PFS、ORR和安全性Kei Muro,et al.2015 ASCO GI Abs11晚期胃癌和胃食管交界处腺癌患者接受铂类和氟尿嘧啶联合化疗后疾病进展ECOG PS 1N=665RAM 8 mg/kg d1,15+PTX 80 mg/m2 IV d1,8&1528D/cycleN=330安慰剂 d1,15+PTX 80 mg/m2 IV d1,8&1528D/cycleN=335R1:1研究设计主要终点：OSKeiMuro,etal.2015研究结果（按不同年龄组进行比较）65岁65岁中位年龄(范围)56(25-64)岁70(65-84)岁治疗组RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTXN(665)204212126123结果中位OS(月)9.37.110.78.7HR(95%Cl)0.753(0.604-0.939)0.861(0.636-1.165)中位PFS(月)4.32.84.62.9HR(95%Cl)0.572(0.460-0.711)0.673(0.506-0.894)治疗与年龄的交互检验结果显示，OS(P=0.3712)与PFS(P=0.1776)无显著性差异ORR28%14%27%20%Kei Muro,et al.2015 ASCO GI Abs11研究结果（按不同年龄组进行比较）65岁65岁中位年龄(范16安全性：3级不良事件Kei Muro,et al.2015 ASCO GI Abs11两个年龄亚组中，RAM+PTX组的3级AE发生率均较高但从整体来看两个年龄亚组3级AE发生率相似年龄组65岁65岁3级不良事件RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTX总体不良事件(%)79648560中性粒细胞减少36164924白细胞减少156227高血压12*2*19*4*中性粒细胞减少发热2.02.94.91.6*仅3级安全性：3级不良事件KeiMuro,etal.2017研究结论RAM+PTX组较之PL+PTX组在两个年龄亚组中OS、PFS和ORR的改善均相似两个年龄亚组中，安全性相似，尽管65岁亚组中，3级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率相对较高Kei Muro,et al.2015 ASCO GI Abs11研究结论RAM+PTX组较之PL+PTX组在两个年龄亚组中O18阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究来自中国的突破性研究随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性RASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究来自中国的突破性研究随机19胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续持续SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenter20以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼Sunitin21在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间 6.5m 4.7m+CensoredLogrank P=0.0149 阿帕替尼 -安慰剂安慰剂存活率总生存期（月）FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(P=0.0149)FAS集：全分析方案集分组例数mOS(95%CI),月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4)ASCO2014.Abstract#4003在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间6.22在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间7.6m5.0m 阿帕替尼 -安慰剂安慰剂+CensoredLogrank P=0.0027存活率总生存期（月）PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）分组例数mOS(95%CI),月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂715.0(4.3-5.9)PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间7.6m23在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间2.6m1.8m 安慰剂阿帕替尼存活率无疾病进展期（月）分组例数mPFS(95%CI),月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）FAS集：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间2.24在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间2.8m1.9m 安慰剂阿帕替尼分组例数mPFS(95%CI),月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰剂711.9(1.1-1.7)存活率无疾病进展期（月）PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P0.0001）PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间2.25阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例*疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P 值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR*42.05%8.79%0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR*31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组*客观缓解率（OR261-4级不良反应发生率非血液学试验组(n=176)对照组(n=91)P 值蛋白尿47.73%16.48%0.0001高血压35.23%5.49%0.0001手足综合症27.84%2.20%0.0001腹泻11.36%3.30%0.0361胆红素升高24.43%14.29%0.0582食欲减退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459转氨酶升高27.84%21.98%0.3763碱性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血症13.07%8.79%0.4202乳酸脱氢酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潜血13.64%14.29%0.8544-谷氨酰转肽酶升高16.48%16.48%1.0000ASCO2014.Abstract#4003不良事件试验组(n=176)对照组(n=91)P值白细胞减少40.34%8.79%0.0001中性粒细胞减少37.50%9.89%0.0001血小板下降25.00%6.59%0.0002血红蛋白降低25.00%24.18%1.00001-4级不良反应发生率非血液学试验组(n=176)对照组273/4级不良反应发生率不良反应试验组(n=176)对照组(n=91)P值非血液学不良反应手足综合征8.52%0.00%0.0032转氨酶升高7.95%4.40%0.3155高血压4.55%0.00%0.0542蛋白尿2.27%0.00%0.3028总胆红素升高7.39%6.59%1.0000血液学不良反应粒细胞减少5.68%1.10%0.1045血红蛋白降低6.25%4.40%0.7799ASCO2014.Abstract#40033/4级不良反应发生率不良反应试验组(n=176)对照组(n28小结艾坦（阿帕替尼）-精准强效，全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物艾坦对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制。小结艾坦（阿帕替尼）-精准强效，全球首个晚期胃癌的口服抗血29内容内容30曲妥珠单抗联合S-1单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、II期临床研究（JACCRO GC-06）Multicenter phase II study of trastuzumab with S-1 alone in elderly patients with HER-2 positive advanced gastric cancer(JACCRO GC-06).Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI Abs106曲妥珠单抗联合S-1单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、II期31胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续持续SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenter32研究设计S-1剂量根据BSA调整，D1-28：BSA1.25m2：80mg1.25m2BSA1.5m2：100mg1.5m2BSA：120mg曲妥珠单抗：6mg/kgD1D22（初始8mg/kg）主要终点：ORR（统计学假设期望的ORR为35）次要终点：OS、PFS、TTP、安全性Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI Abs106曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗D1D22D28D43D64D70D84第一疗程第二疗程第二疗程D1S-1休息S-1休息N=50研究设计S-1剂量根据BSA调整，D1-28：主要终点：OR33基线特征N=50N%性别男性/女性37/1374/26年龄（岁）中位（范围）71（65-85）ECOGPS0/1/233/14/366/28/6组织类型pap/tub1/tub2/tubpor1/por2/por/sig/muc5/9/24/04/2/3/1/210/18/48/08/4/6/2/4既往胃切除术否/是37/1374/26不可切/复发不可切复发，未行辅助化疗复发，且行辅助化疗425384106原发灶NA胃胃食管1335226704转移部位淋巴结肝肺腹水胸膜腹膜3922782778441418415HER2状态IHC3+ICH2+及FISH阳性36147228Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI Abs106基线特征N=50N%性别男性/女性37/1374/26年龄（34研究结果ORR N=50N%CR36PR1734SD2346PD714NE00ORR（95 CI）20/5040（26.4-53.6）DCR（95 CI）43/5086（76.4-95.6）Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI Abs106安全性N=50所有级别 3级N%N%白细胞下降2448612中性粒下降1734510血小板下降204012贫血30601224AST上升183600ALT上升102000血胆红素上升112212肌酐上升51000低白蛋白血症224436安全性N=50所有级别 3级N%N%口腔粘膜炎183636厌食3264612恶心224400呕吐153000腹泻2550510斑丘疹102012皮肤色素沉着163200疲劳153012乏力275400研究结果ORRN=50N%CR36PR1734SD234635研究结论研究达到主要重点，ORR为40，曲妥珠单抗联合S-1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益研究方案的安全性可管理，对于HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案后续结果（OS、PFS、TTP）将于2016年公布Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI Abs106研究结论研究达到主要重点，ORR为40，曲妥珠单抗联合S-36TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析Post-hoc analyses of overall survival(OS)and progression-free survival(PFS)in the TRIO-013/LOGiC trial of lapatinib(L)in combination with capecitabine plus oxaliplatin(CapeOx).Yung-Jue Bang,et al.2015 ASCO GI Abs133TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于H37胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续持续SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenter38研究设计主要终点：OS次要终点：PFS、安全性分层因素：既往是否接受辅助/新辅助化疗区域（亚洲、北美、其他）OS结果：LAPvs.PBO=12.2vs.10.5个月HR0.91（0.73-1.12）p=0.3492虽然未达到主要终点，但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳，本研究旨在通过年龄及人群分析，寻找适合人群组织学确认的晚期胃腺癌经FISH确认的HER2+（本地或中心实验室）N=487LAP+CapeOxN=249PBO+CapeOxN=335R1:1Yung-Jue Bang,et al.2015 ASCO GI Abs133研究设计主要终点：OSOS结果：组织学确认的晚期胃腺癌LAP39基线特征亚洲其他地区60岁N=10760岁N=8660岁N=12560岁N=152ECOGPS0:1:227:69:428:65:733:58:926:62:13幽门完好70737882胃切除术131468原发灶部位E:G:GEJ0:97:31:97:210:79:113:85:12中位TfD（从诊断起时间），月1.181.121.812.1组织分级（中分化:低分化:未分化）31:53:049:36:031:41:642:28:2Yung-Jue Bang,et al.2015 ASCO GI Abs133基线特征亚洲其他地区60岁60岁60岁60岁ECOG40研究结果无论哪个年龄组，亚洲人群接受LAP治疗的PFS及OS均有改善，其中小于60岁的患者改善最明显Yung-Jue Bang,et al.2015 ASCO GI Abs133OSPFS亚洲其他亚洲其他研究结果无论哪个年龄组，亚洲人群接受LAP治疗的PFS及OS41不良事件3/4级不良事件N（）亚洲其他60606060LN=59PN=60LN=52PN=48LN=63PN=77LN=88PN=74腹泻2（3）1（2）7（13）07（11）012（14）7（9）呕吐5（8）2（3）1（2）6（13）3（5）2（3）7（8）2（3）乏力1（2）3（5）1（2）1（2）1（2）4（5）4（5）8（11）疲劳01（2）1（2）1（2）03（4）11（13）6（8）恶心1（2）02（4）3（6）3（5）1（1）6（7）2（3）食欲下降2（3）1（2）03（6）1（2）1（1）6（7）2（3）贫血2（3）1（2）1（2）1（2）3（5）3（4）2（2）0中性粒减少3（5）04（8）1（2）002（2）0Yung-Jue Bang,et al.2015 ASCO GI Abs133不良事件3/4级不良事件亚洲其他60606060LP42研究结论对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，OS及PFS均有改善；对于其他地区患者，60岁人群存在OS及PFS的改善由于其他地区老年患者（60岁）的OS及PFS较低，影响了全组数据3/4级不良事件发生率在各组间并未出现显著改变可以考虑对于亚洲患者进行CapeOx联合LAP的相关研究研究结论对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，OS及PFS均有改43虽然拉帕替尼的研究为阴性结果但其他抗HER-2药物的研究仍然在进行中药物研究名称结果拉帕替尼晚期一线LOGIC1阴性晚期二线TYTAN2阴性1.JClinOncol31,2013(suppl;abstrLBA4001)2.JClinOncol32:2039-2049.3.AnnalsofOncology2013;4(4):iv38iv121.4.http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01641939?term=NCT01641939&rank=1虽然拉帕替尼的研究为阴性结果但其他抗HER-2药物的研究仍44内容内容45FOLFOXMET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌，随机、II期临床研究Randomized phase II study of FOLFOX MET inhibitor,onartuzumab(O),in advanced gastroesophageal adenocarcinoma(GEC).Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2FOLFOXMET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃46胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续持续SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenter47研究背景研究背景胃食管肿瘤（GEC）是常见疾病，每年约一百万新发病例，死亡率高1胃癌的MET过表达率约1322%2，3Onartuzumab是全人源化、单价抗MET抗体，可拮抗HGF的结合及受体的激活在前期的I期和II期研究中显示对GEC患者抗MET治疗有效5,6胃癌患者中MET高表达VS低表达的总生存41.Bray.etal.IntJCancer2013;132:1133-452.Gavine,etal.MolOncol2015;9:323-333.Ha,etal.ModPathol2013;26:1632-414.Toiyama,etal.IntJCancer2012;130:2912-215.Moss,etal.ESMO20106.Catenacci,etal.CancerDiscovery2011;1:573-9时间(月)P=0.0001总生存率(%)1.00.80.60.40.20020406080100120140MET低表达组MET高表达组Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2研究背景胃食管肿瘤（GEC）是常见疾病，每年约一百万新发病例48研究方法根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行*奥沙利铂85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2iv入组标准：18岁转移性GECHER2阴性ECOG 0-1之前未针对转移性疾病进行治疗可提供组织标本N=123mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+安慰剂q2wN=61Onartuzumab安慰剂PDPDR1：112个周期Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2研究方法根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层入组49MET的IHC评分（以50%为截点）MET-IHC状态MET IHC评分描述阳性350%肿瘤细胞膜和/或细胞质强染色250%肿瘤细胞膜和/或细胞质中度染色或50%为强染色阴性150%肿瘤细胞膜和/或细胞质轻度染色或50%为中度到强染色0无染色，或50%肿瘤细胞膜和/或细胞质染色（可合并任何染色强度）01+2+3+同时进行了以90%为截点的探索性分析Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2MET的IHC评分（以50%为截点）MET-IHC状态MET50MET表达*MET的IHC评分50%染色为阳性，探索性的分析为90%染色*IHC的测定使用VentanaCONFIRManti-totalc-MET(SP44)n(%)Onartuzumab+mFOLFOX6(N=58)安慰剂+mFOLFOX6(N=57)50%截点MET2+/3+16（28）19（33）MET0/1+42（72）38（67）MET1+/2+/3+57（98）55（96）MET01（2）2（4）90%截点MET2+/3+6（10）8（14）MET0/1+52（90）49（86）MET1+/2+/3+53（91）49（86）MET05（9）8（14）Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2MET表达*MET的IHC评分50%染色为阳性，探索性的分析51主要终点PFS*IHC以50%为截点在MET阴性亚组中，PFS的HR为0.99(95%CI0.59-1.68)中位PFS5.95vs6.8分层HR1.38(95%)Cl0.60-3.20P=0.4514安慰剂+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)8010060402000246810121416时间(月)PFS(%)中位PFS6.77vs6.97分层HR1.06(95%)Cl0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416时间(月)PFS(%)安慰剂+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=52)ITT人群MET-阳性人群*Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2主要终点PFS*IHC以50%为截点在MET阴性亚组中，52次要终点OS*截止到2014.1.29，OS最终分析显示Onartuzumab组有34名患者(占54.8%)，对照组有30名患者(占49.2%)死亡。在MET阴性亚组中，OS的HR为1.09(95%CI0.56-2.12)ITT人群中，Onartuzumab组ORR为60.5%(26/43，4例CR)，安慰剂组为57.1%，(24/42，1例CR)。时间(月)中位OS10.61vs11.27分层HR1.06(95%Cl0.64-1.75)P=0.834100204060801002135468791110121413151716OS(%)安慰剂+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=62)ITT人群中位OS8.51vs8.48分层HR1.12(95%Cl0.45-2.78)P=0.8021002040608010021354687911101214131716时间(月)OS(%)安慰剂+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)MET-阳性人群*以50%为截点Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2次要终点OS*截止到2014.1.29，OS最终分析显示53安全性最常见AE（25%任何级别），n（%）Onartuzumab+mFOLFOX6 N=60安慰剂+mFOLFOX 6N=60恶心41（68.3）38（63.3）呕吐28（46.7）27（45.0）腹泻29（48.3）24（40.0）便秘17（28.3）23（38.3）腹痛15（25.0）14（23.3）周围神经病变22（36.7）25（41.7）中性粒细胞减少38（63.3）30（50）乏力26（43.3）33（55）外周性水肿33（55）9（15）治疗相关AE报导率在Onartuzumab组患者中为100%，安慰剂组为93.3%3级AE发生率两组分别为88.3%和78.3%，SAE两组分别为55%和40%两组分别有53.3%和33.3%的患者因为AE退出试验Onartuzumab组更常见（差异5%）的3-5级AE包括：中性粒细胞减少（58%VS45%），血小板减少（10%VS3%），外周性水肿（10%VS0%），肺栓塞（7%VS2%）Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2安全性最常见AE（25%任何级别），n（%）Onartuz54研究结论在非选择人群及MET阳性人群中，Onartuzumab联合mFOLFOX6并未提高转移性GEC患者的PFSOnartuzumab的安全性与以往的研究类似，其AE包括：水肿，静脉血栓栓塞等。Onartuzumab组因AE导致治疗中止相比安慰剂组更常见Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2研究结论在非选择人群及MET阳性人群中，Onartuzuma55内容内容56EXPAND是一项大样本开放随机对照 期临床试验,探讨西妥昔单抗用于晚期胃癌一线治疗时患者的获益情况。EXPAND是一项大样本开放随机对照期临床试验,探讨西57EXPAND研究数据904例晚期胃或胃食管结合部癌患者,随机分入卡培他滨/顺铂联合西妥昔单抗研究组（445例）和卡培他滨/顺铂单纯化疗的对照组（449例）。主要终点指标PFS分别为4.4个月和5.6个月；第二终点指标OS分别为9.4个月和10.7个月；有效率分别为29%和30%；EXPAND研究数据904例晚期胃或胃食管结合部癌患者,随58总 结均没有达到统计学意义上的差异性,而且西妥昔单抗组3/4级的不良反应高于对照组。因在本项研究中西妥昔单抗组的预后较差而未能成为标准治疗方案。总结均没有达到统计学意义上的差异性,而且西妥昔单抗组59胃癌分子靶向治疗的方向持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.胃癌分子靶向治疗的方向持续侵袭&促进肿瘤的炎症基因组不稳定性60谢谢！谢谢！61