晚期肾癌精准治疗(医学教学讲座培训ppt课件)

晚期肾癌精准治疗进展主讲人 XXX医学教学讲座培训课件晚期肾癌精准治疗进展主讲人 XXX医学教学讲座培训课件1 目录肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础肾癌指南解读和相关临床试验肾癌指南解读和相关临床试验肾癌靶向、免疫治疗进展肾癌靶向、免疫治疗进展基因检测在肾癌精准治疗中的地位基因检测在肾癌精准治疗中的地位1 12 23 34 4医学教学讲座培训课件 目 22019美国肾癌发病率医学教学讲座培训课件 2019美国肾3医学教学讲座培训课件医学教学讲座培训课件4医学教学讲座培训课件医学教学讲座培训课件5真实世界治疗数据，低中危患者占比超过70%，低危患者总生存超过3年编辑母版文本样式第二级第三级第四级第五级风险分层风险因素中位总生存期低危(n=157)043.2个月中危(n=440)1222.5个月高危(n=252)27.8个月回顾了13家中心，纳入849例接受一线治疗的晚期肾癌患者PP-SUT-CHN-0099 Expiration Date:2018-12-20医学教学讲座培训课件真实世界治疗数据，低中危患者占比超过70%，低危患者总生存超6ABC细胞因子时代靶向药物时代免疫治疗时代医学教学讲座培训课件ABC细胞因子时代靶向药物时代免疫治疗时代医学教学讲座培训课7随着肾癌靶向药物治疗策略不断演进，晚期肾癌患者生存数据不断刷新晚期肾癌已经逐步实现长期生存，患者总生存超过4年.免疫时代呢?50.7个月41.0个月30.7个月13个月IFN-IFN-治疗治疗VEGFR-TKIVEGFR-TKI初始治初始治疗疗TKI-TKITKI-TKITKI-TKI-TKI-TKI-mTORimTORi医学教学讲座培训课件随着肾癌靶向药物治疗策略不断演进，晚期肾癌患者生存数据不断8肿瘤免疫和肿瘤微环境医学教学讲座培训课件肿瘤免疫和肿瘤微环境医学教学讲座培训课件9医学教学讲座培训课件医学教学讲座培训课件10医学教学讲座培训课件医学教学讲座培训课件11NatRevImmunol.2009March;9(3):162174.doi:10.1038/nri2506.肿瘤细胞可诱导机体产生髓系抑制性细胞多种细胞因子作用，如血管内皮生长因子(VEGF)HSC：造血干细胞；CMP，髓系祖细胞；IMC，未成熟骨髓细胞；MDSC，髓系抑制性细胞；TAM，肿瘤相关巨噬细胞巨噬细胞树突细胞粒细胞1，正常情况下，造血干细胞分化可 以分化为巨噬细胞、树突细胞及 粒细胞发挥机体免疫作用2，肿瘤细胞通过多种细胞因子作用，使组织分化停留在未成熟的骨髓 细胞，并分化激活称为MDSC医学教学讲座培训课件Nat Rev Immunol.2009 March;12肿瘤细胞诱导的MDSC使机体免疫功能下降，避免被攻击1.赵奇,等.复旦学报.2015;42(4):555-5592.NatRevImmunol.2009March;9(3):162174.doi:10.1038/nri2506.肿瘤瘤细胞胞诱导机体机体产生免疫抑制生免疫抑制细胞胞1，髓系抑制性细胞(MDSC)包括，单核细胞、粒细胞、树突细胞等。抑制T细胞的功能1，22，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，同样可以抑制T细胞功能2在机体发挥免疫作用的过程中T细胞具有重要的地位。MDSC包括单核细胞、粒细胞、树突细胞等，他们可以抑制T细胞功能，同样肿瘤相关巨噬细胞也可以抑制T细胞的功能。这样就会降低了机体的免疫能力，自身免疫系统就不能有效的清除肿瘤细胞医学教学讲座培训课件肿瘤细胞诱导的MDSC使机体免疫功能下降，避免被攻击1.131.为了避免免疫系统攻击正常细胞，细胞毒T细胞表面会有PD-1，抗原呈递细胞(可以识别正常组织及肿瘤)表面有PD-L1，两者结合可以阻止免疫系统攻击正常细胞2.有些肿瘤细胞表面也存在PD-L1，与细胞毒T细胞结合后，伪装成机体正常细胞，避免了其攻击，形成免疫逃逸肿瘤细胞伪装成正常细胞，逃脱免疫系统的攻击CurrentTreatmentOptionsinOncology(2014)15:137146PD-1/PD-L1抗体进行免疫治疗的理论基础就是阻断了细胞毒T细胞与PD-L1的结合.杀死肿瘤细胞，PD-1/L1抑制剂相当于卸下了肿瘤细胞的伪装而被自身免疫系统识别，进而杀死肿瘤细胞。免疫治疗的也有一个弊端就是其虽然切断了肿瘤细胞的伪装，也切断了自身正常细胞识别的通路，造成免疫系统也会攻击正常细胞。这也就是为什么免疫治疗会存在许多自身免疫性不良反应的原因。医学教学讲座培训课件为了避免免疫系统攻击正常细胞，细胞毒T细胞表面会有PD-1，14医学教学讲座培训课件医学教学讲座培训课件15机体免疫系统发挥作用的过程中有两个环节非常重要，一个就是识别抗原，另外一个就是效应细胞清除抗原。肿瘤细胞可以降低自身的免疫力。另一方面肿瘤细胞可以伪装成正常细胞。这个过程提抗原呈递细胞是关键。他可以告诉我们谁是正常细胞，谁是抗原。PD-1/L1就发挥了重要作用。当细胞毒T细胞要攻击正常细胞的时候，其表面有PD-1，抗原呈递细胞有PD-L1，两者结合，之后就相当于告诉了细胞毒T细胞，我们是自己人，中止其攻击正常细胞。肿瘤细胞聪明的地方就是有些肿瘤细胞表面也存在PD-L1，与细胞毒T细胞结合后，伪装成机体正常细胞，避免了其攻击，形成免疫逃逸免疫逃逸。由此我们就可以看出来，肿瘤细胞免疫逃逸可以从两方面来说，一是降低免疫系统的免疫能力，另一个就是伪装成正常细胞，避免被攻击。这就导致其不可控制的增殖生长。医学教学讲座培训课件机体免疫系统发挥作用的过程中有两个环节非常重要，一个就是识别16医学教学讲座培训课件医学教学讲座培训课件17医学教学讲座培训课件医学教学讲座培训课件18医学教学讲座培训课件医学教学讲座培训课件19PD-1/PD-L1抗体，阻断了肿瘤与细胞毒T细胞的的信号传导，诱导肿瘤的细胞的死亡医学教学讲座培训课件PD-1/PD-L1抗体，阻断了肿瘤与细胞毒T细胞的的信号传20肿瘤发生本质是基因病变医学教学讲座培训课件 肿瘤发生本质是基因病变医学教学讲21 目录肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础肾癌指南解读和相关临床试验肾癌指南解读和相关临床试验肾癌靶向、免疫治疗进展肾癌靶向、免疫治疗进展基因检测在肾癌精准治疗中的地位基因检测在肾癌精准治疗中的地位1 12 23 34 4医学教学讲座培训课件 目 22医学教学讲座培训课件医学教学讲座培训课件23医学教学讲座培训课件医学教学讲座培训课件242019 Updated EAU guideline recommendations for the treatment of mccRCC:2019 Updated EAU guideline rec25晚期肾癌精准治疗(医学教学讲座培训ppt课件)26CheckMate025CheckMate025821例晚期肾癌患者1:1分别接受Nivolumab和 Everolimus，二线治疗Nivolumab vs.EverolimusObjective response rate:25%vs.5%OS:25.0mo vs 19.6moThe hazard ratio for death:0.73Grade 3 or 4 treatment-related adverse events:19%vs.37%Motzer RJ et al.N Engl J Med.2015.CheckMate 025821例晚期肾癌患者Nivolum27CheckMate214CheckMate214847例中高危（IMDC）晚期肾癌患者1:1分别接受Nivolumab+Ipilimumab和 Sunitinib，一线治疗Motzer RJet al.N Engl J Med.2018.Nivolumab+Ipilimumab vs.SunitinibObjective response rate:42%vs.27%mPFS:11.6mo vs 8.4moOS:NR vs 26.0moGrade 3 or 4 treatment-related adverse events:46%vs.63%CheckMate 214847例中高危（IMDC）晚期肾癌28Perbrolizumab+Axitinib vs.SunitinibObjective response rate:59.3mo vs.35.7momPFS:15.1mo vs.11.1mo12mo OS rate:89.9%vs.78.3%Grade 3 or 4 treatment-related adverse events:75.8%vs.70.6%861例晚期肾癌患者1:1分别接受Pembrolizumab+Axitinib 和 Sunitinib，一线治疗Rini BI et al.N Engl J Med.2019.KEYNOTE-426KEYNOTE-426Perbrolizumab+Axitinib vs.S29886例晚期肾癌患者PD-L1positive:560例 1:1分别接受Avelumab+Axitinib 和 Sunitinib，一线治疗JAVELINRenal101JAVELINRenal101Avelumab+Axitinib vs.SunitinibPD-L1 positive objective response rate:55.2%vs.25.5%PD-L1 positive mPFS:13.8mo vs.7.2momPFS:13.8mo vs 8.4moGrade 3 or 4 treatment-related adverse events:71.2%vs.71.5%Motzer RJ et al.N Engl J Med.2019.886例晚期肾癌患者JAVELIN Renal 101Ave30Atezolizumab+Bevacizumab vs Sunitinib 总体人群IMDC预后风险组的IRC评估PFSLancet.2019 IMmotion 151研究Atezolizumab+Bevacizumab vs 31Atezolizumab+Bevacizumab vs Sunitinib 总体人群IMDC预后风险组的IRC评估PFSLancet.2019 IMmotion 151研究Atezolizumab+Bevacizumab vs 32Atezolizumab+Bevacizumab 总体人群IMDC预后风险组的IRC评估PFSASCO-GU.2019非透明细胞癌或透明细胞癌合并肉瘤样分化Atezolizumab+Bevacizumab 总体人33 目录肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础肾癌指南解读和相关临床试验肾癌指南解读和相关临床试验肾癌靶向、免疫治疗进展肾癌靶向、免疫治疗进展基因检测在肾癌精准治疗中的地位基因检测在肾癌精准治疗中的地位1 12 23 34 4 目 34晚期肾癌精准治疗(医学教学讲座培训ppt课件)35肾透明细胞癌靶向治疗与基因相关性 肾透明细胞癌靶向治疗与基因相关性36晚期肾癌精准治疗(医学教学讲座培训ppt课件)37 m-TOR通路在CRC中作用机制贝伐单抗培唑帕尼舒尼替尼索拉非尼阿昔替尼依维莫司增殖扩散,代谢,血管生成血管新生血管生成因子 m-TOR通路在CRC中作用机制贝伐单抗培唑帕38抗血管生成治疗失败后的肿瘤生物学行为抗血管生成治疗导致肾癌肿瘤局部缺氧药物的敏感性降低肿瘤局部的血管生成再一次增加，肿瘤发生进展继续抑制血管生成，治疗有效肿瘤在抗血管生成治疗过程中的生物学行为：治疗导致肾癌肿瘤局部缺氧，耐药产生，血管生成再次增加 抗血管生成治疗失败后的肿瘤生物学行为抗血管生成治疗导39血管生成在肿瘤的发生与发展中持续存在1.Vasudev,N.S.et al.Angiogenesis,2014.17(3):p.471-94.2.Schor-Bardach R,Alsop DC,Pedrosa I,et al.Radiology.2009;251(3):731-742.3.Bhatt RS,et al.Mol Cancer Ther.2010;9(10):2793-2802.4.Rini BI et al.Lancet 2011;378:1931-1939.5.Porta C et al.BJU Int.2011;108(8,pt 2):E250-E257.6.Buchler T et al.Ann Oncol.2012;23(2):395-401.7.Rini BI et al.J Clin Oncol 2009;27:4462-4468抗血管生成治疗后疾病控制1肿瘤进展持续控制1RRSD出现肿瘤进展1肿瘤获得某种程度的抑制之后发生进展1肾癌的发生与VHL基因的功能缺失有关，该基因的功能缺失导致VEGF通路调节异常，使晚期肾癌成为一种富血管肿瘤TKI治疗后进展的晚期肾癌仍有血管持续生成2,3，肿瘤对VEGF信号通路抑制仍具有敏感性，VEGFRs是重要的治疗靶点4-6序贯治疗使用VEGFR抑制剂可持续获益，更支持了TKIs没有交叉耐药的假设4,5,7RR，相对缓解；SD，疾病稳定血管生成在肿瘤的发生与发展中持续存在1.Vasudev,40总单核细胞1*促血管生成单核细胞细胞占比1对比基线，在治疗的前10周和交叉治疗10周后，循环的未成熟的骨髓细胞(包括单核细胞、促血管生成单核细胞(VEGFR-1+CD14+细胞)显著减少PISCES临床研究在抗血管生成治疗第一个周期(10周，T2)和治疗结束(22周，T3)的前(T1)、后测定骨髓细胞总数1总单核细胞1*促血管生成单核细胞细胞占比1对比基线，在治疗41晚期肾癌精准治疗(医学教学讲座培训ppt课件)42肾癌初始治疗CAB模式肾癌的发生和发展高度依赖血管生成，且肾癌的发生和发展高度依赖血管生成，且TKITKI治疗进展后仍有血管持治疗进展后仍有血管持续生成，在肾癌全程治疗中需要持续抗血管生成治疗续生成，在肾癌全程治疗中需要持续抗血管生成治疗TKI-TKI-mTOR?TKI-mTOR-TKI?肾癌初始治疗CAB模式肾癌的发生和发展高度依赖43持续抗血管生成CAB模式PFS超过3年 Iacovelli R,et al.Eur J Cancer.2013;49(9):2134-42.TKI-mTORi-TKI29.3月TKI-TKI-mTORi36.5月意大利23所中心回顾性研究比较了靶向药物序贯治疗mRCC的临床结果。共纳入2065例mRCC患者，其中281例(13.6%)接受过3线靶向治疗，这281例纳入分析，比较2种治疗顺序：VEGFiVEGFimTORi vs.VEGFimTORiVEGFi的疗效。结果显示：VEGFiVEGFimTORi 模式具有更显著的生存获益时间(月)无进展生存(概率)持续抗血管生成CAB模式PFS超过3年 44持续抗血管生成CAB模式获得目前报道的最长OS Iacovelli R,et al.Eur J Cancer.2013;49(9):2134-42.TKI-mTORi-TKI(N=152)中位37.8个月TKI-TKI-mTORi(N=95)中位50.7个月P=0.04总生存(概率)时间(月)意大利23所中心回顾性研究比较了靶向药物序贯治疗mRCC的临床结果。共纳入2065例mRCC患者，其中281例(13.6%)接受过3线靶向治疗，这281例纳入分析，比较2种治疗顺序：VEGFiVEGFimTORi vs.VEGFimTORiVEGFi的疗效。结果显示：VEGFiVEGFimTORi 模式具有更显著的生存获益TKI-TKI-mTORi模式较TKI-mTORi-TKI模式显著延长总生存持续抗血管生成CAB模式获得目前报道的最长OS 45SWITCH研究：TKI-TKI序贯治疗不存在毒性累积 Stephan Michel M,et al.Eur Urol.2015,68:837-847序贯TKI治疗，主要3/4级不良事件发生率无增加发生率(%)发生率(%)SWITCH试验是一项前瞻性、公开标签、随机3 期试验，共纳入 365 例未经治疗的转移性肾细胞癌患者。研究对象按1：1 的比例随机分组，分别接受索拉非尼或舒尼替尼治疗，当疾病进展时或毒性不可耐受时，受试者分别交叉使用舒尼替尼或索拉非尼二线治疗。主要终点为总PFS（从试验随机化到二线治疗时确诊为疾病进展或死亡）。结果显示，两个治疗组的总PFS未见明显差异。索拉非尼-舒尼替尼治疗组和舒尼替尼-索拉非尼治疗组的中位总PFS分别为 12.5 个月和 14.9 个月。两组患者的总生存也未见显著差异。索拉非尼-舒尼替尼治疗组和舒尼替尼-索拉非尼治疗组的中位总生存期分别为 31.5 个月和 30.2 个月SWITCH研究：TKI-TKI序贯治疗不存在毒性累积 46PFS的风险预测因子：IMDC高危患者从舒尼替尼单药显著获益Wen-Hao Xu,et al.2019 ASCO-GU.Abstact No.570PFS的风险预测因子：IMDC高危患者从舒尼替尼单药显著获益47OS的风险预测因子：IMDC高危、无淋巴结转移、侵袭微血管和下腔静脉转移的患者从舒尼替尼单药显著获益Wen-Hao Xu,et al.2019 ASCO-GU.Abstact No.570OS的风险预测因子：IMDC高危、无淋巴结转移、侵袭微血管和48靶向药物治疗中预测因素药代动力学药代动力学:靶向治疗药物首月相对剂量密度靶向治疗药物首月相对剂量密度(1M-RDI)50%(1M-RDI)50%是晚期肾癌预后是晚期肾癌预后独立预测因素独立预测因素肿瘤生长速度肿瘤生长速度:生长速度快其生长速度快其PFSPFS和和OSOS较差较差肿瘤直径或生物学改变肿瘤直径或生物学改变:瘤体中央坏死多是靶向药物显效的表现瘤体中央坏死多是靶向药物显效的表现药物不良反应药物不良反应:药物不良反应严重程度与患者对靶向药物治疗反应相关药物不良反应严重程度与患者对靶向药物治疗反应相关,可用可用于预测于预测PFSPFS和和OSOS手足综合征PFS 14.3月OS 38.2月无手足综合征PFS 8.3月OS 18.9月 靶向药物治疗中预测因素药代动力学:靶向49靶向药物治疗的不良反应管理和用药剂量选择能够决定药物治疗是靶向药物治疗的不良反应管理和用药剂量选择能够决定药物治疗是否达到最佳疗效否达到最佳疗效用药剂量治疗持续时间最佳疗效不良反应管理靶向药物治疗的不良反应管理和用药剂量选择能够决定药物治疗是否50靶向药物耐药机制 靶向药物耐药机制51已获批的免疫药物1992HD IL-22015.11Nivolumab(CheckMatCheckMate025e025)2018.04Nivolumab+Ipilimumab(CheckMatCheckMate214e214)2019.04Pembrolizumab+Axitinib(Keynote 426Keynote 426)2019.05Avelumab+Axitinib(JAVELINJAVELIN Renal 101Renal 101)已获批的免疫药物1992HD IL-22015.11Nivo52靶向联合免疫治疗理论基础 肿瘤血管非正常化可导致免疫抑制和远处转移 靶向联合免疫治疗理论基础 53靶向联合免疫治疗理论基础 肿瘤血管正常化可提高免疫治疗疗效 靶向联合免疫治疗理论基础 54靶向治疗联合免疫治疗为晚期肾癌患者获得更长生存带来希望，未来患者总生存有望超过5年贝伐珠单抗乐伐替尼血管内皮细胞AXLc-METVEGFRPDGFRFGFRFGFAXLc-MET肾癌细胞卡博替尼阿昔替尼培唑帕尼索拉非尼舒尼替尼卡博替尼VEGF靶基因激活(e.g.VEGF)HIFVHL突变PDGFVEGFR-TKIChouieri TK and Motzer RJ.NEJM 2017;376:35466.肾癌细胞细胞质蛋白质合成核苷酸合成脂类合成合成作用细胞信号因子肿瘤抗原T细胞受体MHCT细胞PD-1PD-L1and PD-L2抗原提呈细胞纳武单抗PI3KAKTmTORPD-1抗体和mTOR抑制剂依维莫司替西罗莫司*乐伐替尼、卡博替尼、替西罗莫司、贝伐珠单抗、纳武单抗未被CFDA批准用于治疗晚期肾癌PP-SUT-CHN-0099 Expiration Date:2018-12-20靶向治疗联合免疫治疗为晚期肾癌患者获得更长生存带来希望，未55晚期肾癌精准治疗(医学教学讲座培训ppt课件)56免疫治疗困境 1、免疫单用治疗免疫单用治疗ORRORR仅为仅为10%-30%10%-30%，绝大部分患者对单用免疫，绝大部分患者对单用免疫 检查点抑制剂效果并不理想检查点抑制剂效果并不理想 2 2、有、有9%9%29%29%患者在治疗过程中出现肿瘤患者在治疗过程中出现肿瘤“超进展超进展”3 3、免疫联合靶向治疗毒性反应增加、免疫联合靶向治疗毒性反应增加 4 4、临床缺乏评估疗效的、临床缺乏评估疗效的BiomarkBiomark，无法准确预测肿瘤免疫疗效、，无法准确预测肿瘤免疫疗效、预后和不良反应预后和不良反应 免疫治疗困境 1、免疫单用治疗O57CARMENA研究结果回顾：中高危患者中，单用舒尼替尼OS达18.4个月，非劣于减瘤性肾切除联合舒尼替尼总生存（%）总OS，月肾切除术+舒尼替尼(N=186)单用舒尼替尼(N=213)HR(95%CI)总人群13.9(11.8-18.3)18.4(14.7-23.0)0.89(0.71-1.10)MSKCC中危19.0(12.0-28.0)23.4(17.0-32.0)0.92(0.6-1.24)MSKCC高危10.2(9.0-14.0)13.3(9.0-17.0)0.86(0.62-1.17)Arnaud Mejean,et al.2018 ASCO Annual Meeting.LBA3.CARMENA研究结果回顾：中高危患者中，单用舒尼替尼OS达58舒尼替尼+减瘤性肾切除术组未显示出PFS和OS获益Wen-Hao Xu,et al.2019 ASCO-GU.Abstact No.570舒尼替尼单药组PFS 11.6个月舒尼替尼+CN组PFS 7.2个月舒尼替尼单药组OS 16.7个月舒尼替尼+CN组OS 15.2个月舒尼替尼+减瘤性肾切除术组未显示出PFS和OS获益Wen-H59患者对于减瘤性肾切除术的看法Dena Battle,et al.2019 ASCO-GU.Abstact No.65890%的参与者接受过肾脏切除术75%的参与者仍愿意接受减瘤性肾切除术85%接受药物治疗的患者仍希望接受减瘤性肾切除术79%既往接受过肾脏切除术现在接受药物治疗的患者愿意接受减瘤性肾切除术20%的初诊晚期接受药物治疗的患者希望进行肾原发灶减瘤性切除术CARMENA研究发布后，调查了185例肾癌患者对减瘤性肾切除术的看法患者对于减瘤性肾切除术的看法Dena Battle,et 60 目录肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础肾癌指南解读和相关临床试验肾癌指南解读和相关临床试验肾癌靶向、免疫治疗进展肾癌靶向、免疫治疗进展基因检测在肾癌精准治疗中的地位基因检测在肾癌精准治疗中的地位1 12 23 34 4 目 61晚期肾癌精准治疗(医学教学讲座培训ppt课件)62晚期肾癌精准治疗(医学教学讲座培训ppt课件)63VHL基因功能缺失野生型TTP:13.3月vs7.4月P=0.06VHL基因状态与抗血管靶向药物疗效临床试验回顾性分析显示，转移性肾细胞癌患者服用贝伐单抗或舒尼替尼后，VHL基因功能丧失的病人客观有效率为48%。TTP:TimetotumerProgression从开始治疗到肿瘤进展的时间VHL基因功能缺失TTP:13.3月 vs 7.4月VHL64Miao D et al,Science.2018.The discovery cohort:35例接受纳武单抗治疗mccRCCClinical benifit vs No clinical benefit:82%(9/11)vs 23%(3/13)OS:21mo vs NRPBRM111例免疫治疗临床获益，其中9例发生PBRM1双等位功能性缺失；13例，只有3发生PBRM1双等位功能性缺失；PBRM1双等位功能性缺失在Miao D et al,Science.2018.Th65PBRM1基因与免疫检查点抑制剂疗效显著相关Science.2018Feb16;359(6377):801-806不管是免疫单药还是免疫双药，PBRM1基因突变的患者从免疫治疗获益最明显PBRM1基因与免疫检查点抑制剂疗效显著相关Science.66PD-L1阳性的患者使用舒尼替尼与较差的PFS和OS相关PD-L1阴性的患者中，mPFS为16.89个月PD-L1表达的患者中，mPFS为12.61个月PD-L1阴性的患者中，mOS为42.28个月PD-L1表达的患者中，mOS为24.60个月Clara Iglesias,et al.2019 ASCO-GU.Abstact No.606Clara Iglesias,et al.2019 ASCO-GU.Abstact No.606PD-L1阳性的患者使用舒尼替尼与较差的PFS和OS相关PD67晚期肾癌精准治疗(医学教学讲座培训ppt课件)68Clin Cancer Res.2016 May 15;22(10):2445-2452队列研究显示mTOR通路变异的肾癌患者更容易从mTOR抑制剂治疗中获益，数据显示mTOR通路基因变异的患者，mTOR抑制剂治疗的响应率达到70%mTOR通路变异提示mTOR抑制剂疗效Clin Cancer Res.2016 May 15;269KnoxJJ,etal.AnnOncol.2017Jun1;28(6):1339-1345.PFSKDM5C WTKDM5C MTSUN 一线8.3m20.6mKDM5C突变与舒尼替尼一线治疗疗效相关KDM5C突变提示抗血管治疗疗效好Knox JJ,et al.Ann Oncol.20170肾癌预后相关的biomarker1.Nat Genet.2013 Aug;45(8):860-7 2.Ricketts CJ,et al.Cell Reports 23,313326,2018 3.Target Oncol.2016 Apr;11(2):143-8 TP53、BAP1、PTEN、PBRM1、CDKN2A、SETD2变异提示肾癌预后差，PD-L1表达阳性也与预后差相关肾癌预后相关的biomarkerNat Genet.20171晚期肾癌精准治疗(医学教学讲座培训ppt课件)72肾癌精准治疗选择 肾癌精准治疗选择73液态活检技术 循环游离核酸循环肿瘤DNA(ctDNA)循环游离DNA(cfDNA)循环肿瘤细胞(CTC)外泌体(Exosomes)医学教学讲座培训课件 液态活检技术 74循环肿瘤细胞循环肿瘤细胞(circulating tumor cells(circulating tumor cells，CTCs)CTCs)是实体瘤原发是实体瘤原发灶灶 或转移灶释放进入外周循环血中的肿瘤细胞，被认为是肿瘤转移或转移灶释放进入外周循环血中的肿瘤细胞，被认为是肿瘤转移 的的“种子种子”。研究表明，。研究表明，CTCsCTCs与多种肿瘤的转移和复发显著相关。与多种肿瘤的转移和复发显著相关。医学教学讲座培训课件循环肿瘤细胞(circulating tumor cells75肾癌血浆ctDNA反映肿瘤负荷医学教学讲座培训课件 肾癌血浆ctDNA反映肿瘤负荷医学教学讲座培76外泌体生物学意义 1983 1983年外年外泌体首次于绵羊网织红细胞中被发现泌体首次于绵羊网织红细胞中被发现，19871987年年JohnstoneJohnstone将其命将其命名为名为“exosome”exosome”。现。现今其今其特指直径在特指直径在40-100nm40-100nm的盘状囊泡。多种细胞在正常的盘状囊泡。多种细胞在正常及病理状态下均可分泌外泌体。其主要来源于细胞内内溶酶体微粒内陷形成及病理状态下均可分泌外泌体。其主要来源于细胞内内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，经多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中的多囊泡体，经多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中 。医学教学讲座培训课件 外泌体生物学意义 1977 当当外泌体首次被发现后，其被认为是细胞排泄废物的一种方式，如今随着大量外泌体首次被发现后，其被认为是细胞排泄废物的一种方式，如今随着大量对其生物来源、其物质构成及运输、细胞间信号的传导以及在体液中的分布的研究对其生物来源、其物质构成及运输、细胞间信号的传导以及在体液中的分布的研究发现外泌体具有多种多样的功能。外泌体的功能取决于其所来源的细胞类型，其可发现外泌体具有多种多样的功能。外泌体的功能取决于其所来源的细胞类型，其可参与到机体免疫应答、抗原提呈、细胞迁移、细胞分化、肿瘤侵袭等方方面面。有参与到机体免疫应答、抗原提呈、细胞迁移、细胞分化、肿瘤侵袭等方方面面。有研究表明肿瘤来源的外泌体参与到肿瘤细胞与基底细胞的遗传信息的交换，从而导研究表明肿瘤来源的外泌体参与到肿瘤细胞与基底细胞的遗传信息的交换，从而导致大量新生血管的生成，促进了肿瘤的生长与侵袭致大量新生血管的生成，促进了肿瘤的生长与侵袭。不。不同细胞分泌的外泌体具有不同细胞分泌的外泌体具有不用的组成成分和功能，可作为疾病诊断的生物标志物。用的组成成分和功能，可作为疾病诊断的生物标志物。医学教学讲座培训课件 当外泌体首次被发现后，其被认为是细胞排泄废物的一种方78外泌体PD-L1促免疫抑制临床应答者在接受治疗的前3-6周时循环外泌体PD-L1水平上升（i,j）；ROC曲线和客观缓解率（ORR）显示循环外泌体PD-L1水平更高，患者对抗PD1治疗的应答更好（l），外泌体PD-L1是很好的预测物体（k）。医学教学讲座培训课件 外泌体PD-L1促免疫抑制临床应答者在接79 总结在靶向联合免疫基础上在靶向联合免疫基础上,晚期肾癌生存将得到进一步延长晚期肾癌生存将得到进一步延长晚期肾癌长期生存还将取决于疾病的全程管理晚期肾癌长期生存还将取决于疾病的全程管理.晚期肾癌的初始治疗目前仍是持续抗血管生成治疗晚期肾癌的初始治疗目前仍是持续抗血管生成治疗,甚至有可能甚至有可能贯穿整个疾病治疗始终贯穿整个疾病治疗始终合理选择基因检测有利于抗癌药物的准确选择并判断疾病的进展、合理选择基因检测有利于抗癌药物的准确选择并判断疾病的进展、预后预后随着对免疫治疗研究的深入和有效随着对免疫治疗研究的深入和有效BiomarkBiomark的发现的发现,晚期肾癌的治晚期肾癌的治疗将趋向慢病管理形式疗将趋向慢病管理形式医学教学讲座培训课件 总 结在靶向联80 谢 谢医学教学讲座培训课件 谢 谢医学教学讲座培训课件81