第40章--人工合成抗菌药课件

第三十章第三十章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药教学根本要求教学根本要求 掌握：掌握：1.1.喹诺酮类的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应喹诺酮类的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应 用、不良反响；用、不良反响；2.2.磺胺类的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用、磺胺类的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用、不良反响；不良反响；与与SMZSMZ的协同抗菌机制及临床应用。的协同抗菌机制及临床应用。第一节第一节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物第一代：萘啶酸，第一代：萘啶酸，1962年问世，只对大肠埃希菌等少年问世，只对大肠埃希菌等少数革兰阴性菌有效，因疗效不佳，现已淘汰。数革兰阴性菌有效，因疗效不佳，现已淘汰。第二代：吡哌酸，第二代：吡哌酸，1974年问世，抗菌谱较第一代有所年问世，抗菌谱较第一代有所扩大，抗菌作用较强，但只对革兰阴性菌有抗菌作用，扩大，抗菌作用较强，但只对革兰阴性菌有抗菌作用，主要用于急慢性泌尿道和肠道感染。主要用于急慢性泌尿道和肠道感染。第三代：氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等，第三代：氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等，70年年代末生产，为抗菌谱广、抗菌作用强的代末生产，为抗菌谱广、抗菌作用强的含氟的喹诺酮含氟的喹诺酮类类。第四代：莫西沙星、加替沙星等，为第四代：莫西沙星、加替沙星等，为90年代后至今年代后至今新新研制的氟喹诺酮类药研制的氟喹诺酮类药，抗菌谱进一步扩大，增加了抗，抗菌谱进一步扩大，增加了抗厌氧菌的活性。厌氧菌的活性。一、概述一、概述二、氟喹诺酮类药物二、氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药理学共同特性氟喹诺酮类药理学共同特性 1、抗菌谱广、抗菌谱广 细菌对本类药与其他抗菌药物间无交细菌对本类药与其他抗菌药物间无交 叉耐药性叉耐药性 2、口服吸收良好，体内分布广，血浆蛋、口服吸收良好，体内分布广，血浆蛋 白结合率低，半衰期长，尿中浓度高白结合率低，半衰期长，尿中浓度高 3、不良反响少、不良反响少体内过程体内过程口服吸收较好，血药浓度较高口服吸收较好，血药浓度较高血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤骨、关节、前列腺体内分布广，尤骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，环丙沙星与氧氟沙星主要经肝代谢，环丙沙星与氧氟沙星 胆胆汁浓度高，汁浓度高，药物分泌于乳汁中药物分泌于乳汁中【抗菌作用抗菌作用】抗菌谱：抗菌谱广，抗菌活性强，属抗菌谱：抗菌谱广，抗菌活性强，属杀菌剂杀菌剂。革兰阴性菌革兰阴性菌：包括大肠埃希菌、变形杆菌、流感：包括大肠埃希菌、变形杆菌、流感 嗜血杆菌、克雷伯杆菌、志贺杆嗜血杆菌、克雷伯杆菌、志贺杆 菌、伤寒沙门菌、淋病奈瑟菌等菌、伤寒沙门菌、淋病奈瑟菌等 革兰阳性菌革兰阳性菌：包括产酶金黄色葡萄球菌、链球：包括产酶金黄色葡萄球菌、链球 菌、肺炎链球菌、炭疽杆菌等；菌、肺炎链球菌、炭疽杆菌等；其他其他：铜绿假单胞菌、支原体、衣原体、结核分枝：铜绿假单胞菌、支原体、衣原体、结核分枝 杆菌、嗜肺军团菌。杆菌、嗜肺军团菌。抗菌机制抗菌机制 是通过抑制是通过抑制DNA盘旋酶作用，使细菌的盘旋酶作用，使细菌的DNA无法保持正常形态和功能，干扰无法保持正常形态和功能，干扰DNA的复制而导致细菌死亡的复制而导致细菌死亡一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响响小，不影响人体细胞生长代谢小，不影响人体细胞生长代谢本类药物之间有交叉耐药性，但与其他抗本类药物之间有交叉耐药性，但与其他抗菌药之间无交叉耐药性。菌药之间无交叉耐药性。【临床应用临床应用】用于敏感菌所致的泌尿生殖系统感用于敏感菌所致的泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、腹腔、胆道、盆腔、染、呼吸道感染、腹腔、胆道、盆腔、胃肠道、耳、皮肤和软组织感染等。胃肠道、耳、皮肤和软组织感染等。替代氯霉素作为伤寒、副伤寒的替代氯霉素作为伤寒、副伤寒的首选药首选药。作为青霉素、头孢菌素。作为青霉素、头孢菌素等治疗全身感染的替代药等治疗全身感染的替代药【不良反响】【不良反响】1消化道反响消化道反响：恶心、呕吐、食欲：恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻及便秘等。减退、腹痛、腹泻及便秘等。2神经系统反响：少数出现中枢兴奋神经系统反响：少数出现中枢兴奋病症，有中枢神经系统疾病及癫痫患病症，有中枢神经系统疾病及癫痫患者防止应用。者防止应用。3过敏反响：药疹、瘙痒、红斑、血过敏反响：药疹、瘙痒、红斑、血管神经性水肿、光敏性皮炎。管神经性水肿、光敏性皮炎。4有致畸作用及影响幼儿关节发育：有致畸作用及影响幼儿关节发育：孕妇及孕妇及14岁以下儿童不宜应用。岁以下儿童不宜应用。环丙沙星致皮下出血丙沙星致皮下出血环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎急急性性肾功功能能衰衰竭竭致致过敏敏性性紫紫癜癜和和环丙丙沙沙星星和和诺氟氟沙沙星星环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星致双手剥脱性皮炎环丙沙星致双手剥脱性皮炎【用药监护用药监护】1、不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育、不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育 完全的儿童，乳妇应用时应停止哺乳完全的儿童，乳妇应用时应停止哺乳2、有中枢神经系统疾患者和有该类疾病史、有中枢神经系统疾患者和有该类疾病史 者癫痫不宜用者癫痫不宜用3、肾功能减退者应用氧氟沙星、依诺沙星、肾功能减退者应用氧氟沙星、依诺沙星 时需减量时需减量4、防止与抗酸药、含金属离子药物同服。、防止与抗酸药、含金属离子药物同服。5、应在防止日光条件下保存。、应在防止日光条件下保存。三、常用喹诺酮类药物三、常用喹诺酮类药物 1、吡哌酸、吡哌酸PPA 对对G-菌抗菌作用较强，对菌抗菌作用较强，对G+菌和局部绿脓杆菌和局部绿脓杆 菌有一定作用，主要治疗尿路感染和肠道感染。菌有一定作用，主要治疗尿路感染和肠道感染。2、诺氟沙星氟哌酸、诺氟沙星氟哌酸 对对G+、G-包括绿脓杆菌均有良好的抗菌包括绿脓杆菌均有良好的抗菌 活性，优于前者，主要用尿路感染及肠道感染。活性，优于前者，主要用尿路感染及肠道感染。3、环丙沙星环丙氟哌酸、环丙沙星环丙氟哌酸 抗菌谱广，体外抗菌活性为目前所用喹诺酮抗菌谱广，体外抗菌活性为目前所用喹诺酮 类中最强，对耐药绿脓杆菌、产青霉素酶淋球类中最强，对耐药绿脓杆菌、产青霉素酶淋球 菌、产酶流感杆菌等均有良效。菌、产酶流感杆菌等均有良效。三、常用喹诺酮类药物三、常用喹诺酮类药物4、氧氟沙星氟嗪酸、氧氟沙星氟嗪酸 对对G+、G-均有较强作用，对肺炎支原均有较强作用，对肺炎支原 体、体、奈瑟菌病、厌氧菌及结核杆菌也有一定活性，胆奈瑟菌病、厌氧菌及结核杆菌也有一定活性，胆汁中浓度高。汁中浓度高。5、左氧氟沙星、左氧氟沙星 临床用量为氧氟沙星的临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大，易，其水溶性大，易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、支制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反响低于氧氟沙星。反响低于氧氟沙星。第二节第二节 磺胺类药磺胺类药【化学结构】【化学结构】磺胺药的根本化学结构是磺胺药的根本化学结构是 对氨基苯磺酰胺简称磺胺对氨基苯磺酰胺简称磺胺SO2NHR1 R2 HN 【简史简史】19351935年德国年德国KlarerKlarer、MietzschMietzsch与法本工业与法本工业公司研究室主任公司研究室主任DomagkDomagk发现红色染料发现红色染料百浪百浪多息能保护致死量链球菌感染的小鼠不死并能多息能保护致死量链球菌感染的小鼠不死并能治愈这种感染的病人，但百浪多息在试管内无治愈这种感染的病人，但百浪多息在试管内无效，必需在体内分解为氨苯磺胺才能发挥作用。效，必需在体内分解为氨苯磺胺才能发挥作用。故以氨苯磺胺为母核，合成了许多磺胺类药，故以氨苯磺胺为母核，合成了许多磺胺类药，某些衍生物还具有抑制碳酸酐酶作用和降血糖某些衍生物还具有抑制碳酸酐酶作用和降血糖作用。磺胺类药的问世为化疗史上立下了第一作用。磺胺类药的问世为化疗史上立下了第一座里程碑。座里程碑。DomagkDomagk荣获荣获19381938年诺贝尔医学奖。年诺贝尔医学奖。但由于耐药菌株的出现和高效、低毒抗菌但由于耐药菌株的出现和高效、低毒抗菌药的问世，现应用减少。药的问世，现应用减少。【分类分类】1、短效类、短效类24小时：小时：SMM、SMD一全身感染用药一全身感染用药肠道易吸收的药物肠道易吸收的药物二肠道感染用药肠难吸收的药物二肠道感染用药肠难吸收的药物)SASP 三局部感染药外用磺胺三局部感染药外用磺胺SA-Na、SD-Ag、SML【体内过程体内过程】用于全身感染的药物口服吸收迅速，体用于全身感染的药物口服吸收迅速，体内分布广泛，主要在肝脏代谢为无活性的乙内分布广泛，主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，从肾脏排泄。酰化物，从肾脏排泄。【抗菌作用抗菌作用】1、抑菌剂抑菌剂2、抗菌谱、抗菌谱 革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌 沙眼衣原体、放线菌、疟原虫沙眼衣原体、放线菌、疟原虫 对病毒、支原体、立克次体、螺旋体无效对病毒、支原体、立克次体、螺旋体无效 耐药性耐药性:细菌对本药易产生耐药性，尤其在用药量缺细菌对本药易产生耐药性，尤其在用药量缺乏、用药不规律时更易产生耐药。乏、用药不规律时更易产生耐药。脓液、坏死组织、普鲁卡因等含有或可产生脓液、坏死组织、普鲁卡因等含有或可产生大量大量PABA，可降低磺胺类药物疗效。，可降低磺胺类药物疗效。本类药物之间有交叉耐药性。本类药物之间有交叉耐药性。常用的磺胺类药物常用的磺胺类药物 根据药物被肠道吸收的程度和临床应用，通常分为三类：1、全身感染用药、全身感染用药 2用于肠道感染的磺胺药用于肠道感染的磺胺药 3外用磺胺药外用磺胺药 短短 效效 类类(t1/258h)：磺胺异恶唑：磺胺异恶唑 中中 效效 类类(t1/21024h：磺胺甲恶唑：磺胺甲恶唑 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 长长 效效 类类(t1/2150200h)：磺磺胺胺间间甲甲氧氧嘧嘧啶啶 和磺胺多辛等和磺胺多辛等 磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑SMZ，sulfamethoxazole，新诺明，新诺明特点：特点：口服易吸收，口服易吸收，t1/21012h 抗菌作用较强，尿中浓度高抗菌作用较强，尿中浓度高用途：用途：常与甲氧苄啶合用治疗泌尿道、消化道、呼吸道常与甲氧苄啶合用治疗泌尿道、消化道、呼吸道感染。感染。磺胺嘧啶磺胺嘧啶SD特特 点：点：抗菌谱抗菌谱较广广，对多数革多数革兰阴性和阳性菌阴性和阳性菌均有均有较强较强抑制作用抑制作用，易通过血脑屏障，易通过血脑屏障。用用 途：途：主要用于流行性脑脊髓膜炎，可作为首选。主要用于流行性脑脊髓膜炎，可作为首选。柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶SASP,sulfasalazine特特 点：点：口服吸收少，大局部进入远端小肠和口服吸收少，大局部进入远端小肠和结肠，分解为结肠，分解为 磺胺吡啶磺胺吡啶有微有微弱抗菌作用弱抗菌作用 5-氨基水杨酸氨基水杨酸抗炎、抗免疫抗炎、抗免疫用用 途：途：可用于溃疡性结肠炎和直肠炎可用于溃疡性结肠炎和直肠炎磺胺米隆磺胺米隆 SML，sulfamylon，甲磺灭脓，甲磺灭脓特特 点：点：抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、金葡抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、金葡菌等有效，作用不受脓液和坏死组菌等有效，作用不受脓液和坏死组织的影响，能迅速渗入创面及焦痂织的影响，能迅速渗入创面及焦痂中。中。用用 途：途：烧伤及大面积创面的感染并提高植烧伤及大面积创面的感染并提高植皮成功率皮成功率 磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银特特 点：点：可发挥可发挥SD及硝酸银两者的作用，抗菌谱及硝酸银两者的作用，抗菌谱广广，对，对铜铜绿假单胞菌作用强大，且银盐有收敛作用，可促进绿假单胞菌作用强大，且银盐有收敛作用，可促进创面的愈合。创面的愈合。用用 途：途：烧伤、烫伤的创面感染烧伤、烫伤的创面感染 磺胺醋酰钠磺胺醋酰钠特特 点：点：局部应用穿透力强，可透入眼部晶体及眼局部应用穿透力强，可透入眼部晶体及眼内组织，几乎无刺激性。内组织，几乎无刺激性。用用 途：途：可用于沙眼、结膜炎、角膜炎等可用于沙眼、结膜炎、角膜炎等 不良反响和本卷须知不良反响和本卷须知过敏反响过敏反响:皮疹、药热等皮疹、药热等泌尿系统损害泌尿系统损害:在酸性尿中溶解度较低，易析出结晶，出现结晶在酸性尿中溶解度较低，易析出结晶，出现结晶尿、血尿、尿痛、尿路阻塞和尿闭等病症。尿、血尿、尿痛、尿路阻塞和尿闭等病症。对血液和造血系统的影响对血液和造血系统的影响 长期应用抑制骨髓造血功能，白细胞减少，血小长期应用抑制骨髓造血功能，白细胞减少，血小板减少，甚至再生障碍性贫血。板减少，甚至再生障碍性贫血。4神经系统反响神经系统反响 眩晕、头痛、精神不振、乏力等。眩晕、头痛、精神不振、乏力等。5.其他其他：胃肠道反响，可致肝损害，可通过胎盘、：胃肠道反响，可致肝损害，可通过胎盘、乳汁，加重新生儿黄疸，新生儿、早产儿和孕妇乳汁，加重新生儿黄疸，新生儿、早产儿和孕妇慎用。慎用。【用药护理用药护理】1.新生儿、早产儿、孕妇及哺乳期妇女、有过新生儿、早产儿、孕妇及哺乳期妇女、有过敏史者、肝功能受损者禁用。敏史者、肝功能受损者禁用。2.首剂加倍首剂加倍3.服磺胺药期间定期查尿常规、血常规。服磺胺药期间定期查尿常规、血常规。4.脓液、坏死组织、普鲁卡因等含有或可产生脓液、坏死组织、普鲁卡因等含有或可产生大量大量PABAPABA，可降低磺胺类药物疗效。可降低磺胺类药物疗效。第三节第三节 甲氧苄啶甲氧苄啶TMP抗菌作用抗菌作用 抗菌谱：与磺胺相似而作用略强抗菌谱：与磺胺相似而作用略强 抗菌作用机理：作用于二氢叶酸复原酶抗菌作用机理：作用于二氢叶酸复原酶 单用时易产生耐药性单用时易产生耐药性临床应用临床应用 复方新诺明复方新诺明TMP+SMZ、双嘧啶片、双嘧啶片TMP+SD、增效联磺片、增效联磺片TMP+SD+SMZ不良反响不良反响 较轻较轻问题TMP和和SMZ合用为什么可增效？合用为什么可增效？TMP和和SMZ体内过程、体内过程、t1/2相近，相近，抗菌谱相似；抗菌谱相似；TMP抑制二氢叶酸复原酶，抑制二氢叶酸复原酶，SMZ抑制二氢蝶酸合酶，双重阻断敏感抑制二氢蝶酸合酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。甚至呈杀菌。联合用药减少耐药性产生。联合用药减少耐药性产生。硝基呋喃类及硝基咪唑类硝基呋喃类及硝基咪唑类特特 点：点：抗菌谱抗菌谱广广，对革革兰阴性和阳性菌均有阴性和阳性菌均有杀灭杀灭作用作用 不易耐药，无交叉耐药性不易耐药，无交叉耐药性 毒性较大，血中浓度低，不用于全身感染毒性较大，血中浓度低，不用于全身感染 易通过血脑屏障易通过血脑屏障作用机制：作用机制：抑制乙酰辅酶抑制乙酰辅酶A，干扰菌体糖代谢干扰菌体糖代谢 呋喃妥因呋喃妥因 nitrofurantoin，呋喃坦啶，呋喃坦啶特特 点：点：口口服服吸吸收收迅迅速速、完完全全，约约50%被被组组织织代代谢谢，其其余余从从尿尿液液迅迅速速排排出出，故血药浓度低，而尿中浓度高。故血药浓度低，而尿中浓度高。用用 途：途：不不适适用用于于全全身身感感染染，主主要要用用于于敏敏感菌引起的泌尿系统感染。感菌引起的泌尿系统感染。呋喃唑酮呋喃唑酮 furazolidone，痢特灵，痢特灵特特 点：点：口服吸收少，肠内浓度高。口服吸收少，肠内浓度高。用用 途：途：主主要要用用于于肠肠炎炎、菌菌痢痢等等肠肠道道感感染染；也也可可用用 于于犁犁形形鞭鞭毛毛虫虫和和阴阴道道滴滴虫虫病病；对对胃胃和和十十二二指指肠肠溃溃疡疡有有治治疗疗作作用用抗抗幽幽门门螺螺旋旋杆菌。杆菌。硝基咪唑类甲硝唑灭滴灵硝基咪唑类甲硝唑灭滴灵 1.抗厌氧菌抗厌氧菌 2.抗滴虫抗滴虫 3.抗阿米巴原虫抗阿米巴原虫 4.抗贾第鞭毛虫抗贾第鞭毛虫是抗厌氧菌、阴道滴虫和是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选药物阿米巴原虫的首选药物。本节复习思考题1.1.简述喹诺酮类药物的分类简述喹诺酮类药物的分类2.2.喹诺酮类药物用药期间应注意观察哪些反响喹诺酮类药物用药期间应注意观察哪些反响？3.3.试简述磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义试简述磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义4.4.简述磺胺类药物的主要不良反响简述磺胺类药物的主要不良反响 谢谢！