环糊精包合技术15988课件

环糊精包合技术1精选ppt第一节 包合技术n包合技术：是一种分子被包嵌在另一种分子空穴结构内形成包合物的技术。n包合物由主分子和客分子两种组分组成，主分子即具有包合作用的外层分子(host molecule)，具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内。客分子即被包合到主分子空间中的小分子物质（guest molecule或enclosed molecule）。2精选pptn一、包合物的分类：n（一）按包合物的结构和性质分类n1.多分子包合物：若干主分子由氢键连接，按一定的方向松散的排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞而成。包合辅料有：硫脲、尿素、去氧胆酸等。n2单分子包合物：单一的主分子与单一的客分子包合而成。包合辅料:环糊精。n3大分子包合物：天然或人工大分子化合物可形成多空结构，能容纳一定大小的分子。包合辅料:葡萄糖凝胶、沸石、硅胶纤维素和蛋白质等。3精选ppt（二）按包合物的几何形状分类1.管状包合物：是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。4精选ppt2.笼状包合物：是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。如苯二酚包合。这种包合物在溶液中很不稳定，极易分解；形成有固态包合物则比较稳定。5精选ppt3.层状包合物：客分子存在于主分子的某一层空间。如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间以达到增溶目的。6精选ppt第二节环糊精包合物n环环糊精包合物糊精包合物：是指是指药药物分子被包含或嵌入物分子被包含或嵌入环环糊精的筒状糊精的筒状结结构内构内形成的超微粒分散体，又称形成的超微粒分散体，又称为为分子胶囊。分子胶囊。n环环糊精：糊精：由淀粉由淀粉酶酶解和解和环环化后得到的由化后得到的由6-12个葡萄糖分子个葡萄糖分子连连接而成接而成的的环环状低聚糖化合物。状低聚糖化合物。n产产品品类类型：型：-CYD（6）、）、-CYD（7）、）、-CYD-CYD（8 8）n溶解度：溶解度：-CYD（145g/L)、-CYD（18.5g/L)、-CYD(232-CYD(232g/L)n-CYD在不同温度在不同温度时时的溶解度：的溶解度：n（20，18.5g/L)、(40,37g/L)、(60,80g/L)、(80,183g/L)、(100,256g/L)n-CYD应应用最用最为为广泛，美国、日本已将广泛，美国、日本已将-CYD收收载为载为口服口服辅辅料，料，HP-CYD已被美国已被美国药药典收典收载为载为注射用注射用辅辅料。料。7精选pptCYD包合物的包合物的优优点点n改善改善药药物的溶解性能物的溶解性能n提高提高药药物的物的稳稳定性定性n改善改善药药物的吸收和提高生物利用度物的吸收和提高生物利用度n降低降低药药物的毒副作用和刺激性物的毒副作用和刺激性n使液体使液体药药物粉末化物粉末化n改善改善药药物制物制剂剂的性能的性能n用作蛋白用作蛋白质质和多和多肽类药肽类药物的物的载载体体8精选ppt环糊精的结构和性质 立体结构-CD环状构型 性质：环糊精具有环状空桶的特殊结构，可以包含很多小分子化合物；呈亲水性，为水溶性的白色粉末，对酸不稳定，对碱、热和机械作用较稳定；毒性低。9精选ppt10精选ppt环环糊精衍生物糊精衍生物n甲基化甲基化环环糊精糊精 2,6-二甲基二甲基-CYD（DM-CYD）、）、2,3,6-三甲基三甲基-CYD(TM-CYD)、不定位甲基化、不定位甲基化-CYD（RM-CYD）n在水中的溶解度高于母体在水中的溶解度高于母体CYD，溶解度随温度的升高而降低，制成液，溶解度随温度的升高而降低，制成液体制体制剂剂加加热热或或灭灭菌菌时时会出会出现现沉淀，沉淀，浊浊点点80度，冷却后又再溶解。度，冷却后又再溶解。n在有机溶在有机溶剂剂中的溶解度高于母体中的溶解度高于母体CYD11精选pptn羟烷羟烷基化基化环环糊精糊精n包括包括羟羟丙基丙基-CYD(HP-CYD)、羟羟乙基乙基-CYD(HE-CYD)n羟羟丙基丙基-CYD：所有衍生物溶解度大于：所有衍生物溶解度大于50g/L，溶解度随温，溶解度随温度升高而增大。度升高而增大。n羟羟乙基乙基-CYD性性质质与与羟羟丙基丙基 CYD相似相似12精选pptn支支链链CYDn分支分支链链是一些糖的取代物，葡萄糖基是一些糖的取代物，葡萄糖基-CYD（G1-CYD）、）、麦芽糖基麦芽糖基-CYD（G2CYD）、麦芽三糖基）、麦芽三糖基-CYD（G3 CYD）n溶解度高于母体溶解度高于母体CYDCYD，温度，温度对对其溶解度的影响小其溶解度的影响小n对对酸酸稳稳定性：定性：CYD CYD G1-CYD G2-CYD 2G2-CYD13精选pptn疏水性的疏水性的CYD衍生物衍生物n用于做控用于做控释释制制剂剂中中缓释缓释部分的阻滞部分的阻滞剂剂或或亲亲水性水性药药物的物的缓释缓释载载体体n常用的常用的为羟为羟基的基的H被乙基或被乙基或酰酰基取代的衍生物基取代的衍生物n2,6-二乙基二乙基-CYD(DE-CYD)，2,3,6-三乙基三乙基-CYD(TE-CYD)n水溶性随取代基的增加而按比例水溶性随取代基的增加而按比例递递减减14精选pptn离子型离子型CYD衍生物衍生物n包括包括羧羧基基-CYD衍生物硫酸衍生物硫酸酯酯或磺或磺烷烷基基醚醚型衍生物型衍生物n如：如：6-羧羧甲基甲基钠钠-CYD（CM-CYD），），2,3,6丁磺丁磺基基钠钠-CYDn在在较较大大pH范范围围内具有内具有较较大溶解度大溶解度15精选pptn两两亲亲性性CYD衍生物衍生物n在在CYD分子外部嫁接疏水性的分子外部嫁接疏水性的侧链侧链，使其不，使其不仅仅具有具有亲亲水性，水性，同同时时也有一定的也有一定的亲亲脂性脂性n可以形成胶可以形成胶团团，作，作为难为难溶性溶性药药物的物的载载体，可作靶向制体，可作靶向制剂剂的的载载体体n溶解度：低温溶解度：低温时时短短链链取代取代产产物溶解度高，高温物溶解度高，高温时长链时长链取代取代产产物溶解度高。物溶解度高。16精选pptCYD衍生物的安全性衍生物的安全性n毒性：毒性：分子分子间间的的氢键氢键是其水溶性小并具有是其水溶性小并具有肾肾毒性的主要原因。毒性的主要原因。应选择应选择能能消除形成分子消除形成分子间氢键间氢键基基团团的衍生物。的衍生物。n刺激性：刺激性：对对局部局部组织组织的刺激作用与衍生物种的刺激作用与衍生物种类类有关。毒性明有关。毒性明显显低于其低于其他渗透促他渗透促进剂进剂。n肌内注射肌内注射DM-CYD刺激性刺激性强强，羟烷羟烷基化基化-CYD、分支、分支链链-CYD和和SBE-CYD肌注没有或肌注没有或仅仅有有轻轻微的刺激性微的刺激性n评评价价CYD衍生物衍生物对对肌肉的刺激性：将肌肉的刺激性：将CYD衍生物溶于衍生物溶于灭灭菌生理菌生理盐盐水中，注射于兔水中，注射于兔股四股四头头肌外肌外侧侧，由股肌所受到的刺激程，由股肌所受到的刺激程 度度评评价刺激性。价刺激性。n溶血活性：溶血活性：某些某些CYD的衍生物可以的衍生物可以“萃取萃取”红细红细胞膜上的成分，如磷脂、胞膜上的成分，如磷脂、胆固醇和蛋白胆固醇和蛋白质质，造成膜的破裂和，造成膜的破裂和细细胞内重要物胞内重要物质质的的丢丢失。失。17精选ppt包合物的形成和包合作用包合物的形成和包合作用n主分子和客分子主分子和客分子进进行包合作用行包合作用时时，相互之，相互之间间不不发发生化学反生化学反应应，不存在离子，不存在离子键键、共价、共价键键或配位或配位键键等化学健的形成，等化学健的形成，CYD的包合物作用主要是一种物理的包合物作用主要是一种物理过过程。程。18精选ppt影响包合物形成的因素影响包合物形成的因素n客分子的客分子的结结构和性构和性质质n分子大小、极性、分子状分子大小、极性、分子状态态n主分子的主分子的结结构和性构和性质质n 客分子客分子对对CYD的空洞有的空洞有选择选择作用；作用；CYD衍生物衍生物对药对药物的增溶作用有差异，如物的增溶作用有差异，如甲基化甲基化CYD，甲基化程度，甲基化程度较较低的衍生物低的衍生物对药对药物增溶作用比物增溶作用比较较强强，离子型，离子型CYD衍生物所衍生物所带带的的电电荷与荷与药药物分子物分子电电荷相反，由于静荷相反，由于静电电作用会增加包合作用。作用会增加包合作用。n包合物中主、客分子的比例包合物中主、客分子的比例n大多数大多数为为1：1，客分子体，客分子体积积大大时时比例会比例会发发生改生改变变n高分子聚合物的影响高分子聚合物的影响n一些聚合物，如水溶性一些聚合物，如水溶性纤维纤维素衍生物与素衍生物与CYD形成形成络络合物，增加包合物合物，增加包合物溶解度，提高溶解度，提高药药物在从生物膜中的通透量物在从生物膜中的通透量19精选ppt包合作用的特点包合作用的特点n单单分子包合物分子包合物n药药物物缔缔合作用的影响合作用的影响 n包合物的包合物的竞竞争作用争作用n光学异构体的光学异构体的选择选择性性20精选ppt环环糊精包合物的制糊精包合物的制备备和和举举例例n制制备备包合物前包合物前应应考考虑虑以下三个以下三个问题问题：1、客分子、客分子药药物的性物的性质质：分子的：分子的结结构、大小、溶解构、大小、溶解性、性、稳稳定性定性 2、CYD的的选择选择：CYD的性的性质质（溶解性、空洞大小）（溶解性、空洞大小）和来源和来源 3、包合方法的、包合方法的选择选择21精选ppt制备方法n1、饱饱和水溶液法和水溶液法n常用于水中溶解度小的常用于水中溶解度小的CYD。n操作方法：先将操作方法：先将CYD配成配成饱饱和溶液，再加入和溶液，再加入药药物充分混合，物充分混合，经搅经搅拌或超声使拌或超声使药药物与物与CYD起包合作用而形成包合物。起包合作用而形成包合物。n所得包合物若所得包合物若为为固体，固体，经过滤经过滤、水洗、再用少量适当的溶、水洗、再用少量适当的溶媒洗去残留媒洗去残留药药物，干燥即得成品。物，干燥即得成品。n若若药药物在水中溶解度物在水中溶解度较较大，其包合物仍可部分溶解于溶液大，其包合物仍可部分溶解于溶液中，可加入某些有机溶中，可加入某些有机溶剂剂或减或减压浓缩压浓缩，以促使包合物析出，以促使包合物析出22精选ppt陈陈皮皮挥发挥发油油-CYD包合物的制包合物的制备备n取-CYD6g，加适量蒸馏水，使完全溶解，制成饱和溶液（或近饱和溶液）后，与陈皮挥发油1ml（配成50%乙醇溶液）相混合，恒温搅拌一定时间后，置冰箱冷藏过夜，抽滤，包合物用少量乙醚洗涤2次，至无陈皮香味，40度真空干燥4小时，即得粉末状陈皮挥发油-CYD包合物。23精选pptn2、溶液、溶液搅搅拌法拌法n用于水中溶解度用于水中溶解度较较大的大的-CYD,DM-CYD,HP-CYD-CYD,DM-CYD,HP-CYDn方法：在方法：在CYDCYD的未的未饱饱和溶液中，加入客分子和溶液中，加入客分子药药物，不断物，不断搅搅拌，使拌，使产产生微晶，生微晶，过滤过滤，干燥，即得。，干燥，即得。n原理：包入客分子后，溶解度下降使晶体析出。原理：包入客分子后，溶解度下降使晶体析出。24精选ppt维A酸-HP-CYD包合物的制备n方法：方法：200mg HP-CYD和和46mg维维A酸溶于酸溶于60ml乙乙醇中，置醇中，置N2气流并遮光的容器中气流并遮光的容器中搅搅拌拌8天后，溶液天后，溶液经经真空真空干燥，加少量异丙醇洗干燥，加少量异丙醇洗涤涤，除去未包合的，除去未包合的维维A酸，沉淀物酸，沉淀物置干燥器中干燥置干燥器中干燥48小小时时后即得。后即得。n注：注：维维A酸可用于治酸可用于治疗疗痤痤疮疮和粉刺等皮肤性疾病，因其易受氧化、遇和粉刺等皮肤性疾病，因其易受氧化、遇光、光、热热不不稳稳定，另外溶解度小，局部定，另外溶解度小，局部应应用刺激性大，制成包合物后，用刺激性大，制成包合物后，可以明可以明显显改善以上不足。改善以上不足。25精选pptn3、研磨法、研磨法n分分为为：直接研磨法和搓粘法：直接研磨法和搓粘法n直接研磨法：直接将直接研磨法：直接将药药物和物和CYD的物理混合物研磨一定的物理混合物研磨一定时时间间，可形成包合物。，可形成包合物。n搓粘法：取搓粘法：取CYD先加入先加入25倍量水研匀，加入客分子倍量水研匀，加入客分子药药物物（必要（必要时时可将客分子可将客分子药药物溶于少量适当溶物溶于少量适当溶剂剂中）置研磨机中）置研磨机中充分混合研磨成糊状，低温干燥用适当溶中充分混合研磨成糊状，低温干燥用适当溶剂剂洗洗净净，再干，再干燥即得包合物。燥即得包合物。n两种方法得到的包合物形两种方法得到的包合物形态态不同不同26精选ppt鱼鱼腥草素腥草素-CYD包合物的制包合物的制备备n方法：方法：按摩尔比1:1分别称取适量鱼腥草素和-CYD，先将先将-CYD置研置研钵钵中，加适量水研磨成均匀糊状后，加入中，加适量水研磨成均匀糊状后，加入鱼鱼腥草素，再充分研磨均匀，抽腥草素，再充分研磨均匀，抽滤滤，将所得物低温干燥，将所得物低温干燥，过过60目目筛筛。n效果效果：制成包合物后：制成包合物后鱼鱼腥草素的溶解度增大腥草素的溶解度增大11.4倍，溶出倍，溶出速率及速率及稳稳定性也增定性也增强强，并可掩盖其不良气味。，并可掩盖其不良气味。27精选pptn4、冷、冷冻冻干燥法干燥法n适用于制成包合物后易溶于水，且在干燥适用于制成包合物后易溶于水，且在干燥过过程中程中易分解、易分解、变变色的色的药药物。所得成品疏松，溶解性能物。所得成品疏松，溶解性能好，可制成粉好，可制成粉针剂针剂。28精选ppt溴匹立明CYD包合物的制备n方法方法：将溴匹立明与CYD按1:1摩尔比称量，溶于含0.14%的NH4OH水溶液中，搅拌溶解并通过0.45nm孔径的微孔滤膜，置液氮罐中冷藏再冷冻干燥24h，即得。n效果：效果：溴匹立明具有较强的抗肿瘤活性，但溶解度小，口服后生物利用度低，制成包合物后，可提高溶解度，其中以HP-CYD效果最为明显。29精选ppt环环糊精包合物的糊精包合物的验证验证n验证：主要是鉴别药物是否已被CYD包入空穴内以及包合的方式30精选ppt鉴别鉴别方法方法n1、显显微微镜镜法和法和电镜电镜法法n原理：原理：药药物形成包合物后，可引起晶格排列物形成包合物后，可引起晶格排列发发生生变变化，因此使得空白包合物和含化，因此使得空白包合物和含药药包合物的形状包合物的形状有所不同，通有所不同，通过显过显微微镜观镜观察即可容易区分。察即可容易区分。盐盐酸酸氯氯胺胺酮酮-CYD包合物的包合物的显显微微观观察：取含察：取含药药包包合物和同法制合物和同法制备备的空白包合物各少的空白包合物各少许许，置，置显显微微镜镜下下观观察，空白包合物察，空白包合物为规则为规则板状板状结结晶，而包合物晶，而包合物为为不不规则块规则块状粉末。状粉末。31精选pptn2、相溶解度法、相溶解度法n不不仅仅可以确定包合物的形成，也是可以确定包合物的形成，也是评评价包价包合物溶解性能的常用方法。合物溶解性能的常用方法。n以以药药物物浓浓度度为纵为纵坐坐标标，CYD浓浓度度为为横坐横坐标标，通通过测过测定定药药物在不同物在不同浓浓度的度的CYD溶液中的溶液中的溶解度，可以得到相溶解度溶解度，可以得到相溶解度图图。32精选pptn3、薄薄层层色色谱谱法法n通通过选择过选择合适的展开合适的展开剂剂，观观察色察色谱谱展开后展开后药药物和包合物的斑点的位置，包合物在同物和包合物的斑点的位置，包合物在同样样条件下不会有展开斑点。条件下不会有展开斑点。33精选pptn4、紫外分光光度法、紫外分光光度法n根据根据药药物物结结构及其与构及其与CYD包合的方式，可以出包合的方式，可以出现现以下三种情以下三种情况：况：n（1）纯药纯药物的吸收峰在包合物中消失物的吸收峰在包合物中消失n（2）药药物在包合物中的紫外物在包合物中的紫外扫扫描曲描曲线线随随CYD浓浓度增加而下度增加而下降，降，这这种情况种情况见见于于药药物物结结构中的构中的发发色基色基团团被包入被包入CYD的空洞的空洞中。中。n（3）包合物紫外）包合物紫外扫扫描曲描曲线线随随CYD浓浓度增加而向上移，度增加而向上移，这这种种情况情况见见于于难难溶性溶性药药物被物被CYD包合后，溶解度增加，因此吸光包合后，溶解度增加，因此吸光度也增大。度也增大。34精选pptn5、荧荧光光光光谱谱法法n用于具有用于具有荧荧光的光的药药物物n药药物分子包入物分子包入环环糊精空穴中，分子运糊精空穴中，分子运动动会会受到相受到相应应的限制，使的限制，使荧荧光光强强度增度增强强。35精选pptn6、X射射线线衍射法衍射法n7、热热分析法分析法n8、圆圆二色二色谱谱法法n9、红红外分光光度法外分光光度法n10、核磁共振法、核磁共振法36精选ppt环糊精包合物的质量评价n一、包合物的含量一、包合物的含量测测定定n包合物含量包合物含量计计算公式：算公式：n评评价包合物工价包合物工艺艺：包合物含量包合物含量包合物中包合物中药药物的量（物的量（g)包合物量（包合物量（g)100%收得率收得率包合物量（包合物量（g)（CYD+药药物）量（物）量（g)100%包封率包封率包合物中包合物中药药物的量（物的量（g)药药物投物投药总药总量（量（g)100%、直接、直接测测定法定法、溶媒提取法、溶媒提取法37精选pptn二、包合物的溶解性能二、包合物的溶解性能测测定定n（）溶解度（）溶解度测测定定n（）溶出速度（）溶出速度测测定定n三、包合物的三、包合物的稳稳定性定性测测定定n四、包合物的体内四、包合物的体内试验试验n比比较药较药物和物和药药物与物与CYD形成包合物的形成包合物的药时药时曲曲线线下的面下的面积积来反映来反映Kmn=CCDm GnCD 为未包合的环糊精浓度，m为其摩尔数；G为未包合的客体化合物浓度，n为其摩尔数；C为环糊精与客体化合物形成包合物的浓度。38精选ppt环环糊精及其衍生物在糊精及其衍生物在药药物新技型研究中的物新技型研究中的应应用用n1、速释制剂n2、缓释制剂n3、局部给药制剂n4、毫微粒给药系统39精选ppt