高胰岛素性低血糖的诊断进展课件

高胰岛素血症性低血糖高胰岛素血症性低血糖的诊断进展的诊断进展内分泌科秦洁内分泌科秦洁高胰岛素血症性低血糖的诊断进展内分泌科秦洁1低血糖症病因分低血糖症病因分类低低血血糖糖症症胰岛素不低胰岛素不低低胰岛素低胰岛素胰岛素瘤胰岛素瘤胰岛细胞增生：胰岛细胞增生：CHICHI、NIPHSNIPHS胰岛素自身免疫综合征胰岛素自身免疫综合征功能性低血糖：糖尿病早期功能性低血糖：糖尿病早期药物：胰岛素、促泌剂等药物：胰岛素、促泌剂等胃肠旁路术后胃肠旁路术后心、肝、肾功能不全心、肝、肾功能不全升糖激素分泌不足升糖激素分泌不足肿瘤（分泌肿瘤（分泌IGF-2IGF-2）营养不良、感染、消耗等营养不良、感染、消耗等根据低血糖时根据低血糖时胰岛素分泌高低胰岛素分泌高低低血糖症病因分类低血糖症胰岛素不低低胰岛素胰岛素瘤胰岛细胞增高胰岛素性低血糖的新旧标准对比高胰岛素性低血糖的新旧标准对比MayoClinProc.1976;51(7):417NEnglJMed1995;332:11441152JClinEndocrinolMetab.2009Mar;94(3):709-28.旧标准旧标准新标准新标准INSINS绝对值绝对值GLU 2.5mmol/LGLU 2.5mmol/LINS INS 6 6 uIU/mluIU/ml*GLU 3.0mmol/LGLU 3.0mmol/LINS INS 3 3 uIU/mluIU/ml或或18 pmol/L#18 pmol/L#胰岛素释放指数胰岛素释放指数胰岛素胰岛素100/100/（血糖（血糖-30-30）正常人正常人5050，胰岛素瘤，胰岛素瘤 50 50胰岛素胰岛素 (uIU/ml)(uIU/ml)；血糖（血糖（mg/dlmg/dl）弃用弃用胰岛素胰岛素/血糖比血糖比正常正常0.30.3，胰岛素瘤胰岛素瘤 0.3 0.3胰岛素胰岛素 (uIU/ml)(uIU/ml)；血糖（血糖（mg/dlmg/dl）弃用弃用C C肽肽GLU 3.0mmol/LGLU 3.0mmol/L，C-P C-P 0.60.6 ng/ml ng/ml 或或 0.2 nmol/L0.2 nmol/L胰岛素测定胰岛素测定*放射免疫法（放射免疫法（RIARIA）Sensitivity=5uIU/ml Sensitivity=5uIU/ml#化学发光法（化学发光法（ICAMICAM）sensitivity1uIU/mlsensitivity1uIU/ml高胰岛素性低血糖的新旧标准对比MayoClinProc.3比值和释放指数均存在局限性比值和释放指数均存在局限性Mayo Clin Proc.1976;51(7):417.Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:519比值和释放指数均存在局限性MayoClinProc.14 高胰岛素性低血糖症定性高胰岛素性低血糖症定性 BG 3.0 mmol/LBG 3.0 uU/mlINS 3.0 uU/mlC-P 0.6 ng/mlC-P 0.6 ng/ml Evaluationandmanagementofadulthypoglycemicdisorders:anEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline.JClinEndocrinolMetab.2009C肽肽换换算算:1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰岛素换算：胰岛素换算：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）高胰岛素性低血糖症定性Evaluationand血糖血糖胰岛胰岛素素uIU/mlC肽肽ng/ml胰岛胰岛素原素原pmol/l羟丁羟丁酸酸mmol/L胰高胰高血糖血糖素注素注射后射后血糖血糖降糖降糖药物药物胰岛胰岛素抗素抗体体诊断诊断30.61.4外源性胰岛素外源性胰岛素1.4胰源性低血糖胰源性低血糖1.4胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂30.6*5*2.71.4胰岛素自身免疫胰岛素自身免疫330.61.4IGF*介导介导330.62.7 女（女（40%v.s.19%40%v.s.19%）胰腺灌注CT也存在“盲区”2010-2014，北京协和医院1胰腺高分辨胰腺高分辨MR+DWI MR+DWI(弥散加弥散加权显像像)在在在在等等等等强强化化化化胰胰胰胰岛岛素瘤素瘤素瘤素瘤诊诊断中的断中的断中的断中的优势优势CT平扫CT动脉早期CT门脉期MR T1W 压脂MR T2W 不压脂MR DWI（b=800）胰腺高分辨MR+DWI(弥散加权显像)在等强化胰岛素瘤诊32胰腺灌注胰腺灌注CT vs CT vs 高分辨高分辨MR+DWI MR+DWI 胰腺灌注胰腺灌注CT胰腺高分辨胰腺高分辨MR+DWI优点优点1.1.专用于胰腺富血供肿瘤检出专用于胰腺富血供肿瘤检出2.2.可行时间可行时间-密度曲线，灌注参数密度曲线，灌注参数伪彩图，定量测量伪彩图，定量测量1.软组织分辨率高软组织分辨率高2.2.不需造影剂，无辐射不需造影剂，无辐射3.3.多多序列组合及序列组合及功能成像功能成像序列的应用序列的应用缺点缺点1.1.等强化肿瘤的识别差等强化肿瘤的识别差2.2.需注射较大剂量含碘造影剂，需注射较大剂量含碘造影剂，辐射量较大辐射量较大1.1.伪影：伪影：呼吸运动、胃肠呼吸运动、胃肠道蠕动道蠕动2.2.层厚、图像质量的层厚、图像质量的高要求高要求胰腺灌注CTvs高分辨MR+DWI胰腺灌注CT胰腺高分胰岛素瘤的定位诊断新方法胰岛素瘤的定位诊断新方法 2 2传统方法传统方法新方法新方法放射科放射科腹部或胰腺增强腹部或胰腺增强CTCT胰腺灌注胰腺灌注CTCT胰腺高分辨胰腺高分辨MR+DWI*MR+DWI*核医学科核医学科生长抑素受体显像生长抑素受体显像68Ga-exendin-4 PET/CT*其他其他超声内镜超声内镜*目前该两项检查我院尚在科研经费支持阶段目前该两项检查我院尚在科研经费支持阶段胰岛素瘤的定位诊断新方法2传统方法新方法放射科腹部或胰腺增34胰腺钩突病灶胰腺钩突病灶15mm，SUVavg 8.2，SUVmax 21.6因体重过大不宜手术，外院射频治疗症状缓解因体重过大不宜手术，外院射频治疗症状缓解Case 1Case 1：5050岁男性岁男性低血糖低血糖1 10 0余年余年多次腹部多次腹部CTCT（包括（包括胰腺灌注胰腺灌注CTCT）、腹）、腹部部MRMR、超声内镜、超声内镜、奥曲肽显像奥曲肽显像均阴均阴性性3 3年前外院剖腹探年前外院剖腹探查未找到病灶查未找到病灶胰腺钩突病灶15mm，SUVavg8.2，SUVmax2355 52 2岁男性岁男性低血糖低血糖8 8年年灌注灌注CTCT、MRMR、EUSEUS、奥曲肽显、奥曲肽显像阴性像阴性胰尾隐匿胰岛胰尾隐匿胰岛素瘤素瘤YapingLuo,Miao Yu,Qingqing Pan,et al.68Ga-NOTA-exendin-4 PET/CT in detection of occult insulinoma and evaluation of physiological uptake.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2015:42(3):531-2.52岁男性YapingLuo,MiaoYu,Qing6 62 2岁女性岁女性,低血糖低血糖1 1年余年余,胰腺灌注胰腺灌注CTCT、MRMR、EUSEUS、奥曲肽显像、奥曲肽显像(-)手术证实胰尾胰岛素瘤手术证实胰尾胰岛素瘤(10mm)(10mm)，SUVavg 20.0SUVavg 20.0，SUVmax 52.9SUVmax 52.9Yaping Luo,Naishi Li,Kiesewetter DO,et al.68Ga-NOTA-Exendin-4 PET/CT in Localization of an Occult Insulinoma and Appearance of Coexisting Esophageal Carcinoma.Clin Nucl Med.2015.12.(epub ahead of print)62岁女性,低血糖1年余,胰腺灌注CT、MR、EUS、奥曲肽3737岁男性岁男性低血糖低血糖6 6个月个月临床诊断临床诊断MEN 1MEN 1胰腺灌注胰腺灌注CTCT及及奥曲肽显像仅见奥曲肽显像仅见胰尾病灶胰尾病灶手术证实两处手术证实两处胰岛素瘤胰岛素瘤Yaping Luo,Qingqing Pan,Shaobo Yao,et al.Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-exendin-4 for the Localization of Insulinoma:a Prospective Cohort Study.J Nucl Med.2016.1.(epub ahead of print)37岁男性YapingLuo,QingqingPan,1 10 0岁男性岁男性阵发抽搐阵发抽搐4 4年年胰腺灌注胰腺灌注CTCT及及MRMR见胰体、胰尾见胰体、胰尾2 2个个高灌注病灶高灌注病灶二者都是胰岛二者都是胰岛素瘤素瘤？手术证实胰体病灶为胰岛素瘤手术证实胰体病灶为胰岛素瘤(4mm,SUVmax 27.1)胰尾病灶为胰尾病灶为胰腺内副脾胰腺内副脾(IPAS)Yaping Luo,Qingqing Pan,Shaobo Yao,et al.Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-exendin-4 for the Localization of Insulinoma:a Prospective Cohort Study.J Nucl Med.2016.1.(epub ahead of print)10岁男性手术证实胰体病灶为胰岛素瘤(4mm,SUVmax3920142014年年1 1月至月至20152015年年1212月月5 53 3例经病理证实的胰岛素瘤例经病理证实的胰岛素瘤(56(56个病灶个病灶)2 22 2男男,3 31 1 女女,年龄年龄10-6610-66岁岁低血糖症状持续时间低血糖症状持续时间:1:1个月个月-15-15年年5 52/53 2/53 例（例（5 55/56 5/56 个胰腺病灶）术前准确定个胰腺病灶）术前准确定位位诊断敏感性为诊断敏感性为98.1%98.1%，特异性与阳性预测值均为，特异性与阳性预测值均为100%100%胰岛素瘤病灶摄取极高胰岛素瘤病灶摄取极高 SUVavg:10.2 4.9(3.9-22.2)SUVmax:23.6 11.7(6.4-57.5)未能显像的未能显像的1 1例经病理证实为例经病理证实为G2G2期期 68Ga-exendin-4PET/CT显像小结显像小结2014年1月至2015年12月52/53例（55/56良性胰岛素瘤高表达良性胰岛素瘤高表达为正常胰腺组织的为正常胰腺组织的6-12 times 90%的摄取率（有的摄取率（有文献报道接近文献报道接近100%）在其他在其他NETs表达量低表达量低在癌及淋巴瘤不表达在癌及淋巴瘤不表达sensitivespecific68Ga-NOTA-exendin-4 targetsGlucagon-like peptide 1 receptor(GLP-1R)68Ga-exendin-4PET/CT的原理的原理恶性胰岛素瘤恶性胰岛素瘤诊断率较差诊断率较差良性胰岛素瘤高表达在其他NETs表达量低sensitives41我院各种影像学方法诊断我院各种影像学方法诊断胰岛素瘤的敏感性比较胰岛素瘤的敏感性比较我院各种影像学方法诊断42 胰岛素自身免疫综合征（胰岛素自身免疫综合征（IASIAS）胰岛素自身免疫综合征（IAS）血糖血糖胰岛胰岛素素uIU/mlC肽肽ng/ml胰岛胰岛素原素原pmol/l羟丁羟丁酸酸mmol/L胰高胰高血糖血糖素注素注射后射后血糖血糖降糖降糖药物药物胰岛胰岛素抗素抗体体诊断诊断30.61.4Exogenous insulin1.4Insulinoma,NIPHS,PGBH1.4Oral hypoglycemic agent30.6*5*2.71.4Insulin autoimmune330.61.4IGF*330.62.710001000 1000C-P ng/ml3.875.547.6411.5212.54口干、多尿、多饮、乏力，伴易饥、多食15年前5年前诺和锐5U47入院后入院后OGTT03060120180240Glummol/l 4.58.413.112.95.72.6INSuIU/ml 168.93 182.1257.78 300300300C-P(ng/ml)1.582.364.005.934.992.77指血血糖指血血糖3.0mmol/l时，测静脉血糖、胰岛素、时，测静脉血糖、胰岛素、C肽：肽：2015-10-23 血Glu 2.4mmol/L，INS 大于300uIU/ml，C-P 2.84ng/ml2015-10-24血Glu 2.9mmol/L，INS 大于300uIU/ml，C-P 3.41ng/ml2015-10-25血Glu 2.7mmol/L，INS 大于300uIU/ml，C-P 2.7ng/ml2015-11-2 血Glu 2.1mmol/L，INS 大于300uIU/ml，C-P 3.38ng/ml入院后OGTT03060120180240Glummol/48IAA直接测定-结果矛盾Glu4.7mmol/L（空腹）INS（PEG沉淀前）180.28IU/mLINS（PEG沉淀后）23.28IU/mLn（金域）：IAA阴性n（北京医院）IAA阳性IAA直接测定-结果矛盾Glu4.7mmol/L（空腹49ELISAELISA方法检测层析液中胰岛素方法检测层析液中胰岛素(与与与与IAAIAAIAAIAA结合及游离结合及游离结合及游离结合及游离INS)INS)INS)INS)本例患者本例患者INS测定测定本例患者脂联本例患者脂联素高分子测定素高分子测定(分子量对照分子量对照)ELISA方法检测层析液中胰岛素(与IAA结合及游离INS使用胰岛素时使用胰岛素时外源性胰外源性胰岛素致素致IASIAS使用胰岛素时外源性胰岛素致IAS19601960年首次报道，距今有年首次报道，距今有5050余年时间余年时间外源性胰外源性胰岛素致自身免疫性低血糖素致自身免疫性低血糖1960年首次报道，距今有50余年时间外源性胰岛素致自身免疫北京北京协和医院和医院报告告北京协和医院报告OGTTOGTT特点特点5 h OGTT5 h OGTT：血糖波动大，血胰岛素和：血糖波动大，血胰岛素和C C 肽分离现象肽分离现象OGTT特点5hOGTT：血糖波动大，血胰岛素和C肽分IAS的治疗自行缓解(50-80%)低碳水化合物，少食多餐阿卡波糖糖皮质激素(30-60mg/天)免疫抑制剂二氮嗪血浆置换美罗华胰腺部分切除IAS的治疗自行缓解(50-80%)55转归韩国韩国日本日本转归韩国日本56先天性高胰先天性高胰岛素血症（素血症（CHICHI）先天性高胰岛素血症（CHI）57血糖血糖胰岛胰岛素素uIU/mlC肽肽ng/ml胰岛胰岛素原素原pmol/l羟丁羟丁酸酸mmol/L胰高胰高血糖血糖素注素注射后射后血糖血糖降糖降糖药物药物胰岛胰岛素抗素抗体体诊断诊断30.61.4外源性胰岛素外源性胰岛素1.4胰源性低血糖胰源性低血糖1.4胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂30.6*5*2.71.4胰岛素自身免疫胰岛素自身免疫330.61.4IGF*介导介导330.62.77.8mmol/LKET7.8mmol/L病例病例03060120180240300血糖Mmol/L3.16.23.11.91.72.72.8胰岛素uIU/ml8.3170.3778.3550.268.575.824.12C肽Ng/ml1.178.828.266.32.421.281.15胰岛素原Pmol/L0.51.30.90.70.60.6G，p.K90R，为新突变家系PolyPhen预测值0.941（probable damaging），SIFT预测值0.35（tolerated）葡萄糖激酶GCK-测序结果62CHICHI的基因的基因又名：又名：PHHI,FHHPHHI,FHHmonogenicmonogenic：AR or ADAR or AD，1/21/2明确定位，明确定位，1/31/3巨大儿巨大儿prevalenceprevalence：1:500001:26751:500001:2675目前已知目前已知9 9种致病基因，种致病基因，分为两类：分为两类：K K通道突变，通道突变，ATPATP增多增多J Mol Endocrinol.2015 Apr;54(2):R119-R129.CHI的基因又名：PHHI,FHHJMolEndocrGCK(GCK(葡萄糖激葡萄糖激酶)-CHI)-CHI文献回文献回顾 异质性强异质性强o就诊年龄大小不一就诊年龄大小不一新生儿新生儿 老年（老年（79y79y），），部分出生巨大儿史部分出生巨大儿史o低血糖程度轻重不一低血糖程度轻重不一不同突变位点之间oY214C and Ala454dup 严重甚至致死性低血糖oV389L及A456V 无症状性低血糖相同突变位点的家系中不同成员之间oGSISGSIS（glucose stimulated insulin Secretionglucose stimulated insulin Secretion）阈）阈值下调值下调o对二氮嗪反应不一致对二氮嗪反应不一致Clinical Endocrinology(2008)68,747755；Clinical Endocrinology(2014)81,855861GCK(葡萄糖激酶)-CHI 文献回顾异质性强Clinica提提 示示 对持续空腹低血糖症对持续空腹低血糖症+内源性高胰岛素血症内源性高胰岛素血症+胰岛胰岛素瘤定位及素瘤定位及IAAIAA（-），警惕），警惕CHICHIGCK-CHIGCK-CHI特点：空腹低血糖，葡萄糖刺激后加重特点：空腹低血糖，葡萄糖刺激后加重确诊：通过基因测序确诊：通过基因测序+功能试验证实，家族成员应功能试验证实，家族成员应筛查筛查FBGFBG提示对持续空腹低血糖症+内源性高胰岛素血症+胰岛素瘤定位CHI CHI 的治疗的治疗营养营养高渗葡萄糖输入高渗葡萄糖输入生玉米淀粉生玉米淀粉糖原储备配方糖原储备配方肠内营养（鼻饲管，胃造口）肠内营养（鼻饲管，胃造口）药物药物Diazoxide（钾通道开放剂）（钾通道开放剂）,520mg/kg/day,poNifedipine,0.252.5mg/kg/day,poOctreotide,525g/kg/day,scGlucagon,120g/kg/hr,sc,iv,imGLP-1receptorantagonist：exendin(9-39)手术手术胰腺切除术胰腺切除术(partial,subtotal,neartotal)CHI的治疗营养69 要点总结要点总结高胰岛素低血糖的定性诊断界值的改变高胰岛素低血糖的定性诊断界值的改变胰岛素瘤的定位诊断新技术胰岛素瘤的定位诊断新技术使用胰岛素所致的高低血糖波动需要警惕使用胰岛素所致的高低血糖波动需要警惕自身免疫型低血糖症自身免疫型低血糖症IASIAS的可能的可能GCKGCK所致的先天性高胰岛素血症所致的先天性高胰岛素血症CHICHI可以在可以在成人期发病成人期发病要点总结高胰岛素低血糖的谢谢支持支持谢谢支持