高等药物化学ALK抑制剂讲义课件

高等高等药药物化物化学学ALK抑制抑制剂剂高等药物化学ALK抑制剂1目目录目录1.ALK简介2.ALK抑制剂发展介绍4.在2 1.ALK简介介 ALK最最早早是是在在间变性性大大细胞胞淋淋巴巴瘤瘤（ALCL）的的一一个个亚型型中中被被发现，因因此此定定名名为间变性性淋淋巴巴瘤瘤激激酶（ALK），是是一一种种受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶，属属于于胰胰岛素素受受体体超超家家族族，与与血血液液、间质和和实体体三三大大类型型肿瘤瘤相相关关。约3-7%非非小小细胞胞肺肺癌癌(NSCLC)患患者者体体内内肿瘤瘤染染色色体体EML4基基因因外外显子子与与ALK基基因因外外显子子融融合合，形形成成EML4-ALK融融合合酪酪氨氨酸酸激激酶，EML4-ALK融融合合变异异体体具具有有高高度度的的致致癌癌性性，且且ALK在在多多种种肿瘤瘤细胞胞中高表达。因此，中高表达。因此，ALK成成为一个极具吸引力的癌症治一个极具吸引力的癌症治疗靶点。靶点。1.ALK简介 ALK 最早32.ALK抑制抑制剂发展介展介绍第一代ALK抑制剂通用名；克通用名；克唑替尼替尼商品名：商品名：Xalkori作用机制：作用机制：竞争性争性ATP抑制抑制剂药企企;辉瑞瑞2011年年8月月28日美国日美国FDA批准用于批准用于ALK阳性非小阳性非小细胞肺癌胞肺癌2013年年1月月22日在中国上市日在中国上市缺点：缺点：肿瘤瘤发生生脑转移移2.ALK 抑制剂发展介绍第一代ALK抑制剂通用名；克唑替4第二代第二代ALK抑制抑制剂通用名；色瑞替尼通用名；色瑞替尼商品名：商品名：Zykadia作用机制：作用机制：对表达表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的融合蛋白的细胞有抑制作用胞有抑制作用药企：企：诺华2014年年4月月29日日获FDA加速批准上市，用于治加速批准上市，用于治疗间变性淋巴瘤激性淋巴瘤激酶（ALK）阳性）阳性转移移对克克唑替尼替尼进展或不能耐受的非小展或不能耐受的非小细胞型肺癌。胞型肺癌。目前未在中国上市目前未在中国上市第二代ALK抑制剂通用名；色瑞替尼5第二代第二代ALK抑制抑制剂通用名；艾通用名；艾乐替尼替尼商品名：商品名：Alecensa作用机制：酪氨酸激作用机制：酪氨酸激酶抑制抑制剂靶向靶向ALK和和RET药企：企：GenentechRoche瑞士瑞士罗氏氏2015年年12月美国食月美国食FDA批准用于治批准用于治疗晚期晚期转移性移性ALK阳性非小阳性非小细胞肺癌患者，此胞肺癌患者，此类患者患者经克克唑替尼治替尼治疗后病情后病情恶化或不能耐受克化或不能耐受克唑替尼治替尼治疗。目前未在中国上市目前未在中国上市第二代ALK抑制剂通用名；艾乐替尼6第二代第二代ALK抑制抑制剂通用名；布格替尼通用名；布格替尼商品名：商品名：Alunbrigtm作用机制：是一种作用机制：是一种强效的效的ALK-TKI抑制抑制剂药企：企：Ariad制制药公司公司FDA于于2017年年4月月28日批准布格替尼上市用于第一代日批准布格替尼上市用于第一代ALK+NSCLC治治疗药克克唑替尼已替尼已进展或不能耐受的患者以突破性展或不能耐受的患者以突破性疗法和用法和用ALK+NSCLC治治疗。目前未在中国上市。目前未在中国上市第二代ALK抑制剂通用名；布格替尼73.3.新一代新一代新一代新一代ALKALK抑制抑制抑制抑制剂剂的的的的研究研究研究研究目目标：克服克服耐耐药性性增加增加肿瘤瘤细胞内和胞内和脑内游离内游离药物物浓度度如如G1202R突突变几乎可克服所有耐药突变具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强劳拉替尼3.新一代ALK抑制剂的研究目标：克服耐药性增加肿瘤细胞内83.13.1劳劳拉替尼拉替尼拉替尼拉替尼的的的的设计设计J.Med.Chem.2014,57,47203.1 劳拉替尼的设计J.Med.Chem.2014,9高等药物化学ALK抑制剂讲义课件10高等药物化学ALK抑制剂讲义课件11高等药物化学ALK抑制剂讲义课件12高等药物化学ALK抑制剂讲义课件13高等药物化学ALK抑制剂讲义课件14高等药物化学ALK抑制剂讲义课件15高等药物化学ALK抑制剂讲义课件16高等药物化学ALK抑制剂讲义课件17高等药物化学ALK抑制剂讲义课件183.2从克从克唑替尼到替尼到劳拉替尼的拉替尼的发展示意展示意图3.2 从克唑替尼到劳拉替尼的发展示意图193.3 劳拉替尼的合成拉替尼的合成-方法一方法一3.3 劳拉替尼的合成-方法一203.4 劳拉替尼的合成-方法二3.4 劳拉替尼的合成-方法二21关关键中中间体的合成体的合成J.Med.Chem.2014,57,47204744关键中间体的合成J.Med.Chem.2014,57224.在研在研ALK抑制抑制剂介介绍1、Entrectinib：是多靶点：是多靶点(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制抑制剂，是第二代，是第二代ALK抑制抑制剂.它由意大利最大的医它由意大利最大的医药研研发机构机构Nerviano医医药科学研科学研发，后来在，后来在2013年被授予年被授予Ignyta公司独家代理公司独家代理权.NSCLC、结肠直直肠癌和癌和实体瘤正在体瘤正在进行二期行二期临床床试验，神，神经内分泌瘤正在一内分泌瘤正在一期期临床床实验。J.Med.Chem.2016,59,33924.在研ALK抑制剂介绍1、Entrectinib：是多靶232、爱沙沙替替尼尼(Ensartinib，X-396)：单靶靶点点(ALK)抑抑制制剂，是是第第二二代代ALK抑抑制制剂。最最初初由由Xcovery研研发，2014年年授授权给贝达达药业。国国外外NSCLC适适应症症开开展展三三期期临床床，黑黑色色素素瘤瘤开开展展二二期期临床床；国国内内开开展展NSCLC三三期期临床床。爱沙沙替替尼尼可可有有效效治治疗脑转移移。其其对ALK突突变，如如T1151M、G1269A、L1196M、G1202R和和V1149M，均，均显示活性。示活性。AACRAnnu.Meet.Proc.2016,No.CT088J.Thorac.Oncol.2016,11,S364.在研在研ALK抑制抑制剂介介绍2、爱沙替尼(Ensartinib，X-396)：单靶点(243、洛普替尼、洛普替尼(TPX-0005、Ropotrectinib)洛普替尼是多靶点(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制剂，是第四代ALK抑制剂。由TP Therapeutics研发，目前处于临床I/II期，用于治疗非小细胞肺癌和实体瘤。4.在研在研ALK抑制抑制剂介介绍3、洛普替尼(TPX-0005、Ropotrectinib)25总结 截截至至目目前前，最最理理想想的的ALK抑抑制制剂仍仍有有待待研研究究。不不同同ALK抑抑制制剂之之间的的选择可可能能取取决决于于治治疗过程程中中发生生的的ALK耐耐药突突变，持持续监测耐耐药突突变对于于ALK抑抑制制剂治治疗策策略略的的有有效效实施施至至关关重重要要，目目前前根根据据克克唑替替尼尼耐耐药突突变的的类型型，其其他他更更有有效效的抑制的抑制剂正在正在进行行临床研究，以期床研究，以期进一步改一步改进治治疗策略。策略。总结 截至目前，最理想的 ALK 抑制剂仍有待26 赴美生子 http:/ http:/27