高等药剂学课件

思考题思考题n在一扩散池（25）中某甾体激素扩散通过截面积为10.36cm2、厚度为0.085cm的硅橡胶膜，从M/S对t作图得tlag=47.5min。溶液的原始浓度C0=0.003mmol/cm2。4h内通过膜的甾体激素为0.00365 mmol。求（1）渗透系数P;(2)扩散系数D;(3)分配系数K。1复旦大学药学院药剂学教研室思考题在一扩散池（25）中某甾体激素扩散通过截面积为10.解解n（1）由P=DK/h，2复旦大学药学院药剂学教研室解（1）由P=DK/h，2复旦大学药学院药剂学教研室解解n（2)按式tl=h2/6D 3复旦大学药学院药剂学教研室解（2)按式tl=h2/6D3复旦大学药学院药剂学教研室解解n（3）4复旦大学药学院药剂学教研室解（3）4复旦大学药学院药剂学教研室三、三、应用应用Fick定律推导药剂学定律推导药剂学基本公式基本公式n溶出速率及其测定nNoyes-Whitney方程n特性溶出速率n表观溶出速率nHixson-Crowell方程5复旦大学药学院药剂学教研室三、应用Fick定律推导药剂学基本公式溶出速率及其测定5复旦应用应用Fick定律推导缓释、控释定律推导缓释、控释系统的释药方程系统的释药方程n膜控型释药系统n渗透泵控释系统n骨架控释系统n生物降解型控释系统6复旦大学药学院药剂学教研室应用Fick定律推导缓释、控释系统的释药方程膜控型释药系统6（一）溶出速率及其测定（一）溶出速率及其测定1.Noyes-Whitney方程方程n对于口服制剂,药物只有在胃肠道中溶解形成溶液才能通过胃肠粘膜壁吸收入血进而发生治疗作用n如果药物溶解至胃肠液的速度小于胃肠吸收速度,则药物的溶出过程即成为吸收的限速步骤n药物的溶出过程是物质分子在液体介质中由于本身的自由运动而发生的顺浓度梯度扩散的过程7复旦大学药学院药剂学教研室（一）溶出速率及其测定1.Noyes-Whitney方程对于扩散层模型扩散层模型n溶出过程中质点表面有一层厚度为h的静止液层，称为扩散层;n扩散层中药物浓度从固体表面的Cs变到介质中的C;n当溶质离固体表面距离xh时，为均匀溶液；n在固体表面与扩散层的界面处(x=0)固体中药物与扩散层中药物呈平衡；n扩散层中浓度梯度是恒定的，以图中直线表示。8复旦大学药学院药剂学教研室扩散层模型溶出过程中质点表面有一层厚度为h的静止液层，称为扩固体介质C扩散层Cs浓度X=0X=h9复旦大学药学院药剂学教研室固体介质C扩散层浓度X=0X=h9复旦大学药学院药剂学教研室Noyes-Whitney方程方程n根据Fick第一定律,物质的扩散速度与扩散过程的浓度梯度的关系n根据扩散的量纲,扩散速度可定义为在单位时间t内通过单位面积S的物质量M10复旦大学药学院药剂学教研室Noyes-Whitney方程根据Fick第一定律,物质的扩Noyes-Whitney方程方程n结合以上两式,可得n在含有固体药物粒子的溶出体系中,若体系中药物粒子表面积为S,扩散层厚度为h,扩散层内药物浓度为Cs,溶出介质中药物浓度为C,即 则上式可写为11复旦大学药学院药剂学教研室Noyes-Whitney方程结合以上两式,可得11复旦大学Noyes-Whitney方程方程nV为溶出介质的体积。该式即为表达固体药物溶出速率的经典公式Noyes-Whitney方程n在单位时间内药物浓度的变化即溶出速率与药物的扩散面积，扩散系数，浓度差成正比，而与扩散层厚度及溶出介质的体积成反比。n如果用体系中药物浓度的变化表示药物量的变化,可改写为 Noyes-Whitney方程12复旦大学药学院药剂学教研室Noyes-Whitney方程V为溶出介质的体积。该式即为表Noyes-Whitney方程方程n令k=D/Vh（k称为溶出速率常数）n当C1mg/(mincmK1mg/(mincm2 2)（pH1-pH1-8,37,8,37,转速转速50r/min),50r/min),药物溶出过程不药物溶出过程不成为吸收限速过程成为吸收限速过程/n如果如果K0.1mg/(mincmKDmdn即药物通过膜的速度是整个释药过程的限速过程n当 Cm恒定不变时,为零级释药,当Cm因无药物补充时变为一级释药。36复旦大学药学院药剂学教研室通过无孔膜渗透（两种极端情况A）(1)DdmK通过无孔膜渗透（两种极端情况通过无孔膜渗透（两种极端情况B）nDmd DdmK n由于KCm=Cs,Cs 为药物的饱和溶液37复旦大学药学院药剂学教研室通过无孔膜渗透（两种极端情况B）DmdDdmK通过无孔膜渗透（两种极端情况通过无孔膜渗透（两种极端情况B）n根据公式n可知药物通过扩散层的速度成为限速过程,膜只起隔离作用,无限速作用。n当CS保持不变时为零级释药,当 Cs因无药物补充而浓度下降时,为一级释药。38复旦大学药学院药剂学教研室通过无孔膜渗透（两种极端情况B）根据公式38复旦大学药学院药通过微孔膜的扩散通过微孔膜的扩散n微孔膜的孔径范围在0.01-0.05 m,生物大分子药物的分子直径略小于孔径n药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影响n扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数D的影响.39复旦大学药学院药剂学教研室通过微孔膜的扩散微孔膜的孔径范围在0.01-0.05m,通过微孔膜的扩散通过微孔膜的扩散n当膜孔直径与扩散分子大小相当时,药物的扩散往往受膜孔几何性质和药物在孔壁分配的影响,若令该种影响对扩散系数D的减少分数为K,则经由微孔膜扩散的流量为:40复旦大学药学院药剂学教研室通过微孔膜的扩散当膜孔直径与扩散分子大小相当时,药物的扩散通过微孔膜的扩散通过微孔膜的扩散n扩散方程nK是聚合物对D的减少分数,取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值n微孔膜的值在0.10.5之间41复旦大学药学院药剂学教研室通过微孔膜的扩散扩散方程41复旦大学药学院药剂学教研室通过大孔膜的扩散通过大孔膜的扩散n大孔膜的孔径范围为0.051.0m，绝大多数药物分子，包括一些生物大分子均能自由通过，其扩散方程为 J为渗透速率；D为药物在释放介质中的扩散系数；K为药物在膜孔内外释放介质的分配系数，对同一释放系统，K1；C为膜两侧浓度梯度;,分别为孔隙率和曲率;L为膜厚度.42复旦大学药学院药剂学教研室通过大孔膜的扩散大孔膜的孔径范围为0.051.0m，绝大通过大孔膜的扩散通过大孔膜的扩散n聚合物对控释的影响仅仅是加工形成的膜厚度L和膜孔道特征/。43复旦大学药学院药剂学教研室通过大孔膜的扩散聚合物对控释的影响仅仅是加工形成的膜厚度L和（2）聚合物膜形状与 释药速率的关系 n根据Fick定律,当贮库系统包裹有过量药物并释放到达稳态时,形状不同的系统由于释放面的差异,其释放速度也不相同n释药过程涉及形状因素，主要是释药面积的影响。44复旦大学药学院药剂学教研室（2）聚合物膜形状与释药速率的关系根据Fic聚合物膜（无孔膜）形状与释药速率的关系n平面膜片型(Slab)释药速度 n圆柱型释放系统(Cylinder)45复旦大学药学院药剂学教研室聚合物膜（无孔膜）形状与释药速率的关系平面膜片型(Sla聚合物膜形状与释药速率的关系n公式中dMt/dt为释药速度；nS为系统表面积；nL为膜厚度；nh为圆柱体高；nr0为外径,ri为内径。nC是浓度差，当释放介质中药物浓度c远远小于药物溶解度Cs时,C约等于Cs46复旦大学药学院药剂学教研室聚合物膜形状与释药速率的关系公式中dMt/dt为释药速度；42ri2r0h47复旦大学药学院药剂学教研室聚合物膜形状与释药速率的关系n 球形释放系统(sphere)n在药库直径固定时,当膜厚增加到一定程度,即r0rI (r0/ri=4)，释药速率趋于恒定48复旦大学药学院药剂学教研室聚合物膜形状与释药速率的关系球形释放系统(sphere)2r12r049复旦大学药学院药剂学教研室2r1聚合物膜形状与释药速率的关系n上述稳态释药仅在药库含药量过量,即维持药库内药液处于饱和状态下成立。若药库不能维持恒定的饱和浓度,释药速度为一级过程。50复旦大学药学院药剂学教研室聚合物膜形状与释药速率的关系上述稳态释药仅在药库含药量过量,聚合物膜形状与释药速率的关系聚合物膜形状与释药速率的关系n膜控制型释药系统的释药速度与控释膜的形状（表面积）有关n一般来说n释药速度平面膜圆柱体球形n释药百分率平面膜圆柱体球形51复旦大学药学院药剂学教研室聚合物膜形状与释药速率的关系膜控制型释药系统的释药速度与控释52复旦大学药学院药剂学教研室52复旦大学药学院药剂学教研室2.骨架型缓控释系统骨架型缓控释系统n根据系统在释药期间的完整性可分为：n溶蚀型骨架系统n溶胀型骨架系统n整块系统n溶蚀型系统在释放过程中，骨架形状和体积不断发生变化，释药机理与另外两类差别较大(不介绍)。53复旦大学药学院药剂学教研室2.骨架型缓控释系统根据系统在释药期间的完整性可分为：53复整块系统整块系统n指药物溶解或分散在不溶蚀型聚合物材料中的控释制剂，在释药时骨架保持完整性n整块溶解系统药物溶解在聚合物中，释药机理较复杂，完整计算较困难。n整块分散系统固体药物粒子分散在聚合物材料中，一般又可分为n简单整块分散系统药物在聚合物中溶解经聚合物网络扩散,释药过程可用Higuchi方程表达n复杂整块分散系统扩散和孔道综合作用n简单骨架系统孔道对药物扩散起决定作用54复旦大学药学院药剂学教研室整块系统指药物溶解或分散在不溶蚀型聚合物材料中的控释制剂，在简单整块分散系统复杂整块分散系统简单骨架系统系统载药量20%系统孔道无相互沟通的孔道表面有较多孔道,但内外无相互沟通的孔道孔道相互沟通药物扩散过程药物在聚合物中溶解经系统聚合物分子网络扩散经系统聚合物分子网络和孔道扩散大部分或全部经孔道扩散55复旦大学药学院药剂学教研室简单整块分散系统复杂整块分散系统简单骨架系统载药量5%5%简单整快分散系统简单整快分散系统n1961年T.Higuchi 导出简单整块分散系统释药方程。首先假设药物微粒均匀分布于聚合物骨架材料中,其中小部分药物溶解于骨架材料中.n骨架材料本身不能移动,不溶于水并且水分也不能透入其中。但药物能在骨架中溶解并且因浓度差而在骨架中扩散移动;还可扩散进入所接触的介质中。56复旦大学药学院药剂学教研室简单整快分散系统1961年T.Higuchi导出简单整块分mC0固体药物分布区排空区CmC=0Admqa57复旦大学药学院药剂学教研室mC0固体药物分布区排空区CmC=0Admqa57复旦简单整快分散系统简单整快分散系统n上图方框代表简单整快型分散系统,药物总浓度（包括溶解的和未溶的）或单位体积总药量为A,药物在骨架中的饱和浓度为Cm,释药方向自左到右。n假设骨架可以分为无数与释药方向垂直的薄层，每层均为药物在骨架材料中的饱和溶液并有多余固体药物存在。58复旦大学药学院药剂学教研室简单整快分散系统上图方框代表简单整快型分散系统,药物总浓度（简单整快分散系统简单整快分散系统n最右面a层接触的是绝对漏槽的介质(水),na层上已溶解的药物分子不断扩散进入介质,使a层药物溶液变为不饱和,未溶的药物即补充溶入骨架材料直至完全溶解.n当a层继续释药固体药物完全溶解,而骨架中药物浓度降低时,d层中溶解的药物即扩散入a层,并重复a层之过程.59复旦大学药学院药剂学教研室简单整快分散系统最右面a层接触的是绝对漏槽的介质(水),59简单整快分散系统简单整快分散系统n以上的扩散过程逐层开始,当到达与a层相距m的q层时,在a层到q层之间形成了浓度梯度,自q层的饱和溶液Cm到a层的浓度0,此时释药量为:60复旦大学药学院药剂学教研室简单整快分散系统以上的扩散过程逐层开始,当到达与a层相距m简单整快分散系统简单整快分散系统n药物总浓度（包括溶解的和未溶的）或单位体积总药量为A,药物在骨架中的饱和浓度为Cm,自a层到q层的距离为m,所构成之方框斜线上部为排空区n排空的进行与释药方向相反,此区在释药过程中不断扩大.61复旦大学药学院药剂学教研室简单整快分散系统药物总浓度（包括溶解的和未溶的）或单位体积总简单整快分散系统简单整快分散系统n当排空区向左移动一极小值时,增加的释药量为n 62复旦大学药学院药剂学教研室简单整快分散系统当排空区向左移动一极小值时,增加的释药量为6简单整快分散系统简单整快分散系统n根据Fick第一定律,并在漏槽状态可得:n经数学处理并积分可得:63复旦大学药学院药剂学教研室简单整快分散系统根据Fick第一定律,并在漏槽状态可得:63简单整快分散系统简单整快分散系统nHiguchi释药方程(积分式):n微分式(释药速度)可由上式微分得到:64复旦大学药学院药剂学教研室简单整快分散系统Higuchi释药方程(积分式):64复旦大简单整快分散系统简单整快分散系统n以释药量对时间的平方根作图为直线,所以又称为时间-平方根方程65复旦大学药学院药剂学教研室简单整快分散系统以释药量对时间的平方根作图为直线,所以又称为溶胀性骨架系统溶胀性骨架系统n此系统在液体介质中不被溶蚀,但能吸收大量(30%90%)的液体介质,系统体积胀大,形状也可能改变,系统选用的水溶胀型聚合物称为水凝胶.n药物在水凝胶聚合物中的扩散可分为有孔膜和无孔膜扩散,水凝胶溶胀过程是药物经无孔膜向有孔膜扩散转化的过程,其快慢决定了释药速率转变的快慢66复旦大学药学院药剂学教研室溶胀性骨架系统此系统在液体介质中不被溶蚀,但能吸收大量(30溶胀性骨架系统溶胀性骨架系统n系统的释药速率与药物本身的扩散以及水分子摄入速率有关n扩散方式有两种类型:Fickian扩散和非Fickian扩散67复旦大学药学院药剂学教研室溶胀性骨架系统系统的释药速率与药物本身的扩散以及水分子摄入速溶胀性骨架系统溶胀性骨架系统nFickian扩散若凝胶迅速溶胀，其溶胀时间远小于释药时间，系统可根据药物分子在系统中的分布状态，按整块系统处理。不溶性药物的水凝胶系统释药与简单整块分散系统较吻合，水溶性药物与简单骨架系统相吻合。n非Fickian扩散溶剂扩散量与扩散时间成正比且依赖于水凝胶溶胀和伸展速率68复旦大学药学院药剂学教研室溶胀性骨架系统Fickian扩散若凝胶迅速溶胀，其溶胀时扩散类型的判断扩散类型的判断n根据公式：nMt/M:t时间的累积释药百分率；nK：释药速度常数；nt：释药时间 nn：释药动力学参数，可反应药物的释放机制 69复旦大学药学院药剂学教研室扩散类型的判断根据公式：69复旦大学药学院药剂学教研室扩散类型的判断扩散类型的判断n根据公式：n当n=1时为非Fickian扩散，药物的扩散仅取决于聚合物溶胀速率，药物释放速率正比于扩散进入系统的溶剂量；n当n=0.5时为Fickian扩散,药物的释放遵循经典的Higuchi时间平方根动力学模式；n0.5n1.0则两种扩散同时进行，称为异常扩散,即为药物扩散和凝胶骨架溶胀协同作用的结果。70复旦大学药学院药剂学教研室扩散类型的判断根据公式：70复旦大学药学院药剂学教研室n渗透泵控释系统物理药学介绍n生物降解型控释系统不介绍71复旦大学药学院药剂学教研室渗透泵控释系统物理药学介绍71复旦大学药学院药剂学教研室