生产部-培训-课件

培训内容v一、认识药品v二、药品质量的重要性v三、药品质量管理体系v四、药品管理的法制轨道v五、GMP基础知识7/8/2024GMP培训一、认识药品v1、概念v2、药品质量指标v3、药品的特性7/8/2024GMP培训药品的定义v用于预防、治疗和诊断人体疾病、有目的的调节人体的生理功能，规定有适应症或功能主治、用法和用量的物质7/8/2024GMP培训药品的质量指标v物理指标v化学指标v生物药剂学指标v安全性指标v有效性指标v稳定性指标v均一性指标7/8/2024GMP培训药品的特性v种类复杂v使用专属v使用两重性v质量隐藏性v质量严格性v检验局限性v与人的健康息息相关v专业性强v社会公众性v缺乏需求价格弹性v消费者低选择性v需要的迫切性7/8/2024GMP培训二、药品质量的重要性v质量（包括服务）是进入国际市场的通行证，是企业参与市场竞争的支柱v质量无所不在，与人人有关，与事事相连。企业在质量中得到生存和发展，产品质量在社会中得到验证。质量是现代经济的永恒主题。7/8/2024GMP培训药品是一种特殊商品，直接关系到人民群众的生命安全，其质量要求更加严格。7/8/2024GMP培训二十世纪全世界的重大药害事件氨基比林与白细胞减少症二硝基酚、三苯乙醇与白内障磺胺酏引起严重的肾脏损害氯磺羟喹与亚急性脊髓视神经病孕激素与女婴外生殖器男性化畸形己烯雌酚与少女阴道癌反应停事件7/8/2024GMP培训2019国内大事记v5月，5位病人因注射“齐二药”的假药死亡；v8月，安徽华源制药生产的“欣弗”引起的不良反应波及十多个省，11人死亡，其他不良反应患者的数量达到430多人。7/8/2024GMP培训v工业用丙二醇比药用的丙二醇在价格上每吨要便宜一两千元钱，所以王桂平就将工业用的丙二醇假冒药用级的丙二醇销售给齐齐哈尔第二制药有任公司。v王桂平和齐齐哈尔第二制药有限责任公司的第二笔生意发生在2019年的9月份，这一次，王桂平卖给齐药二厂的不是工业用的丙二醇，而是价格更低的工业原料二甘醇。v据王桂平交待，他购进二甘醇，每吨只需七千元左右，再转手卖给齐齐哈尔第二制药有限公司，就涨到每吨一万四千五百元，价格整整翻了一倍多。v经泰兴食品药品监督管理局证实，除药品生产许可证外，王桂平提供给齐药二厂的营业执照、药品注册证和产品检验单也都是伪造的。v经手购进工业原料二甘醇的齐齐哈尔第二制药有限公司采购员名叫钮忠仁。现年55周岁。他在齐齐哈尔第二制药有限公司工作已有几十年，早年是设备部工人，后转任公司药品采购员。7/8/2024GMP培训v导致假药原料顺利进入生产环节的齐二药公司检验部门，当初当班“把关”的检验员居然是一名仅有一点初中化学知识，没有接受过任何化学检验专业培训，甚至连基本的检验图谱都看不懂的初中生。7/8/2024GMP培训7/8/2024GMP培训7/8/2024GMP培训三、药品质量管理体系v研究：非临床研究GLP临床试验GCPv生产：制剂和原料药GMP中药材GAPv经营：GSPv使用：GUPv上市后再评价：上市前研究的局限性临床不合理用药的严重性7/8/2024GMP培训临床前阶段：化学药学 毒理学临床阶段：I：确认药学作用和安全性II：剂量研究III：对照试验药政审批（资料/工厂）生产/IV期临床商业化生产医院/消费者经销商药政检查 新药申请 新药申请 报临床 报生产 GLP GCP 新药证书 批准转正 GUP GSP GMP/GAP GMP/GAP/GCP 经营许可证 生产许可证 7/8/2024GMP培训四、药品管理的法制规道2019.2.28颁布2019.12.1生效7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（一）总则v1、宗旨加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和合理用药的合法权益v2、适用范围中国境内从事药品研制、生产、经营、使用和监督管理的单位和个人7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（二）药品生产企业管理v1、资质药品生产许可证（凭此证申领工商营业执照）GMP证书v2、开办条件人员、与生产相适宜的厂房设施设备、负责质量管理和质量控制的人员和仪器、规章制度7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（二）药品生产企业管理v3、行为规范按GMP组织生产按批准的工艺进行生产并详细记录；工艺需变更而影响产品质量的，必须报批原辅材料和内包装材料应为药用级产品必须经检验，合格后才能放行经批准可以接受委托生产7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（三）药品经营企业管理v1、资质药品经营许可证（凭此证申领工商营业执照）GSP证书v2、开办条件人员、与经营相适宜的场所设施设备、质量管理机构和/或人员、规章制度7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（三）药品经营企业管理v3、行为规范按GSP经营药品对进货进行检查验收建立详细的购销记录建立完备的药品保管制度、出入库检查制度城乡集贸市场不得出售中药材以外的药品7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（四）医疗机构制剂管理v1、应取得医疗机构制剂许可证v2、应是临床上需要而市场上没有供应的品种，应经药监部门批准v3、凭医生处方、仅限于本医疗机构内使用7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（五）药品管理v1、临床试验需批准；试验机构资格需认定v2、临床试验结束，审批合格新药证书v3、生产药品需取得批准文号（未实施批准文号的除外）v4、药品必须符合国家标准（药典、药监局颁布的药品标准）v5、企业购进药品需从有生产、经营资格的企业采购7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（五）药品管理v6、特殊药品有专用标志7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（五）药品管理v7、实行中药品种保护制度v8、处方药和非处方药分类管理v9、进口药品需取得进口药品注册证，港澳为医药产品注册证；必须从允许的口岸进口、凭进口药品通关单放行v10、对于有特殊规定的药品，在销售货或进口前须经指定的药检机构检验v11、疗效不确定、不良反应大、危害人体健康者撤销其文号或批准证书7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（五）药品管理v12、实行药品贮备制度v13、供应不足的药品国家有权干预出口v14、进出口麻醉药品、规定的精神药品，需有进出口准许证v15、药品通用名不得用于商标注册v16、体检7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（五）药品管理v17、禁止生产假药、劣药7/8/2024GMP培训何谓假药v成分与说明书不符v用非药品或其他药品冒充v规定禁止使用的药品v未经批准生产、进口的药品以及未经检验而销售的药品v变质v污染v使用的原料药无批准文号v说明书中的适应症或功能主治超出规定7/8/2024GMP培训何谓劣药v含量不符合国家标准v未注明或更改有效期v超过有效期v内包装材料未经批准v擅自添加着色、防腐、香料、矫味剂及辅料v其他不符合药品标准的7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（六）药品包装管理v与药品直接接触的包装材料和容器（内包材）应符合药用标准，并在药品注册时一同审批v药品的包装必须有标签和说明书，其内容应符合规定v特殊药品的包装上应印有特殊标志7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（七）药品价格和广告管理v药品价格政府定价政府指导价以上两种由政府物价部门依据价格法定价市场调节价企业本着公平合理、诚实守信、质价相符的原则定价7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（七）药品价格和广告管理v药品广告应取得药监部门给予的广告批准文号广告内容应真实、合法7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（八）药品监督管理v药品抽样抽检v飞行检查v派遣驻厂监督员7/8/2024GMP培训中华人民共和国药品管理法（九）法律责任7/8/2024GMP培训五、GMP基础知识有章可循有章可循照章办事照章办事 有案可查有案可查利于追踪利于追踪7/8/2024GMP培训GMPv药品生产质量管理规范GoodManufacturingPracticeforDrugv对药品生产过程实施科学的全面管理和严密的监控以获得预期的质量v防止生产过程中药品的污染、混药和错药7/8/2024GMP培训GMP产生的历史背景v反应停事件产生原因：未经严格的临床前药理研究生产厂家曾收到100多例报告却隐瞒不报美法等国幸免于难的原因：FDA审查时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口7/8/2024GMP培训GMP产生的历史背景v该事件虽然引起美国人的不安，但同时引起关注和重视，继而导致FDA修订联邦食品、药品、化妆品法：药厂申报药品必须提供两种证明：有效性和安全性药厂要向FDA报告不良反应药品生产要实施GMP7/8/2024GMP培训GMP的发展进程（一）国际v1、验证技术的产生与发展v2、WHO的GMPv3、美国的GMPv4、欧共体的GMP7/8/2024GMP培训1、验证技术的产生和发展v50-60年代：美国一些生产静脉注射剂的药厂产品受到细菌污染而导致败血症；70年代增多，在欧洲也有。FDA进行了彻底检查，未发现检验问题，而是灭菌/消毒不均匀所致。v检验不能作为支持产品质量和灭菌/消毒的依据v引入验证（Validation）概念v引申通过灭菌/消毒验证的产品、不需每批进行无菌/微生物测试7/8/2024GMP培训2、WHO的GMPv1967作为国际药典的附录v1977确定为WHO的法规考虑到各国经济发展的不平衡以及药品的特殊性，WHO的GMP较为原则，使用时通用性强7/8/2024GMP培训3、美国的GMPv1972：向美国输出药品、以及美国国内生产药品的药厂必须符合美国的GMPv1976：成为美国的法律7/8/2024GMP培训4、欧盟的GMPv欧共体GMP：1989vPIC-GMP指南：因PIC（药品生产检查互认公约）国家为北欧七国，与欧共体成员国不一致，故PIC委员会制定了与欧共体GMP（1992）一致的PIC-GMP指南v具有地域性，是推广GMP的一种新动向7/8/2024GMP培训GMP的发展进程（二）中国v1982中国医药公司GMP试行本v1985国家医药管理局行业GMPv1988卫生部第一部法定的GMPv1992卫生部修订v2019国家药品监督管理局98版GMP7/8/2024GMP培训GMP的发展进程（二）中国v2019年底：生物制品、血液制品v2000年底：粉针剂、大容量注射剂v2019年底：小容量注射剂v2019-2019：其他剂型将在“十五”期间全部通过GMP认证7/8/2024GMP培训GMP的发展趋势v在国际上为更多政府和企业公认为行之有效的制度；v已趋向国际化，在基本原则和实施方法上大同小异；v成为国际医药贸易的技术壁垒v修订周期加快，内容更为丰富和完善，要求更加严格与合理v已趋向强制性7/8/2024GMP培训98版GMP简介共十一个章节v总则v机构与人员v厂房与设施v设备v物料v卫生v验证v文件v生产管理v质量管理v产品销售与收回v自检v附则7/8/2024GMP培训总则v适用于制剂生产全过程和原料药生产过程中影响质量的关键工序7/8/2024GMP培训机构与人员v明确职责：明确职责：生产与质量管理部门v确定人员确定人员：资质v人员培训：人员培训：GMP、安全、岗位、专业、卫生学v人员档案人员档案7/8/2024GMP培训厂房与设施v布局合理，不对药品生产产生污染v防止昆虫、动物进入的措施v洁净厂房内表面平整、无颗粒脱落，易清洁v空间及面积与生产适宜v洁净区温度：18-26，湿度：45-65%，压差：不同级别5帕、与非洁净区10帕v人/物进出防污染措施v专门的仪器室7/8/2024GMP培训设备v应符合工艺要求，易清洗、消毒、灭菌v固定管道应有名称、流向的标识v计量器具的管理v状态标识v使用、维修、维护保养7/8/2024GMP培训物料v供应商审计供应商审计v物料代号、批号物料代号、批号 v物料的在库管理物料的在库管理1.入库：验收2.储存：状态标识、期限3.发放：先进先出4.退库：验收5.不合格品管理：专区7/8/2024GMP培训物料待检不合格合格7/8/2024GMP培训卫生v卫生制度卫生制度v环境卫生环境卫生v工艺卫生工艺卫生v人员卫生人员卫生v消毒剂管理消毒剂管理v工作服工作服 v空气消毒空气消毒 v状态标记状态标记v清洁工具的管理清洁工具的管理7/8/2024GMP培训厂房、设备、容器的清洁v清洁规程1.清洁方法：淋洗？擦洗？2.清洁程序：3.间隔时间：使用后-清洁开始、清洁结束-使用4.清洁剂/消毒剂：定期更换消毒剂5.清洁工具的选择、清洁与存放7/8/2024GMP培训人员卫生v不化妆、不佩带饰物、不用手直接接触药品v健康档案、体检：无传染病、无暴露性伤口v正确穿戴工作服v进入洁净区的程序：换鞋脱外衣洗手、消毒穿工作服（从上到下）、戴口罩进入生产区7/8/2024GMP培训工作服的管理v工作服的材质与式样v工作服的清洗7/8/2024GMP培训验证v证明任何程序、生产过程、设备、物料或系统确实能达到预期结果的有文件的一系列活动v验证主计划（ValidationMasterPlan）v验证方案（ValidationProtocol）v验证报告（ValidationReport）7/8/2024GMP培训验证v工艺验证v分析方法验证v清洁验证v设备验证（确认）厂房、公用设施、生产设备、检验设备、分析仪器v确认1.设计确认（DQ）2.安装确认（IQ）3.运行确认（OQ）4.性能确认（PQ）7/8/2024GMP培训验证v验证的方式1.前验证2.同步验证3.回顾性验证7/8/2024GMP培训文件v可分为标准和记录两大类标准：指导操作、管理的实施记录：记载操作、管理的执行情况7/8/2024GMP培训文件v文件管理的基本要求1.应有编号、版本号、生效日期2.分发收回应有记录3.现场无已撤销的和过失的文件4.定期检查其有效性5.记录填写应真实、及时7/8/2024GMP培训生产管理v生产标准文件生产标准文件v生产过程生产过程 v生产指令生产指令 v批号批号 v批生产记录批生产记录 v清场清场 v中间站中间站 v物料平衡物料平衡 v生产偏差生产偏差 v零头零头 v模具模具 v工艺用水的管理工艺用水的管理7/8/2024GMP培训工艺用水v饮用水v纯化水：离子交换、超滤、蒸馏、反渗透v注射用水：蒸馏、反渗透7/8/2024GMP培训v 包括质量保证（包括质量保证（QA）和质量控制（）和质量控制（QC）两）两 部分部分质量管理7/8/2024GMP培训质量管理vQA1.1.审核、批准2.标准、程序、方案、放行3.2.检查、追踪4.供应商审计、内部审计、外5.部检查、CAPA6.3.调查、处理偏差、化验室异常数据（OOS）、不合格品、投诉vQC1.负责所有检验工作2.负责整个检验系统的管理，包括：标准和方法的确定、试剂管理、仪器管理3.为QA提供数据支持7/8/2024GMP培训产品销售与收回v销售管理销售管理详细的销售记录 客户资质的确认v退货管理退货管理退货应进行验收退货的处理应有专门程序7/8/2024GMP培训v投诉的接收投诉的接收v投诉处理以及处理信息的反馈投诉处理以及处理信息的反馈v不良反应如实记录不良反应如实记录v重大问题向药监部门报告重大问题向药监部门报告投诉与不良反应报告7/8/2024GMP培训自检v定期进行v应覆盖GMP的所有方面v编制自检计划形成自检小组起草自检方案自检实施检查结果的评估给出整改和预防措施整改和预防措施实施情况的追踪7/8/2024GMP培训结束语v药品的质量是设计出来的，也是生产出来的。v质量是药品生产企业的生命线。v从我做起，关注质量！7/8/2024GMP培训谢谢 谢谢 ！7/8/2024GMP培训氨基比林与白细胞减少症v19221934年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国，常被人们用于退热、止痛。造成众多用药者粒细胞缺乏，在美国死亡1981人，在欧洲死亡200余人，然而人们并未引起重视。服用氨基比林的患者有许多人发生了口腔炎、发热、咽喉疼痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少。在美国到1934年有1981人死于与使用本用有关的疾病。在欧洲大约有200人死亡。7/8/2024GMP培训二硝基酚、三苯乙醇与白内障v三十年代初期美国流行“药物减肥”，在美国、欧洲部分国家、巴西等过许多妇女使用二硝基酚做为减肥药。到1937年人们发现这些国家的白内障患者大量增加，调查发现这些患者均使用过二硝基酚，白内障的发生率大约在1%左右。三苯乙醇为一种降低胆固醇的药物，于20世纪50年代后期上市，临床上很快就发现该药能引起脱发、皮肤干燥、男性乳房增大、阳痿、视力下降、白内障，在美国有几十万人服用过此药，引起白内障的约千人。7/8/2024GMP培训磺胺酏引起严重的肾脏损害v1937年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，结果有300多人发生肾功能衰竭，107人死亡。7/8/2024GMP培训氯磺羟喹与亚急性脊髓视神经病v氯磺羟喹于1933年上市，主要用于治疗阿米巴痢疾并能预防旅行者腹泻，因此很快流行到许多国家。大约在30多年以后首先在日本发现许多人出现双足麻木、刺痛、寒冷、全身无力等症状，约半数左右的病人伴有不同程度的瘫痪，大约有1/4的病人出现视力减退。流行病学调查发现这是由于服用氯磺羟喹而引起的亚急性脊髓视神经病。由于使用此药而造成的残疾人大约有1万多人，死亡约500人。7/8/2024GMP培训孕激素与女婴外生殖器男性化畸形v黄体酮等孕激素是上世纪三、四十年代治疗习惯性流产等妇科疾病的常用药物，在50年代美国霍普金斯大学医院的医生发现有许多女婴（大约有600名）出现外生殖器男性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。经过多种动物实验证实孕激素能引起动物雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象。7/8/2024GMP培训己烯雌酚与少女阴道癌v少女患阴道癌的发病率非常低，但在19661969年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了8例少女患有阴道癌，其比例远远超过了自然发病率。随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系。7/8/2024GMP培训反应停（沙利度胺）事件v反应停最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！返回返1回7/8/2024GMP培训返回7/8/2024GMP培训返回7/8/2024GMP培训返回7/8/2024GMP培训返回7/8/2024GMP培训返回7/8/2024GMP培训返回7/8/2024GMP培训返回7/8/2024GMP培训7/8/2024GMP培训返回7/8/2024GMP培训谢谢！谢谢！8889