清华大学现代生物学导论第十二讲-细胞分化课件

THNMRYAN现代(xindi)生物学导论闫永彬清华大学(qn hu d xu)生命科学学院细胞细胞(xbo)-part 5（书上第（书上第6章、第章、第11章）章）第一页，共46页。THNMRYAN3.5.1 3.5.1 细胞细胞(xbo)(xbo)分化与个体发育分化与个体发育人人:1014 细胞细胞(xbo),200 细胞细胞(xbo)类型类型神经细胞神经细胞红细胞红细胞平滑肌平滑肌脂肪细胞脂肪细胞骨组织骨组织结缔组织结缔组织骨骼肌骨骼肌肠上皮细胞肠上皮细胞第二页，共46页。THNMRYAN第三页，共46页。THNMRYANn一种细胞如何形成一种细胞如何形成(xngchng)多种细胞类型？多种细胞类型？n细胞分化的分子机制？细胞分化的分子机制？n细胞分化的关键？细胞分化的关键？蛙受精卵发育蛙受精卵发育(fy)的过程的过程第四页，共46页。THNMRYANA.16-18世纪以前，先成论世纪以前，先成论B.18世纪，世纪，Wolff，生物是从受精卵逐步，生物是从受精卵逐步(zhb)发发育分化而来育分化而来C.19世纪末，世纪末，W.Roux，镶嵌学说，镶嵌学说D.19世纪末，世纪末，H.Driesch，无法解释零件能变成机，无法解释零件能变成机器！器！E.1952-70s，核移植技术，核移植技术-两栖类两栖类F.1963-80s，核移植技术，核移植技术-鱼类鱼类G.1997，DollyH.1950s,植物细胞植物细胞3.5.1.1 3.5.1.1 细胞细胞(xbo)(xbo)全能性全能性第五页，共46页。THNMRYAN克隆能给人类克隆能给人类(rnli)带来什么？带来什么？人兽怪胎人兽怪胎?欢迎大家欢迎大家(dji)在网在网络学堂上继续进行讨络学堂上继续进行讨论论成功率低成功率低端粒的问题端粒的问题基因基因(jyn)再程序再程序化异常化异常第六页，共46页。THNMRYAN实验结果实验结果(ji gu)说明说明分裂分裂(fnli)2 次的胚胎细胞次的胚胎细胞,分裂分裂(fnli)2次的胚胎细胞次的胚胎细胞,分裂分裂(fnli)n 次的动物体细胞次的动物体细胞,两栖类两栖类,鱼类鱼类,哺乳类哺乳类,植物体细胞植物体细胞,细细胞胞全全能能性性：细细胞胞经经分分裂裂和和分分化化后后仍仍然然具具有有(jyu)产产生生完完整整有有机机体体的的潜潜能能或或特特性性基基因因组保持相同。组保持相同。第七页，共46页。THNMRYAN细细胞胞分分化化(Cell differentiation)：细细胞胞经经历历(jngl)从从全全能能到到多多能能再再到到专专能能，彼彼此此间间在在结结构构、功功能能和和形形态态产产生生稳稳定定性性差差异的过程。异的过程。多能性多能性干细胞干细胞 专能性专能性终末分化细胞终末分化细胞/特定类型细胞特定类型细胞从细胞全能性的角度来理解从细胞全能性的角度来理解(lji)(lji)细胞分化细胞分化第八页，共46页。THNMRYANRegeneration of new tissues from our own cells will not be far behind Science,December 6,2002:1901第十页，共46页。THNMRYANfour genes that can convert cells from a mouse tail tip into cells resembling ES cells,which are usually derived from mouse embryos such as that pictured here.(Yamanakagroup)Science 7 July,2006利用这类细胞来人工利用这类细胞来人工(rngng)(rngng)培养出那些均一型培养出那些均一型的器官恐怕还有很长的路要走的器官恐怕还有很长的路要走!第十一页，共46页。THNMRYAN个体个体(gt)(gt)正常发育过程中正常发育过程中 细胞数目增加细胞数目增加有控制的细胞分裂有控制的细胞分裂 细胞类型的增加细胞类型的增加有序的细胞分化有序的细胞分化 细胞分化过程中基因组细胞分化过程中基因组(DNA)(DNA)保持相同！保持相同！细胞分化的关键在于细胞分化的关键在于 特异性蛋白质的合成特异性蛋白质的合成(Protein)(Protein)基因选择性表达基因选择性表达(RNA)(RNA)细胞分化细胞分化(fnhu)(fnhu)的特点的特点第十二页，共46页。THNMRYAN 分分子子杂杂交交技技术术检检测测基基因因(jyn)(jyn)及及其其表表达达实验实验(shyn)方法方法胰岛素基因胰岛素基因(jyn)b-b-珠蛋白基因珠蛋白基因Northern 杂交杂交+-+-+Southern 杂交杂交+卵清蛋白基因卵清蛋白基因胰岛胰岛细胞细胞成红成红细胞细胞输卵管输卵管细胞细胞胰岛胰岛细胞细胞成红成红细胞细胞输卵管输卵管细胞细胞总总 RNA总总 DNA第十三页，共46页。THNMRYAN 3.5.1.2 细胞分化（cell differentiation）细胞分化是基因选择性表达的结果组织特异性基因(奢侈基因)与管家基因 Tissue-specific genes(luxury genes),House-keeping genes管家基因是所有细胞中均要表达的一类基因，其产物对维持细胞基本生命(shngmng)活动是必需的组织特异性基因是不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的生理功能细胞分化是组织特异性基因在时间和空间上差异表达3.5.1 细胞细胞(xbo)分化与个体发分化与个体发育育第十四页，共46页。THNMRYAN调节调节(tioji)基因基因vv 细胞分化分子机制细胞分化分子机制-基因基因(jyn)的选择性表的选择性表达达组合组合(zh)(zh)调控调控几种基因调节蛋几种基因调节蛋白以不同的组合白以不同的组合(zh)(zh)调节不同调节不同的专一基因表达，的专一基因表达，产生不同的细胞产生不同的细胞分化。分化。12221333311,2A B C D E F G H第十五页，共46页。THNMRYAN主主导基因基因(jyn)myoD(jyn)myoD 对肌肉肌肉细胞分化的胞分化的调控控第十六页，共46页。THNMRYAN1、细胞的全能性，多潜能性和终末分化；、细胞的全能性，多潜能性和终末分化；2、胞外信号分子、胞外信号分子信号分子，激素等多种细胞因子的调控信号分子，激素等多种细胞因子的调控3、细胞记忆与决定、细胞记忆与决定“细胞决定细胞决定”（cell determination）:细胞从分化命运确细胞从分化命运确定到显现特定形态定到显现特定形态(xngti)的过程的过程4、受精卵细胞质的不均一性、受精卵细胞质的不均一性5、细胞间的相互作用与位置效应、细胞间的相互作用与位置效应6、环境等、环境等3.5.1.3 细胞分化的影响细胞分化的影响(yngxing)因素（了解）因素（了解）第十七页，共46页。THNMRYAN1、基因组全能性和差别基因表达；、基因组全能性和差别基因表达；2、分化过程一般是不可逆的；、分化过程一般是不可逆的；多能造多能造血干细胞血干细胞单能造血干细胞单能造血干细胞血细胞血细胞去分化（去分化（dedifferentiation）:丧失丧失(sngsh)分化细分化细胞的正常生理功能而表现出某些未分化细胞的胞的正常生理功能而表现出某些未分化细胞的特征特征如肿瘤细胞如肿瘤细胞转分化转分化(thansdifferentiation)：一种类型的分化：一种类型的分化细胞转变为另一种类型的分化细胞（经历去分细胞转变为另一种类型的分化细胞（经历去分化和再分化）化和再分化）如再生如再生3、分化方向的限定早于形态差异的出现；、分化方向的限定早于形态差异的出现；4、在分化中细胞保留记忆；、在分化中细胞保留记忆；3.5.1.4 细胞分化细胞分化(fnhu)的特征的特征第二十页，共46页。THNMRYAN肿瘤与癌（肿瘤与癌（cancer）癌细胞的基本特征癌细胞的基本特征细细胞胞生生长长(shngzhng)与与分分裂裂失失去去控控制制，分化程度低分化程度低具具有有侵侵润润性性和和扩扩散散性性：良良性性肿肿瘤瘤和和恶恶性性肿瘤肿瘤细胞间相互作用改变细胞间相互作用改变蛋白表达谱系或蛋白活性改变蛋白表达谱系或蛋白活性改变mRNA转录谱系的改变转录谱系的改变 3.5.2 癌细胞癌细胞 （书上第（书上第（书上第（书上第11111111章）章）章）章）第二十一页，共46页。THNMRYAN肿瘤细胞在生长过程(guchng)中丧失接触抑制第二十二页，共46页。THNMRYAN癌转移(zhuny)与扩散第二十三页，共46页。THNMRYAN 癌癌症症是是由由携携带带遗遗传传信信息息的的DNA的的病病理理变变化引起的疾病化引起的疾病 与与一一般般遗遗传传病病不不同同的的是是，癌癌症症主主要要是是体体细细胞胞DNA突变，而不是生殖细胞突变，而不是生殖细胞DNA突变突变 细细胞胞正正常常增增殖殖通通过过增增殖殖相相关关基基因因和和抑抑制制增增殖殖相相关关基基因因的的协协同同作作用用；肿肿瘤瘤(zhngli)细胞是这两类基因的突变导致增殖失控细胞是这两类基因的突变导致增殖失控第二十四页，共46页。THNMRYAN癌基因（oncogenes）：v-onc and c-oncRous(1910)发现鸡的致癌发现鸡的致癌RNA病毒病毒它携带它携带Src基因（基因（v-oncogene），该基因对病毒繁殖是），该基因对病毒繁殖是不必要的，但当病毒感染鸡后可引起细胞癌变。不必要的，但当病毒感染鸡后可引起细胞癌变。1976年病毒学家迈克尔年病毒学家迈克尔毕肖普毕肖普(Michael Bishop)和他和他的博士后哈罗尔德的博士后哈罗尔德沃尔姆斯沃尔姆斯(Harold Varmus）发现，）发现，鸡的正常鸡的正常(zhngchng)细胞基因组中也有一个与病毒细胞基因组中也有一个与病毒Src基因同源性很高的基因，编码一种与细胞分裂调控基因同源性很高的基因，编码一种与细胞分裂调控相关的蛋白激酶。它不具有致癌能力，被成为细胞原癌相关的蛋白激酶。它不具有致癌能力，被成为细胞原癌基因（基因（proto-oncogene）,或或C-oncogene。（。（1989年的年的诺贝尔医学奖）诺贝尔医学奖）第二十五页，共46页。THNMRYAN抑癌基因（抑癌基因（tumor-suppressor gene）Rb p53抑癌基因（抑癌基因（tumor suppressor gene）Harris(1968):癌细胞癌细胞(xbo)系与同组织正常细胞系与同组织正常细胞(xbo)融合融合杂交细胞杂交细胞(xbo)无恶性表型，也不致癌；无恶性表型，也不致癌；进一步研究发现：进一步研究发现：这些癌细胞的形成是抑癌基因发生突变失去活性导致这些癌细胞的形成是抑癌基因发生突变失去活性导致(dozh)，抑癌基因实际是细胞增殖的负调控因子。，抑癌基因实际是细胞增殖的负调控因子。第二十七页，共46页。THNMRYAN原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因第二十八页，共46页。THNMRYAN原癌基因与抑癌基因的比较原癌基因与抑癌基因的比较(bjio)特特 点点 原原 癌癌 基基 因因(jyn)(jyn)抑癌基因抑癌基因(jyn)(jyn)基基 因因(jyn)(jyn)属属 性性 细细 胞胞 增增 殖殖 必必 需需 细胞分化必需细胞分化必需 致致癌癌方方式式 基基因因(jyn)(jyn)突突变变激激活活、异异常常表表达达 基因基因(jyn)(jyn)缺失或失活缺失或失活第二十九页，共46页。THNMRYAN细细胞胞(xbo)(xbo)癌癌变变是是多多次次基基因因突突变变的的结结果果癌症是典型的老年性疾病癌症是典型的老年性疾病癌症可以治疗癌症可以治疗肿瘤发生的遗传现象：肿瘤发生的遗传现象：遗传型：家族性、多发性遗传型：家族性、多发性(f xn)、双侧性和早发性、双侧性和早发性(f xn)；非遗传型：散发性非遗传型：散发性(f xn)、单发性、单发性(f xn)、单侧性和、单侧性和晚发性晚发性(f xn)。3.5.2 癌细胞癌细胞第三十页，共46页。THNMRYAN全世界每年死于癌症人数全世界每年死于癌症人数500500万！万！人的一生细胞分裂人的一生细胞分裂10161016次，基因碱次，基因碱基自然突变概率为基自然突变概率为10-610-6，由此推断：一生中人的基因组中每由此推断：一生中人的基因组中每个基因都可能发生个基因都可能发生(fshng)(fshng)突变，然而，突变，然而，事实上人的癌症发病率并没有预想的那事实上人的癌症发病率并没有预想的那样高。据统计，一个细胞转化需要样高。据统计，一个细胞转化需要3 37 7次单独的随机突变。次单独的随机突变。第三十一页，共46页。THNMRYAN Hayflick界限(jixin)约100年前1960年，细胞“不死性”学说（魏斯曼）1961年，Hayflick和Moorhead:人体细胞表现出明显的衰老、退化和死亡的过程：人细胞最高分裂次数：6080次；细胞的增殖能力与供体年龄有关、早老症细胞核而非细胞质决定了细胞衰老的表达物种寿命与培养细胞寿命间存在确定的相关关系龟细胞最高分裂次数：90125次；鸡细胞最高分裂次数：1535次；3.5.3 细胞细胞(xbo)衰老（衰老（cellular aging）与）与 凋亡（凋亡（apoptosis）第三十二页，共46页。THNMRYANCell senescence is determined by itself Young girlOld manCo-cultured第三十三页，共46页。THNMRYANCell senescence is determined by itself CytoplastCell Dividing or not？FusionYoungoldCytoplastCell Dividing or not？Fusionoldyoung第三十四页，共46页。THNMRYAN细细胞胞凋凋亡亡(dio wn)（apoptosis)，又又称称程程序序性性细细胞胞死死亡亡（programmed cell death）细胞凋亡细胞凋亡(dio wn)与细胞坏死不同与细胞坏死不同 细胞凋亡是多细胞生物在发育细胞凋亡是多细胞生物在发育(fy)过程中，过程中，一种由基因控制的主动的细胞生理性自杀行为。一种由基因控制的主动的细胞生理性自杀行为。第三十五页，共46页。THNMRYANONE“eat me”signal:phosphatidylserine molecules第三十六页，共46页。THNMRYAN a 正常T细胞(xbo)杂 b 凋亡细胞(xbo)；c 凋亡细胞(xbo)(透射电镜)交瘤细胞(xbo)；第三十七页，共46页。THNMRYAN坏死(hui s)细胞 凋亡(dio wn)细胞第三十八页，共46页。THNMRYAN课外科普读物课外科普读物温伯格著：细胞叛逆者温伯格著：细胞叛逆者新馆二层中文科技区新馆二层中文科技区 刘易斯刘易斯托马斯博士：细胞生命托马斯博士：细胞生命(shngmng)(shngmng)的礼赞的礼赞 库克：佛克曼：无痛治癌不是梦库克：佛克曼：无痛治癌不是梦 新馆一层中文社科区新馆一层中文社科区 第四十二页，共46页。THNMRYAN细胞生物学的一些前沿问题细胞生物学的一些前沿问题信号传导与疾病的发生信号传导与疾病的发生细胞凋亡细胞凋亡发育发育基因的调控基因的调控记忆记忆/认知认知(rn zh)/(rn zh)/心理心理/大脑的功能大脑的功能重大疾病的生物学基础和治疗重大疾病的生物学基础和治疗各个领域的交叉和综合各个领域的交叉和综合第四十三页，共46页。THNMRYAN细胞分化的特征细胞分化的特征 细胞分化是基因细胞分化是基因(jyn)(jyn)选择性表达选择性表达的结果的结果 基因基因(jyn)(jyn)组全能性组全能性 干细胞干细胞 分化过程一般是不可逆的分化过程一般是不可逆的癌细胞：癌细胞：基本特征，原癌基因基本特征，原癌基因(jyn)(jyn)与抑癌基因与抑癌基因(jyn)(jyn)的区别的区别 细胞凋亡：细胞凋亡：Hayflick Hayflick界限，细胞凋亡特界限，细胞凋亡特征征本节重点(zhngdin)第四十四页，共46页。THNMRYANThanks for your attention!作业作业:第第1111章章,只做选择题只做选择题（自学（自学(zxu)(zxu)第第6 6，1111章相关部章相关部分）分）下节内容：生命的起源与进化下节内容：生命的起源与进化（书（书7 7章）章）第四十五页，共46页。内容(nirng)总结现代生物学导论。（书上第6章、第11章）。利用这类细胞来人工培养出那些均一型的器官恐怕还有很长的路要走。组织特异性基因(奢侈基因)与管家基因。多能造血干细胞单能造血干细胞血细胞。具有侵润性和扩散性：良性肿瘤和恶性肿瘤。蛋白表达(biod)谱系或蛋白活性改变。它不具有致癌能力，被成为细胞原癌基因（proto-oncogene）,或C-oncogene。记忆/认知/心理/大脑的功能。下节内容：生命的起源与进化（书7章）第四十六页，共46页。