特殊过程确认和灭菌确认课件

特殊特殊过过程确程确认认和和灭灭菌确菌确认认1a提提 纲纲第一部分：特殊第一部分：特殊过过程概述程概述第二部分：第二部分：GHTF特殊特殊过过程确程确认认指南指南第三部分：第三部分：EO灭灭菌确菌确认认第四部分：第四部分：辐辐射射灭灭菌确菌确认认第五部分：湿第五部分：湿热灭热灭菌确菌确认认2aISO13485标标准准对对特殊特殊过过程的要求程的要求中国法中国法规对规对特殊特殊过过程的要求程的要求FDA的的21CFR part 820对对特殊特殊过过程的要求程的要求过过程确程确认认的作用的作用第一部分第一部分特殊特殊过过程概述程概述3a ISO13485对对特殊特殊过过程确程确认认的要求的要求7.5.2生生产产和服和服务务提供提供过过程的确程的确认认7.5.2.1总总要求要求 当生当生产产和服和服务务提供提供过过程的程的输输出不能由后出不能由后续续的的监视监视或或测测量加以量加以验验证时证时,组织应对组织应对任何任何这样这样的的过过程程实实施确施确认认。这这包括包括仅仅在在产产品使用或品使用或服服务务已交付之后已交付之后问题问题才才显现显现的的过过程。程。确确认应认应能能证实这证实这些些过过程程实现实现所策划的所策划的结结果的能力。果的能力。组织应对这组织应对这些些过过程程进进行安排，适用行安排，适用时时包括：包括：a)为过为过程的程的评审评审和批准所和批准所规规定的准定的准则则；b)设备设备的的认认可和人可和人员资员资格的格的鉴鉴定；定；c)使用特定的方法和程序；使用特定的方法和程序；d)记录记录的要求（的要求（见见4.2.4）；）；e)再确再确认认。4aISO13485对对特殊特殊过过程确程确认认的要求的要求 7.5.2生生产产和服和服务务提供提供过过程的确程的确认认7.5.2.1总总要求（要求（续续）组织应组织应建立形成文件的程序，以确建立形成文件的程序，以确认对产认对产品品满满足足规规定要定要求的能力有影响的生求的能力有影响的生产产和服和服务务提供（提供（见见8.2）的）的计计算机算机软软件的件的应应用（以及用（以及软软件的任何更改和件的任何更改和/或其或其应应用），此用），此类软类软件的件的应应用用在开始使用前在开始使用前应应予以确予以确认认。确确认记录应认记录应予以保持（予以保持（见见4.2.4）。）。7.5.2.2无菌医无菌医疗疗器械的器械的专专用要求用要求 组织应组织应建立建立灭灭菌菌过过程确程确认认的形成文件的程序。的形成文件的程序。灭灭菌菌过过程程应应在初始使用前在初始使用前进进行确行确认认。每一每一灭灭菌菌过过程的确程的确认记录应认记录应予以保持（予以保持（见见4.2.4）。）。5aISO13485对对特殊特殊过过程确程确认认的要求的要求7.5.2.1总总要求要求 组织应对这组织应对这些些过过程程进进行安排，适用行安排，适用时时包括下列要素：包括下列要素：a)为过为过程的程的评审评审和批准所和批准所规规定的准定的准则则；b)设备设备的的认认可和人可和人员资员资格的格的鉴鉴定；定；c)使用特定的方法和程序；使用特定的方法和程序；d)记录记录的要求（的要求（见见4.2.4）；）；e)再确再确认认。6aISO13485中的中的过过程确程确认认 上述上述a)d)这这些活些活动动可以可以认为认为是由四个是由四个阶阶段段构成的：构成的：设备规设备规范的范的评审评审与批准；与批准；所使用所使用设备设备和必要服和必要服务务的提供的初始的提供的初始鉴鉴定定也称作安装也称作安装鉴鉴定（定（IQ）；）；证证明明过过程将生程将生产产出可接受的出可接受的结结果及所建立的果及所建立的过过程参数的限度（最不利的情况）程参数的限度（最不利的情况）也称作也称作操作操作鉴鉴定（定（OQ），和），和 过过程程长长期期稳稳定性的建立定性的建立也称作性能也称作性能鉴鉴定定（PQ）。）。7aISO13485中的中的过过程确程确认认7.5.2.1总总要求要求a)为过为过程的程的评审评审和批准所和批准所规规定的准定的准则则 适用适用时时包括：包括：设备设备准准则则人人员员准准则则产产品准品准则则 8aISO13485中的中的过过程确程确认认7.5.2.1总总要求要求b)设备设备的的认认可和人可和人员资员资格的格的鉴鉴定定 适用适用时时包括：包括：设备是否满足设备准则人员是否满足人员准则9aISO13485中的中的过过程确程确认认7.5.2.1总总要求要求c)使用特定的方法和程序使用特定的方法和程序l确确认认控制程序控制程序l确确认认方法可以包括在确方法可以包括在确认认方案中，内容包括：方案中，内容包括：确确认认所需的所需的资资源（包括源（包括设设施、施、设备设备、工装等）、工装等）工序流程工序流程检验检验要求要求统计统计技技术术判定准判定准则则10aISO13485中的中的过过程确程确认认7.5.2.1总总要求要求d)记录记录的要求（的要求（见见4.2.4）适用适用时时包括：包括：设备验证记录设备验证记录工装和工装和检验设备检验设备的校的校检记录检记录人人员员培培训训和和鉴鉴定定记录记录工工艺艺参数参数记录记录检验检验或或试验记录试验记录数据分析数据分析最最终结论终结论（即日常控制（即日常控制规规范）范）11aISO13485中的中的过过程确程确认认7.5.2.1总总要求要求e)再确再确认认 关于再确关于再确认认，应规应规定何定何时时再确再确认认，再确，再确认认的程序和方法等的程序和方法等要求。要求。通常，下列情况通常，下列情况时应进时应进行再确行再确认认：影响影响产产品品质质量的人、机、料、法、量的人、机、料、法、环环、测测等因素等因素变变化化时时；检验发现产检验发现产品品质质量有量有问题时问题时数据分析数据分析产产品品质质量量趋势趋势不好不好时时；即使上述因素没有明即使上述因素没有明显变显变化化时时，也，也应应定期定期进进行再确行再确认认。12a中国法中国法规对规对特殊特殊过过程的要求程的要求医医疗疗器械生器械生产质产质量管理量管理规规范（范（试试行）行）2009-12-16发发布布 第三十三条第三十三条 如果生如果生产过产过程的程的结结果不能或不易被后果不能或不易被后续续的的检检验验和和试验试验加以加以验证验证，应应当当对该过对该过程程进进行确行确认认。应应当保持确当保持确认认活活动动和和结结果的果的记录记录。生。生产产企企业应业应当当鉴鉴定定过过程确程确认认人人员员的的资资格。格。如生如生产产和服和服务务提供提供过过程中采用的程中采用的计计算机算机软软件件对产对产品品质质量量有影响，有影响，则应则应当当编编制确制确认认的程序文件，确保在的程序文件，确保在软软件的初次件的初次应应用以及用以及软软件的任何更改件的任何更改应应用前予以确用前予以确认认并保持并保持记录记录。第三十七条第三十七条 无菌医无菌医疗疗器械生器械生产产企企业应业应当建立当建立灭灭菌菌过过程确程确认认程序并形成文件。程序并形成文件。灭灭菌菌过过程程应应当按照相关当按照相关标标准要求在初次准要求在初次实实施前施前进进行确行确认认，必要，必要时时再确再确认认，并保持，并保持灭灭菌菌过过程确程确认记录认记录。13a中国法中国法规对规对特殊特殊过过程的要求程的要求医医疗疗器械生器械生产质产质量管理量管理规规范无菌医范无菌医疗疗器械器械实实施施细则细则（试试行）行）2009-12-16发发布布第五十四条如果生第五十四条如果生产过产过程的程的结结果不能或不易被后果不能或不易被后续续的的检验检验和和试验试验加以加以验证验证，应应当当对该过对该过程程进进行确行确认认。应应当保持确当保持确认认活活动动和和结结果果的的记录记录。生。生产产企企业应业应当当鉴鉴定定过过程确程确认认人人员员的的资资格。格。如生如生产产和服和服务务提供提供过过程中采用的程中采用的计计算机算机软软件件对产对产品品质质量有影响，量有影响，则应则应当当编编制确制确认认的程序文件，确保在的程序文件，确保在软软件的初次件的初次应应用以及用以及软软件的任件的任何更改何更改应应用前予以确用前予以确认认并保持并保持记录记录。第五十五条生第五十五条生产产企企业应业应当建立无菌医当建立无菌医疗疗器械器械灭灭菌菌过过程确程确认认程程序并形成文件。序并形成文件。灭灭菌菌过过程程应应当按照相关当按照相关标标准要求在初次准要求在初次实实施前施前进进行行确确认认，必要，必要时时再确再确认认，并保持，并保持灭灭菌菌过过程确程确认记录认记录。第五十六条生第五十六条生产产企企业应业应当制定当制定灭灭菌菌过过程控制文件，保持每一程控制文件，保持每一灭灭菌批的菌批的灭灭菌菌过过程参数程参数记录记录，灭灭菌菌记录应记录应可追溯到医可追溯到医疗疗器械的每一器械的每一生生产产批。批。14a中国法中国法规对规对特殊特殊过过程的要求程的要求医医疗疗器械生器械生产质产质量管理量管理规规范范 植入医植入医疗疗器械器械实实施施细则细则（试行）2009-12-16发布第六十三条如果生第六十三条如果生产过产过程的程的结结果不能或不易被后果不能或不易被后续续的的检验检验和和试验试验加加以以验证验证，应应当当对该过对该过程程进进行确行确认认。应应当保持确当保持确认认活活动动和和结结果的果的记录记录。生。生产产企企业应业应当当鉴鉴定定过过程确程确认认人人员员的的资资格。格。如生如生产产和服和服务务提供提供过过程中采用的程中采用的计计算机算机软软件件对产对产品品质质量有影响，量有影响，则应则应当当编编制确制确认认的程序文件，确保在的程序文件，确保在软软件的初次件的初次应应用以及用以及软软件的任何更改件的任何更改应应用用前予以确前予以确认认并保持并保持记录记录。第六十八条生第六十八条生产产企企业应业应当建立无菌植入性医当建立无菌植入性医疗疗器械器械灭灭菌菌过过程确程确认认程序程序并形成文件。并形成文件。灭灭菌菌过过程程应应当按照相关当按照相关标标准要求在初次准要求在初次实实施前施前进进行确行确认认，必，必要要时时再确再确认认，并保持，并保持灭灭菌菌过过程确程确认记录认记录。第六十四条无菌植入性医第六十四条无菌植入性医疗疗器械生器械生产产企企业应业应当制定当制定灭灭菌菌过过程的控制程的控制文件，保持每一文件，保持每一灭灭菌批的菌批的灭灭菌菌过过程参数程参数记录记录，灭灭菌菌记录应记录应可追溯到医可追溯到医疗疗器器械的每一生械的每一生产产批。批。15aFDA的的21 CFR Part 820对对特殊特殊过过程的要求程的要求21 CFR820.75 过过程确程确认认(a）当当过过程程结结果不能果不能为为其后的其后的检验检验或或试验试验充分充分验证验证时时，过过程程应应以高度的把握予以确以高度的把握予以确认认，并按已确定的，并按已确定的程序批准。确程序批准。确认认活活动动和和结结果，包括批准日期和批准果，包括批准日期和批准人人签签字，以及（适当字，以及（适当时时）被确）被确认认的主要装置，的主要装置，应应形形成文件。成文件。16aFDA的的21 CFR Part 820对对特殊特殊过过程的要求程的要求21 CFR820.75 过过程确程确认认（b）每个制造商）每个制造商应为应为已已经经确确认认的的过过程的参数程的参数进进行行监视监视和控和控制建立和保持程序，以确保制建立和保持程序，以确保规规定的要求持定的要求持续续得到得到满满足。足。（1）每个制造商）每个制造商应应确保，确保，经经确确认认的的过过程由有程由有资资格的人格的人员员操作。操作。（2）对经对经确确认认的的过过程，程，监视监视和控制的方法和信息、和控制的方法和信息、监监控控日期，以及（适当日期，以及（适当时时）过过程的操作人程的操作人员员或使用的主要装置或使用的主要装置应应形成文件。形成文件。（c）当）当发发生更改或生更改或过过程偏离是，制造商程偏离是，制造商应对过应对过程程进进行行评审评审和和评评价，适当价，适当时时，进进行再确行再确认认。搜有。搜有这这些活些活动应动应形成文件。形成文件。17aFDA的的21 CFR Part 820对对特殊特殊过过程的要求程的要求21 CFR 820.70生生产产和和过过程控制程控制 （i）当）当计计算机或自算机或自动动信息信息处处理系理系统统用作生用作生产产或或质质量体系的一部分量体系的一部分时时，制造商，制造商应应按已按已建立的建立的规规程，确程，确认计认计算机算机软软件符合其件符合其预预期期的使用要求。所有的使用要求。所有软软件更改在批准和件更改在批准和发发行行前予以确前予以确认认。确。确认认活活动动和和结结果果应应形成文件。形成文件。18a改善整体改善整体质质量量消除消除废废料与返工料与返工降低降低检验检验成本。成本。提高提高产产品品过过程能力程能力减少减少顾顾客抱怨，增客抱怨，增进顾进顾客客满满意度。意度。减少减少产产品召回或品召回或伤伤害事件害事件 过过程确程确认认作用作用19a第二部分：第二部分：质质量管理体系量管理体系过过程确程确认认指南指南 (GHTF/SG3/N99-10:2004(Edition 2)GHTF/SG3/N99-10:2004(Edition 2)名称定名称定义义特殊特殊过过程的程的识别识别（哪些（哪些过过程需要确程需要确认认）过过程确程确认认的的实实施施使用使用历历史史资资料料进进行确行确认认20a名词定义l 过过程确程确认认（Process validationProcess validation）：）：建立如下客建立如下客观证观证据：据：过过程能持程能持续产续产生生满满足既定足既定要求的要求的结结果或果或产产品（品（establishing by objective establishing by objective evidence that a process consistently evidence that a process consistently produces a result or product meeting its produces a result or product meeting its predetermined requirements.predetermined requirements.）21a名词定义l 过过程确程确认认方案（方案（Process validationProcess validation Protocol Protocol）：描述如何描述如何执执行确行确认认的文件，包括的文件，包括测试测试参数、参数、产产品特品特性、生性、生产设备产设备和接受和接受测试结测试结果的决策点（果的决策点（a document stating how validation will be conducted,including test parameters,product characteristics,manufacturing equipment,and decision points on what constitutes acceptable test results.）22a名词定义l 验证验证（VerificationVerification）通通过检查过检查和提供客和提供客观证观证据的方式确定据的方式确定规规定的定的要求已要求已经满经满足（足（confirmation by examination confirmation by examination and provision of objective evidence that and provision of objective evidence that the specified requirements have been the specified requirements have been fulfilled.fulfilled.）23a名词定义l 安装安装验证验证IQIQ (Installation qualification)(Installation qualification)：提供如下客提供如下客观证观证据：所有支持制造商批准的据：所有支持制造商批准的规规范要求的范要求的与与过过程程设备设备及其附属系及其附属系统统的安装有关的关的安装有关的关键键因素和因素和设备设备供供应应商的建商的建议议均已均已经经予以考予以考虑虑（establishing by objective establishing by objective evidence that all key aspects of the process evidence that all key aspects of the process equipment and ancillary system installation adhere equipment and ancillary system installation adhere to the manufacturers approved specification and to the manufacturers approved specification and that the recommendations of the supplier of the that the recommendations of the supplier of the equipment are suitably considered.equipment are suitably considered.）24a名词定义l 操作验证OQ(Operational qualification)：提供如下客观证据：过程控制范围和动作准确性对产品的结果是满足规定的要求（establishing by objective evidence process control limits and action levels which result in product that meets all predetermined requirements.）25a名词定义l 性能性能验证验证PQ(Performance qualification)：提供如下客提供如下客观证观证据：在据：在预预期的状况下，期的状况下，过过程持程持续续地生地生产满产满足足规规定要求的定要求的产产品（品（establishing by objective evidence that the process,under anticipated conditions,consistently produces a product which meets all predetermined requirements.）26a过过程确程确认认决策（决策（图图1）否否否否是是是是过过程程结结果是否果是否能能验证验证过过程程结结果是否果是否能全部能全部验证验证或或经济验证经济验证验证验证并控制并控制该过该过程程确确认过认过程程重新重新产产品和品和/或或工工艺设计艺设计哪些过程应进行确认特殊过程的识别27a过过程确程确认认决策（决策（图图2）确确认过认过程程重新重新产产品和品和/或工或工艺设计艺设计否否否否是是是是过过程程结结果是否果是否能能验证验证过过程程结结果是否果是否能全部能全部验证验证或或经济验证经济验证验证验证并控制并控制该该过过程程低低高高过过程程风险评风险评估估验证验证并控制并控制该该过过程程哪些过程应进行确认特殊过程的识别28a如下过程应进行确认：灭灭菌菌过过程程洁净洁净室室环环境控制境控制无菌加工无菌加工过过程程无菌包装封口无菌包装封口过过程程冷冷冻冻干燥干燥过过程程热处热处理理过过程程电镀过电镀过程程产产品清品清洁洁线线路板路板焊焊接接 塑料注塑成型塑料注塑成型电脑软电脑软件控制的件控制的过过程程（如数控加工）（如数控加工）29a 若不若不执执行行过过程确程确认认，应执应执行行风险风险管理并管理并记录风险记录风险管理的管理的结结果，果，风险应风险应可接受，以可接受，以证证明明过过程的程的验证验证和和控制就足以确保控制就足以确保过过程和程和产产品能持品能持续续符合符合规规定要求。定要求。30a过程确认的实施确认方案或计划书安装验证（IQ）操作验证（OQ)性能验证（PQ)过程监控再确认组成确认执行小组文件化31a组组成确成确认认小小组组l组组成确成确认执认执行小行小组组 由各相关由各相关职职能部能部门门人人员组员组成成过过程确程确认认小小组组，成，成员员可包可包括：括：品品质质保保证证 工程工程师师生生产产人人员员 其他如其他如实验实验室、技室、技术术服服务务、设计设计开开发发、法、法规规、临临床、床、采采购购等人等人员员也可也可视视情况参加。情况参加。32a过过程确程确认认的的实实施施确确认认方案或方案或计计划划书书安装安装验证验证（IQ）操作操作验证验证（OQ)性能性能验证验证（PQ)过过程程监监控控再确再确认认组组成确成确认执认执行行小小组组文件化文件化33a确确认认方案或方案或计计划划书书l 确确认认方案或方案或计计划划书书 描述确描述确认认工作如何工作如何执执行的文件，内容可行的文件，内容可包括包括测试测试参数、参数、产产品特性、品特性、过过程程设备设备、以及、以及判定判定测试结测试结果合格与否的准果合格与否的准则则等。等。34a确确认认方案或方案或计计划划书书的内容，一般可包括：的内容，一般可包括：识别识别所要确所要确认认的的过过程。程。识别过识别过程所生程所生产产的的产产品。品。判定确判定确认结认结果是否果是否满满足要求所足要求所需要的客需要的客观观可可测测量的准量的准则则（包括（包括定定义义）。）。确确认时认时期。期。过过程所使用的程所使用的设备设备、操作人、操作人员员，甚至工作班次。甚至工作班次。识别过识别过程程设备设备及其品及其品质质。识别识别操作人操作人员员及其及其资资格。格。对对需要确需要确认认的的过过程程进进行行详细详细描描述。述。产产品、零配件、原材料的相关品、零配件、原材料的相关规规范范确确认过认过程中程中应执应执行的特殊控制行的特殊控制或条件。或条件。应应加以加以监监控的控的过过程参数，以及程参数，以及监监控所使用的方法和加以控所使用的方法和加以监监控控的的产产品特性。品特性。评评价价产产品所需的任何主品所需的任何主观观准准则则。数据分析方法。数据分析方法。过过程程设备设备的的维维修。修。判定再确判定再确认认的基准的基准确确认认方案或方案或计计划划书书35aIQ,OQ,PQ应应基于基于产产品品/过过程的要求：程的要求：确定确定验证验证/监测监测什么参数（什么参数（Determine what to verify/measure）？）？确定如何确定如何验证验证/监测这监测这些参数些参数Determine how to verify/measure？确定做多少次确定做多少次验证验证/监测监测即多少次的数据以用于即多少次的数据以用于统计统计分析分析（Determine how many to verify/measure,i.e.statistical significance）。）。确定确定验证验证/监测时监测时机（机（Determine when to verify/measure）？）？规规定（定定（定义义）接收）接收/拒收拒收标标准（准（Define acceptance/rejection criteria）规规定所要求的文件（定所要求的文件（Define required documentation）.过过程确程确认认方案方案举举例例.doc 确确认认方案或方案或计计划划书书36a过程确认的执行确确认认方案或方案或计计划划书书安装验证（IQ）操作操作验证验证（OQ)性能性能验证验证（PQ)实时监实时监控控再确再确认认组组成确成确认执认执行行小小组组文件化文件化37a安装验证(IQ)目的：确目的：确认设备认设备是否正确地安装，确保是否正确地安装，确保过过程所使用程所使用的所有的所有设备设备都符合其既定的都符合其既定的规规格，且其格，且其设计设计、制造、放置和安装均是适当的，便于制造、放置和安装均是适当的，便于维护维护、调调整、清整、清洁洁和使用，不和使用，不产产生不利影响（如影响生不利影响（如影响环环境）。境）。38a安装验证(IQ)IQ时应时应考考虑虑的重要因素：的重要因素：设备设计设备设计特性（如特性（如使用的材料或可供清潔等使用的材料或可供清潔等安装条件（如架安装条件（如架线线、周、周边设边设施和功能性等）施和功能性等）校正、校正、预预防性保养、清防性保养、清洁洁日程表日程表安全性安全性供供应应商随附文件（包括商随附文件（包括图纸图纸、手册等）、手册等）软软件文件件文件备备料清料清单单环环境条件（如境条件（如洁净洁净室、温度、湿度等）室、温度、湿度等）光靠光靠设备设备供供应应商的合格商的合格证证是不是不够够的，医的，医疗疗器械制造商器械制造商为设为设备备的适用性的适用性负负最最终责终责任。任。IQ举举例例.doc39a过程确认的执行确确认认方案或方案或计计划划书书安装安装验证验证（IQ）操作操作验证验证（OQ)性能性能验证验证（PQ)实时监实时监控控再确再确认认组组成确成确认执认执行行小小组组文件化文件化40a操作操作验证验证(OQ)应检验应检验最差状况下最差状况下过过程参数的符合性，以确保程参数的符合性，以确保这这些些设备设备在在可可预见预见的制造情况下均符合的制造情况下均符合规规定要求。定要求。可以可以对过对过程程进进行控制。行控制。应应可以可以监测过监测过程参数和程参数和/或或产产品特性，品特性，以允以允许过许过程在不同情况下均能程在不同情况下均能调调整，使其始整，使其始终处终处于控制状于控制状态态。应应在在过过程确程确认认期期间间，对过对过程所有可能出程所有可能出现现的情况加以的情况加以评评估，估，并建立文件，以确保并建立文件，以确保过过程正常运行而避免不希望的事情程正常运行而避免不希望的事情发发生。生。41a重要的重要的OQ考量因素考量因素过过程控制的极限：如程控制的极限：如时间时间、温度、温度、压压力、速度、启力、速度、启动动条件等。条件等。软软件参数件参数过过程操作程序程操作程序原料原料规规范范原料的原料的处处理要求理要求过过程程变变化控制化控制培培训训过过程短期的程短期的稳稳定性和能力。定性和能力。潜在的失效因素，何潜在的失效因素，何时时出出现现最差状况、何最差状况、何时时采取采取纠纠正措施等。正措施等。(以以FMEA,FTA)应应用用统计统计技技术术建立关建立关键键的的过过程参数。程参数。OQ举举例例.doc42a过过程确程确认认的的执执行行确确认认方案或方案或计计划划书书安装安装验证验证（IQ）操作操作验证验证（OQ)性能性能验证验证（PQ)实时监实时监控控再确再确认认组组成确成确认执认执行行小小组组文件化文件化43a性能性能验证验证(PQ)l目的：目的：证证明明该过该过程在程在预预期条件下，可以持期条件下，可以持续产续产品品合格的合格的产产品。品。lPQ时应时应考考虑虑的重要因素：的重要因素：在在OQ建立的建立的产产品与品与过过程参数以及程序下程参数以及程序下进进行；行；产产品是否可接受；品是否可接受；在在OQ建立的建立的过过程能力保程能力保证证情况（如情况（如Cpk值值）过过程可重复性和程可重复性和长长期期稳稳定性。定性。44a性能性能验证验证(PQ)l 对过对过程的挑程的挑战战（最坏情况）：（最坏情况）：应应模模拟拟在在实际实际制造制造过过程会遇到的状况。程会遇到的状况。应应包含在包含在OQ阶阶段建立的段建立的SOP中中规规定的采取措定的采取措施的状况。施的状况。应应重复重复实实施直到得出有意施直到得出有意义义的的结结果与一致性果与一致性为为止。止。45a性能性能验证验证(PQ)l 数据分析：数据分析：应对过应对过程和程和产产品特性加以分析以判定品特性加以分析以判定过过程程结结果果的正常的正常变变化范化范围围。应对过应对过程和程和产产品特性加以分析品特性加以分析以以鉴别鉴别任何可控任何可控因素所因素所产产生的生的变变化。化。消除消除过过程所程所产产生的可控因素所生的可控因素所变变化的原因，减化的原因，减少少过过程程产产生生变变化，确保化，确保过过程程结结果（果（产产品）符合品）符合要求。要求。46a性能性能验证验证(PQ)l 可控的可控的变变化因素：化因素：温度温度湿度湿度电电源供源供应变应变化化振振动动光源光源过过程用水的程用水的纯纯度度环环境境人人员员因素，如培因素，如培训训、人机工程、体力等、人机工程、体力等原料的原料的变变化化设备设备磨磨损损即人、机、料、法、即人、机、料、法、环环五大方面。五大方面。PQ举举例例.doc47a-3-2-231 2 3 4 5 6 7 8 910ABCABCUCLCLLCL 样样本号本号（时间时间）性能性能验证验证(PQ)48a性能性能验证验证(PQ)l 稳稳定与不定与不稳稳定的定的过过程比程比较较49a性能性能验证验证(PQ)l 过过程能力程能力50a过过程确程确认认的的执执行行确确认认方案或方案或计计划划书书安装安装验证验证（IQ）操作操作验证验证（OQ)性能性能验证验证（PQ)实时监实时监控控再确再确认认组组成确成确认执认执行行小小组组文件化文件化51a文件化文件化l确确认认方案方案l确确认认成成功与否的功与否的验验收准收准则则l确确认计认计划划书书l过过程、程、结结果和果和结论结论的文件化（确的文件化（确认报认报告）：告）：确确认过认过程和程和结结果果记录记录（Validation activities and results）确确认结论认结论（derived conclusion）确确认报认报告告应经评审应经评审和批准（包括日期和和批准（包括日期和签签名名l再确再确认认要求的文件化（前面已要求的文件化（前面已讲讲）52a过过程确程确认认的的执执行行确确认认方案或方案或计计划划书书安装安装验证验证（IQ）操作操作验证验证（OQ)性能性能验证验证（PQ)过程监控再确再确认认组组成确成确认执认执行行小小组组文件化文件化53a过过程程监监控控l建立文件化的日常建立文件化的日常过过程控制和程控制和监测监测要求：要求：过过程参数要求程参数要求过过程程监视监视要求要求过过程程设备设备及其操作要求及其操作要求过过程控制和程控制和监测监测的人的人员员要求。要求。l日常日常过过程控制和程控制和监监控控记录记录，适用，适用时时包括：包括：人、机、料、法（工人、机、料、法（工艺艺参数）、参数）、环环检验检验或或试验记录试验记录54a过过程程监监控控 监监控控过过程程趋势趋势以确保以确保该过该过程程维维持再既定参数范持再既定参数范围围内内调查调查分析分析负负面面趋势趋势的原因的原因采取采取纠纠正措正措施施研究是否研究是否应执应执行再确行再确认认（见见再确再确认认）。）。评评估任何估任何变变更，包括程序、更，包括程序、设备设备、人、人员员的的变变更更评审这评审这些些变变更的影响更的影响确定再确确定再确认认范范围围和程和程度（度（见见再确再确认认）。）。55a过过程确程确认认的的执执行行确确认认方案或方案或计计划划书书安装安装验证验证（IQ）操作操作验证验证（OQ)性能性能验证验证（PQ)过过程程监监控控再确认组组成确成确认执认执行行小小组组文件化文件化56al下列情况下下列情况下应评审应评审是否需要再确是否需要再确认认，并将，并将评评价价结结果形成文果形成文件：件：发发生会影响到品生会影响到品质质或确或确认认状状态态的的过过程程变变更更时时；品品质质指指标发标发生生负负面面趋势时趋势时；发发生会影响到生会影响到过过程的程的产产品品设计变设计变更更时时；过过程程转转移到另一地址移到另一地址时时；过过程程应应用用发发生生变变更更时时。另外，即使没有另外，即使没有发发生上述明生上述明显变显变更，也更，也应应每隔一段每隔一段时间进时间进行再确行再确认认，以防不能，以防不能觉觉察的小察的小变变化累化累积积影响影响过过程的程的结结果。果。再确再确认认的工作范的工作范围围可能比原确可能比原确认认的工作范的工作范围围小，如采小，如采购购新新设备时设备时，只要重复，只要重复IQ，大部分，大部分OQ已已经经建立，重复一部分建立，重复一部分PQ即可。即可。再确再确认认57a使用使用历历史史资资料料执执行确行确认认l可以使用可以使用以往以往积积累的制造、累的制造、检验检验、监监控等控等历历史史资资料来料来执执行一部分再确行一部分再确认认工作。工作。资资料来源包括：料来源包括：批次批次记录记录制造日志制造日志监监控表控表试验试验和和检查结检查结果果顾顾客反客反馈馈现场现场故障故障报报告告服服务报务报告告考核考核报报告告58al 以下情形不宜以下情形不宜完完全全依依赖历赖历史史资资料料执执行再确行再确认认：未能未能汇汇集全部的集全部的资资料；料；所所汇汇集的集的资资料无法做出适当的分析；料无法做出适当的分析；仅记载仅记载“合格合格”“不合格不合格”（pass/fail）的的制造制造资资料通常无法用于确料通常无法用于确认认。使用使用历历史史资资料料执执行确行确认认59aIQ、OQ、PQ小结识别识别和描述和描述过过程程确定所需的确定所需的验证验证和和/或确或确认认编编制确制确认计认计划。划。实实施确施确认认：确确认认方案方案安装安装鉴鉴定定运行运行验证验证性能性能验证验证确定持确定持续续的的过过程控制（日常控制）程控制（日常控制）书书面面报报告告按照确按照确认认的的结结果果对该过对该过程日常程日常监监控控再确再确认认60a第三部分第三部分EO灭灭菌控制菌控制61a灭菌确认灭灭菌菌过过程是特殊程是特殊过过程，程，应对灭应对灭菌菌过过程程进进行确行确认认灭灭菌确菌确认认参考参考标标准：准：灭灭菌确菌确认认参考文献目参考文献目录录.doc在在产产品的寿命周期内无菌包装品的寿命周期内无菌包装应应能保持能保持产产品的无菌状品的无菌状态态和和相相应应的功能性能要求的功能性能要求（最（最终灭终灭菌包装确菌包装确认见认见ISO11607/GB/T19633）使使产产品品经经受确受确认过认过的精确控制的的精确控制的灭灭菌菌过过程，并不是使其无程，并不是使其无菌并适合于菌并适合于预预期用途的可靠保期用途的可靠保证证的唯一因素。的唯一因素。还应还应注意原注意原材料的生物状材料的生物状态态（生物（生物负载负载）及其）及其贮贮存、存、产产品生品生产产、装配、装配和包装的和包装的环环境控制等因素。境控制等因素。62a 灭灭菌技菌技术术的的选择选择 EO灭灭菌菌辐辐照照灭灭菌菌 (包括伽包括伽玛玛射射线线和和电电子束子束)湿湿热灭热灭菌菌 低温等离子低温等离子灭灭菌菌灭菌确认灭灭菌确菌确认认和常和常规规控制控制GB18279-2000GB18280-2000GB18278-2000灭灭菌新技菌新技术术，我国尚我国尚无无标标准准63a第三部分第三部分GB18279 idt ISO11135GB18279 idt ISO11135医医疗疗器械器械环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌确菌确认认和常和常规规控制控制64aEO灭灭菌机理菌机理灭灭菌机理菌机理 EO能与微生物的蛋白能与微生物的蛋白质质反反应应，阻碍，阻碍蛋白蛋白质质新新陈陈代代谢谢，导导致微生物死亡，但致微生物死亡，但必必须须有水的参与。有水的参与。EO是一种广是一种广谱灭谱灭菌菌剂剂。可以。可以杀灭杀灭各各种微生物，包括种微生物，包括细细菌繁殖体、芽菌繁殖体、芽孢孢、病、病毒和真菌毒和真菌孢孢子。子。EO气体气体灭灭菌菌时对时对湿度有要求，当相湿度有要求，当相对对湿度低于湿度低于30以下以下时时，不可能达到，不可能达到灭灭菌，即使延菌，即使延长灭长灭菌菌时间时间也无效。也无效。65a影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素A.产产品品设计设计（包括（包括产产品包装品包装设计设计）B.预预真空程度真空程度C.温度温度 D.微生物的含水量和微生物的含水量和灭灭菌菌环环境的相境的相对对湿度湿度 E.EO浓浓度度 F.被被灭灭菌物品有机物和微生物的量菌物品有机物和微生物的量G.产产品装品装载载模式模式H.菌菌龄龄 66a影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素A.产产品品设计设计（包括（包括产产品包装品包装设计设计）应应可排除空气及可排除空气及让让蒸汽和蒸汽和EO透入，并透入，并应应考考虑虑：EO灭灭菌菌对产对产品材料和包装材料性能的影响。品材料和包装材料性能的影响。灭灭菌后菌后EO的残留（即材料的残留（即材料对对EO的吸附性）。的吸附性）。产产品材料（包括包装材料及其印刷）不得与品材料（包括包装材料及其印刷）不得与EO发发生物理或化学生物理或化学变变化。化。再再灭灭菌性（适当菌性（适当时时）。）。67a影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素有关包装的确有关包装的确认认（见见GB/T19633），），应应包括如包括如下几个方面的内容：下几个方面的内容：包装的物理及化学性能：包装的物理及化学性能：包装包装对灭对灭菌菌过过程的适宜性，如封口程的适宜性，如封口强强度：度：包装的阻菌性：包装的阻菌性：包装包装储储存寿命的存寿命的验证验证。包装的机械振包装的机械振动试验动试验。包装的渗漏、不透性、拉伸包装的渗漏、不透性、拉伸强强度。度。如有必要，如有必要，评评价生物相容性。价生物相容性。68a 影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素B.预预真空程度真空程度 预预真空度的大小决定残留空气的多少。真空度的大小决定残留空气的多少。残留空气阻止残留空气阻止EO气体、气体、热热和湿气达到和湿气达到被被 灭灭菌物品的深菌物品的深层层、长长管内部。管内部。真空度真空度对对EO灭灭菌效果影响巨大。菌效果影响巨大。69a第三第三节节影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素 预预真空要考真空要考虑虑：对对被被灭灭菌物品和包装的影响菌物品和包装的影响摆摆放方式放方式灭灭菌菌压压力力对对湿度的影响湿度的影响真空度与达到真空度与达到该该真空度所需真空度所需时间时间真空持真空持续时间续时间（保（保压压）70a影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素C.C.温度温度 EO EO杀灭杀灭微生物的作用、微生物的作用、灭灭菌菌时间时间、对对物品的物品的穿透能力与温度有密切的关系。穿透能力与温度有密切的关系。在一定范在一定范围围内，随温度的升高，内，随温度的升高，环环氧乙氧乙烷烷的的杀灭杀灭作用加作用加强强。同。同时时也能增也能增强强其穿透力和其穿透力和缩缩短短灭灭菌作用的菌作用的时间时间。通通过过适当的提高温度，可适当的提高温度，可节节省省环环氧乙氧乙烷烷用量用量和和缩缩短消毒短消毒时间时间。但当温度高得足以使但当温度高得足以使药药物物发挥发挥最大作用最大作用时时，再升高温度，再升高温度，则杀则杀菌作用不再加菌作用不再加强强，如，如较较高温度高温度40405757。71a 影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素D.微生物的含水量和微生物的含水量和灭灭菌菌环环境的相境的相对对湿度湿度 消毒物品的含水量消毒物品的含水量 微生物本身的干燥程度微生物本身的干燥程度 消毒消毒环环境的相境的相对对湿度湿度 上述上述对环对环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用均有菌作用均有显显著的影响。著的影响。72a 影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素D.微生物的含水量和微生物的含水量和灭灭菌菌环环境的相境的相对对湿度湿度 当水分低于当水分低于临临界水平界水平时时（一般（一般认为杀灭认为杀灭培养培养细细菌的相菌的相对对湿度湿度为为30）EO难难以以发挥杀发挥杀菌作用。菌作用。当微生物含水量太高，也影响当微生物含水量太高，也影响灭灭菌效果，需要菌效果，需要提高提高EO浓浓度或延度或延长长作用作用时间时间才能达到才能达到灭灭菌，因菌，因为为当微生物含水量太高外当微生物含水量太高外环环境湿度也大，境湿度也大，EO被被稀稀释释或水解；当当微生物含水量太高而或水解；当当微生物含水量太高而环环境湿境湿度低，水分的渗透是向外的，度低，水分的渗透是向外的，EO不易不易进进入微生入微生物体内。物体内。73a影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素D.微生物的含水量和微生物的含水量和灭灭菌菌环环境的相境的相对对湿度湿度 当微生物含水量低于外当微生物含水量低于外环环境湿度境湿度时时，水分向微生，水分向微生物体内渗透，物体内渗透，EO易于易于进进入，如果微生物不太干燥，入，如果微生物不太干燥，则灭则灭菌效果菌效果较较好。好。若微生物太干燥，外界若微生物太干燥，外界环环境湿度也低，两者境湿度也低，两者处处于于低湿度低湿度动态动态平衡，平衡，则则EO不易穿透微生物内部，缺不易穿透微生物内部，缺乏乏烷烷基化反基化反应应所必所必须须的水分子。故的水分子。故灭灭菌效果很差，菌效果很差，即使延即使延长长作用作用时间时间或增加或增加浓浓度也不能达到度也不能达到灭灭菌，菌，必必须须采取加湿措施。采取加湿措施。74a影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素加湿：加湿：加湿一般在抽真空后，加加湿一般在抽真空后，加药药前前进进行。行。最好采用最好采用饱饱合蒸汽合蒸汽办办法加湿。法加湿。验证验证加入蒸汽加入蒸汽时时湿度与湿度与压压力升高的关力升高的关系。系。75a影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素E.EO浓浓度度 在一定的温度范在一定的温度范围围内，内，浓浓度度对环对环氧乙氧乙烷烷的的杀灭杀灭作用具有影响。作用具有影响。间间接法接法计计算算浓浓度：称重法或用体度：称重法或用体积计积计算算EO浓浓度度 直接法直接法测浓测浓度：气相色度：气相色谱谱或或红红外分析。外分析。76a影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素F.有机物、初始有机物、初始污污染菌量染菌量对灭对灭菌作用的影响菌作用的影响有机物有机物对环对环氧乙氧乙烷烷的的杀杀菌作用有一定影响。菌作用有一定影响。初始初始污污染菌量越大越染菌量越大越难灭难灭菌，因此，菌，因此，应应控控制制产产品初始品初始污污染菌，并定期染菌，并定期检验检验。一次性。一次性医医疗疗用品至少用品至少应应符合符合GB15980-1995标标准准要求。要求。77a影响影响环环氧乙氧乙烷灭烷灭菌作用的因素菌作用的因素G.装装载载模式模式灭灭菌物品不能接触柜壁，上下左右菌物品不能接触柜壁，上下左右应应相互相互间间隔一定的隔一定的距离。距离。灭灭菌物品菌物品间应间应留有空隙，有利于留有空隙，有利于EO穿透和穿透和热热循循环环。灭灭菌柜室内物品装菌柜室内物品装载载量不量不应应超超过过柜内柜内总总体体积积的的80。H.菌菌龄龄 一般一般认为认为：菌：菌龄较龄较大的微生物大的微生物对环对环氧乙氧乙烷烷的抵抗力比的抵抗力比幼幼龄龄微生物微生物强强。78aEO灭灭菌控制的基本要求菌控制的基本要求1.应应建立建立灭灭菌确菌确认认程序文件，程序文件，对灭对灭菌菌过过程程进进行确行确认认，保存确保存确认记录认记录。应应按照确按照确认认的的灭灭菌工菌工艺艺参数参数进进行行日常控制和并日常控制和并对对其其进进行行监测监测。2.变变更控制：在采用一种新的或更改更控制：在采用一种新的或更改过过的的产产品、包品、包装、被装、被灭灭菌物品菌物品摆摆放方式或放方式或灭灭菌菌过过程之前，程之前，应对应对之之进进行确行确认认。3.等效性等效性论证论证：可以采用等效性：可以采用等效性论证论证，即，即证证明与以明与以往确往确认过认过的的产产品、包装、被品、包装、被灭灭菌物品菌物品摆摆放方式等放方式等效，效，则认为则认为符合要求。符合要求。4.如果允如果允许许再次再次灭灭菌，菌，应评应评价如此价如此处处理的影响（包理的影响（包括括产产品和包装）。品和包装）。79aEO灭灭菌控制的基本要求菌控制的基本要求5.灭灭菌菌过过程程设设定与定与产产品的适用性品的适用性 对EO灭菌过程，在设计阶段，就应该调查EO灭菌与产品的适用性，即产品和包装的设计，应可排除空气及让蒸汽和EO透入；应确定出产品上最难灭菌的部位。应论证，规定的灭菌过程不会影响产品及其包装的正常功用。80aEO灭灭菌控制的基本要求菌控制的基本要求6.6.灭灭菌菌过过程：程：预处预处理理灭灭菌周期菌周期通通风风。灭灭菌周期菌周期：排除空气：排除空气处处理（若采用）理（若采用）加入加入灭灭菌菌剂剂保持保持去除去除灭灭菌菌剂剂 换换气气（若采用）（若采用）加入空气至大气加入空气至大气压压力力 “保持保持”包括：包括：EO浓浓度、温度、湿度、度、温度、湿度、压压力、力、作用作用时间时间五个主因素五个主因素81aEO灭灭菌控制的基本要求菌控制的基本要求7.控制生物控制生物负载负载8.8.灭灭菌菌设备设备：建立使用、校准和：建立使用、校准和维护规维护规范，并按范，并按规规定定进进行行维护维护和校准和校准记录记录。9.9.灭灭菌菌剂剂：建立：建立灭灭菌菌贮贮存要求，确保存要求，确保灭灭菌菌剂剂的的质质量量和成分持和成分持续满续满足要求。足要求。10.人人员资员资格：格：应应由有由有资资格的人格的人员负责设备维护员负责设备维护、EO灭灭菌的确菌的确认认和常和常规规控制及控制及产产品放行工作。品放行工作。82aEO灭灭菌确菌确认认试试运行运行性能性能鉴鉴定定微生物学微生物学鉴鉴定定确确认认物理物理鉴鉴定定l试试运行是用于运行是用于证证明明设备设备符合符合规规范（范（设备设备空空载载）；）；l性能性能鉴鉴定是用于定是用于证证明按照明按照规规定程序使用定程序使用经试经试运行的运行的设备时设备时能生能生产产出合格出合格产产品（品（设备负载设备负载），包括物理），包括物理鉴鉴定和微生物定和微生物学学鉴鉴定。定。83aEO灭灭菌的确菌的确认认试试运行运行“试试运行运行”的定的定义义：试试运行（运行（commissioning），安装），安装验证验证（IQ）：）：在在设备设备按技按技术规术规范提供和安装后，根据使用范提供和安装后，根据使用说说明操明操作作证证明其功能在明其功能在规规定范定范围围之内，并之内，并进进行了行了书书面面记录记录（见见“确确认认”）。）。84aEO灭灭菌的确菌的确认认试试运行运行目的：目的：试试运行必运行必须证须证明明设备设备符合符合设备规设备规范要求。范要求。条件：条件：试试运行必运行必须须从校准所有用于控制、指示和从校准所有用于控制、指示和记记录灭录灭菌菌记录记录的的仪仪器开始。器开始。装装载载状状态态：空：空载载。85aEO灭灭菌的确菌的确认认试试运行运行 1、“预处预处理理”试试运行运行（见见B2.1）空空载载运行，以确定运行，以确定预处预处理区理区设计设计是否符合是否符合要求（通常，温度要求（通常，温度变变化化5以内，湿度以内，湿度变变化化15以内；且以内；且应应考考虑虑到达温湿度的最短到达温湿度的最短时间时间）。应监测预处应监测预处理区的理区的温度温度和和湿度湿度。温湿度。温湿度监监测测的布点数、的布点数、监测监测位置（一般每位置（一般每2.5m3预处预处理区使用一个温度探理区使用一个温度探头头和一个湿度和一个湿度传传感器，感器，可可获获得理想的空得理想的空载载区温度、湿度分布区温度、湿度分布图图。）。），应应包括极限位置包括极限位置.86aEO灭灭菌的确菌的确认认试试运行运行 1、“预处预处理理”试试运行运行（见见B2.1）试试运行运行记录记录：预处预处理区温度、湿度理区温度、湿度监测监测点分布点分布图图。一定充分一定充分时间时间内内监测监测的的预处预处理区的温湿理区的温湿度度记录记录（表或（表或图图）。）。结论结论分析：分析：达到达到规规定温湿度的定温湿度的时间长时间长短（然后保持短（然后保持 一段一段时间时间以确以确认认其其稳稳定性）。定性）。温湿度温湿度变变化是否符合要求（温度化是否符合要求（温度变变化化5以内，湿度以内，湿度变变化化15以内）。以内）。87aEO灭灭菌的确菌的确认认试试运行运行2、“灭灭菌菌设备设备”试试运行