药物化学药物的化学结构与生物活性课件

第第2章章 药物的化学结构与生物药物的化学结构与生物活性活性药物化学总论药物化学总论药物化学总论药物化学总论 郭宗儒编著郭宗儒编著郭宗儒编著郭宗儒编著 中国医药科技出版社中国医药科技出版社中国医药科技出版社中国医药科技出版社创新药物化学创新药物化学创新药物化学创新药物化学 迟玉明主译迟玉明主译迟玉明主译迟玉明主译 世界图书出版公司世界图书出版公司世界图书出版公司世界图书出版公司nn第第2 2章章 药物的化学结构与生物活性药物化学总论药物的化学结构与生物活性药物化学总论 郭宗儒编郭宗儒编1第一节第一节 药物的结构与药效的关系药物的结构与药效的关系第二节第二节 药物与受体相互作用对药效的影响药物与受体相互作用对药效的影响第三节第三节 药物的结构与体内转化药物的结构与体内转化第四节第四节 药物的结构修饰药物的结构修饰 nn第一节第一节 药物的结构与药效的关系药物的结构与药效的关系第二节第二节 药物与受体相互作用药物与受体相互作用2小分子药物与生物大分子结合的示意图小分子药物与生物大分子结合的示意图nn小分子药物与生物大分子结合的示意图小分子药物与生物大分子结合的示意图3n n药物的化学结构和理化性质药物的化学结构和理化性质药物的化学结构和理化性质药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作与生物活性（包括药理和毒理作与生物活性（包括药理和毒理作与生物活性（包括药理和毒理作用）间的关系，简称用）间的关系，简称用）间的关系，简称用）间的关系，简称构效关系构效关系构效关系构效关系（structure-activity structure-activity relationships,SAR)relationships,SAR)。n n根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为：宏观上将药物分为：宏观上将药物分为：宏观上将药物分为：1 1、结构非特异性药物：其药效主要决定于药物分子的物理、结构非特异性药物：其药效主要决定于药物分子的物理、结构非特异性药物：其药效主要决定于药物分子的物理、结构非特异性药物：其药效主要决定于药物分子的物理或物或物或物或物理理理理化学性质化学性质化学性质化学性质，而对其化学结构或化学性质的要求无特异，而对其化学结构或化学性质的要求无特异，而对其化学结构或化学性质的要求无特异，而对其化学结构或化学性质的要求无特异性。性。性。性。2 2、结构特异性药物：结构特异性药物：结构特异性药物：结构特异性药物：药物的作用与其和体内特定的受体或酶药物的作用与其和体内特定的受体或酶药物的作用与其和体内特定的受体或酶药物的作用与其和体内特定的受体或酶的相互作用有关，其的相互作用有关，其的相互作用有关，其的相互作用有关，其活性与化学结构的关系密切活性与化学结构的关系密切活性与化学结构的关系密切活性与化学结构的关系密切，药物结构，药物结构，药物结构，药物结构微小的变化则会导致其生物活性的变化。微小的变化则会导致其生物活性的变化。微小的变化则会导致其生物活性的变化。微小的变化则会导致其生物活性的变化。nn药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作用）间的药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作用）间的4研究构效关系的目的：研究构效关系的目的：n n1 1 1 1、研究药物的构效关系，、研究药物的构效关系，、研究药物的构效关系，、研究药物的构效关系，有助于解析和认识药物的作用机理和有助于解析和认识药物的作用机理和有助于解析和认识药物的作用机理和有助于解析和认识药物的作用机理和作用方式。作用方式。作用方式。作用方式。n n2 2 2 2、有助于新药的设计与合成，、有助于新药的设计与合成，、有助于新药的设计与合成，、有助于新药的设计与合成，为合理和有效地研究与开发新药为合理和有效地研究与开发新药为合理和有效地研究与开发新药为合理和有效地研究与开发新药提供理论根据和实际指导。提供理论根据和实际指导。提供理论根据和实际指导。提供理论根据和实际指导。n n3 3 3 3、总结各种化学基团或原子以及环系产生的不同生物效应；、总结各种化学基团或原子以及环系产生的不同生物效应；、总结各种化学基团或原子以及环系产生的不同生物效应；、总结各种化学基团或原子以及环系产生的不同生物效应；找出药物分子中决定药效的基团（找出药物分子中决定药效的基团（找出药物分子中决定药效的基团（找出药物分子中决定药效的基团（药效团药效团药效团药效团，pharmacophorepharmacophorepharmacophorepharmacophore）找出影响药代动力学的结构部分（找出影响药代动力学的结构部分（找出影响药代动力学的结构部分（找出影响药代动力学的结构部分（药动团药动团药动团药动团，kinetophorekinetophorekinetophorekinetophore）找出找出找出找出毒性基团毒性基团毒性基团毒性基团（toxicophoretoxicophoretoxicophoretoxicophore）“分子的完整统一性分子的完整统一性”n n为为为为设设设设计计计计合合合合成成成成安安安安全全全全有有有有效效效效的的的的新新新新化化化化合合合合物物物物提提提提供供供供重重重重要要要要的的的的借借借借鉴鉴鉴鉴，从从从从而而而而合合合合成成成成出出出出疗疗疗疗效更高、毒副作用更效更高、毒副作用更效更高、毒副作用更效更高、毒副作用更低低低低的药物。的药物。的药物。的药物。nn研究构效关系的目的：研究构效关系的目的：1 1、研究药物的构效关系，有助于解析和认识、研究药物的构效关系，有助于解析和认识5第一节第一节 药物的结构与药效的关系药物的结构与药效的关系n n一、药效团一、药效团1 1、定义：、定义：药效团药效团是是药物分子和特定结构的生物靶点药物分子和特定结构的生物靶点产生最佳的分子结合产生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物并激发（或阻断）其生物效应的效应的立体上和电性上的总体特征立体上和电性上的总体特征。是是药物分药物分子与受体结合子与受体结合产生药效产生药效的在的在空间的分布空间的分布的的最基最基本本的的结构结构特征特征。nn第一节第一节 药物的结构与药效的关系一、药效团药物的结构与药效的关系一、药效团6作用机制药效团nn作用机制药效团作用机制药效团7药效团nn药药833nm52nm67nm药效团药效团nn33nm52nm67nm33nm52nm67nm药效团药效团92 2 2 2、药效团获得的途径：药效团获得的途径：药效团获得的途径：药效团获得的途径：n n1 1 1 1、一般用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性、一般用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性、一般用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性、一般用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性n n2 2 2 2、精确地分析结构与活性的关系。（生物活性的测定通常尽、精确地分析结构与活性的关系。（生物活性的测定通常尽、精确地分析结构与活性的关系。（生物活性的测定通常尽、精确地分析结构与活性的关系。（生物活性的测定通常尽可能用简单的体外试验，以排除药代动力学对药效学的影响。）可能用简单的体外试验，以排除药代动力学对药效学的影响。）可能用简单的体外试验，以排除药代动力学对药效学的影响。）可能用简单的体外试验，以排除药代动力学对药效学的影响。）n n3 3 3 3、确定构效关系、确定构效关系、确定构效关系、确定构效关系n n4 4 4 4、寻找结构中的几个关键的原子基团或结构部分。由这些关、寻找结构中的几个关键的原子基团或结构部分。由这些关、寻找结构中的几个关键的原子基团或结构部分。由这些关、寻找结构中的几个关键的原子基团或结构部分。由这些关键部分间的距离和空间排布可以得到药效团的模型。键部分间的距离和空间排布可以得到药效团的模型。键部分间的距离和空间排布可以得到药效团的模型。键部分间的距离和空间排布可以得到药效团的模型。nn2 2、药效团获得的途径：、药效团获得的途径：10二、药动团二、药动团1 1 1 1、定义：、定义：、定义：、定义：药动团药动团药动团药动团是指决定是指决定是指决定是指决定药药药药物的物的物的物的药药药药代代代代动动动动力学性力学性力学性力学性质质质质，影响，影响，影响，影响药药药药物的吸收、分布、代物的吸收、分布、代物的吸收、分布、代物的吸收、分布、代谢谢谢谢与排泄的与排泄的与排泄的与排泄的过过过过程结构片段或基团。程结构片段或基团。程结构片段或基团。程结构片段或基团。药动团药动团药动团药动团可模可模可模可模拟拟拟拟自然界存在的物自然界存在的物自然界存在的物自然界存在的物质质质质，与，与，与，与药药药药效效效效团经团经团经团经化化化化学学学学键结键结键结键结合，合，合，合，赋赋赋赋予予予予药药药药物分子有物分子有物分子有物分子有类类类类似天然物似天然物似天然物似天然物质质质质被被被被转转转转运的性运的性运的性运的性质质质质，控制药物的药动学性质、优化生物利用度及药物靶向作用。控制药物的药动学性质、优化生物利用度及药物靶向作用。控制药物的药动学性质、优化生物利用度及药物靶向作用。控制药物的药动学性质、优化生物利用度及药物靶向作用。药动团药动团药动团药动团可可可可认为认为认为认为是是是是药药药药效效效效团团团团的的的的载载载载体。体。体。体。nn二、药动团二、药动团112、药动团的设计、药动团的设计（1 1）、）、）、）、天然的氨基酸天然的氨基酸天然的氨基酸天然的氨基酸氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动团连结氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动团连结氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动团连结氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动团连结于药效团上，以利于吸收和转运。于药效团上，以利于吸收和转运。于药效团上，以利于吸收和转运。于药效团上，以利于吸收和转运。（2 2）、）、）、）、磷酸基磷酸基磷酸基磷酸基磷酸基是构成核酸的组成之一，药物分子中连结磷酸或磷酸基是构成核酸的组成之一，药物分子中连结磷酸或磷酸基是构成核酸的组成之一，药物分子中连结磷酸或磷酸基是构成核酸的组成之一，药物分子中连结磷酸或膦酸基团有助于向细胞内转运。膦酸基团有助于向细胞内转运。膦酸基团有助于向细胞内转运。膦酸基团有助于向细胞内转运。（3 3）、）、）、）、糖基糖基糖基糖基糖分子与氨基酸和核苷酸同样是贮存和携带信息的载体，糖分子与氨基酸和核苷酸同样是贮存和携带信息的载体，糖分子与氨基酸和核苷酸同样是贮存和携带信息的载体，糖分子与氨基酸和核苷酸同样是贮存和携带信息的载体，活性物质与糖成苷，较容易透入细胞内，根据糖分子性质不同，活性物质与糖成苷，较容易透入细胞内，根据糖分子性质不同，活性物质与糖成苷，较容易透入细胞内，根据糖分子性质不同，活性物质与糖成苷，较容易透入细胞内，根据糖分子性质不同，透入速率有差别，因而产生选择性。透入速率有差别，因而产生选择性。透入速率有差别，因而产生选择性。透入速率有差别，因而产生选择性。（4 4）、）、）、）、胆酸胆酸胆酸胆酸肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，将药物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。将药物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。将药物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。将药物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。（5 5）、其它）、其它）、其它）、其它nn2 2、药动团的设计、药动团的设计（1 1）、天然的氨基酸）、天然的氨基酸12美法仑药效团：双氯乙胺药动团：L苯丙氨酸引入理由：肿瘤细胞在某个发育阶段合成蛋白质的速度较高，要求氨基酸在癌细胞内快速浓集，将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上提高了向癌组织中分布的选择性氨基酸作为药动团nn美法仑药效团：双美法仑药效团：双 氯乙胺氨基酸作为药动团氯乙胺氨基酸作为药动团13磷酸雌莫司汀药效团：双氯乙胺药动团：雌激素、磷酸基 引入理由：癌组织中磷酸酯酶活性较高，磷酸基的引入是为了使雌氮芥在癌组织内特异性水解。雌激素的引入是为了使药物趋向性器官 两者的引入使药物在前列腺癌组织内特异性水解产生药效团：氮芥的活性形式。磷酸作为药动团磷酸作为药动团癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。nn磷酸雌莫司汀药效团：磷酸雌莫司汀药效团：双双 氯乙胺磷酸作为药动团癌细胞组织的氯乙胺磷酸作为药动团癌细胞组织的14磷酸作为药动团磷酸作为药动团苯妥英具有弱酸性，水溶性小苯妥英钠：水溶性大，但碱性强 pH：9.5-11.5 所以，静注时不能过度稀释且肌注时注射部位pH的变化都能导致苯妥英的析出。苯妥英钠磷酸苯妥英药动团：磷酸基引入理由：磷酸基团，水溶性基团，在磷酸酯酶作用下易水解。应用：磷酸苯妥英，水溶性好，稳定性高，体内安全，磷酸酯酶作用下容易转化为苯妥英，可肌注。nn磷酸作为药动团苯妥英具有弱酸性，水溶性小苯妥英钠磷酸苯妥英药磷酸作为药动团苯妥英具有弱酸性，水溶性小苯妥英钠磷酸苯妥英药15药动团：糖基引入理由：提高了分子的水溶性，而且由于癌细胞摄取葡萄糖的能力强，提高了选择性。应用：雷莫司汀治疗胶质细胞瘤和骨髓瘤疗效好。糖基作为药动团nn药动团：糖基糖基作为药动团药动团：糖基糖基作为药动团16胆酸作为药动团药动团：胆酸引入理由：肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强的亲和力。将药物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向作用。应用：苯丁氮芥与胆酸相连nn胆酸作为药动团药动团：胆酸胆酸作为药动团药动团：胆酸17以上介绍的药动团，是将生理或生化上容易被机体吸收或接以上介绍的药动团，是将生理或生化上容易被机体吸收或接收的物质或基团，作为载体或导向基团连接到活性物质上，收的物质或基团，作为载体或导向基团连接到活性物质上，其实，药物分子中除药效团外的其它片段都可认为是药动其实，药物分子中除药效团外的其它片段都可认为是药动团，可对其进行结构修饰或直接的变换，以改善药代动力团，可对其进行结构修饰或直接的变换，以改善药代动力学性质。学性质。1 1、改变亲酯性。如增长烷基链长或用烷氧基置换非必需的、改变亲酯性。如增长烷基链长或用烷氧基置换非必需的羟基，提高分子的亲酯性。羟基，提高分子的亲酯性。2 2、改变电性，例如在苯环对位引入、改变电性，例如在苯环对位引入F F，减低苯环在体内被代，减低苯环在体内被代谢为羟基化的速度和程度。谢为羟基化的速度和程度。3 3、改变立体性，引入较大的基团，以保护代谢敏感或易受、改变立体性，引入较大的基团，以保护代谢敏感或易受攻击的基团攻击的基团其它药动团nn以上介绍的药动团，是将生理或生化上容易被机体吸收或接收的物质以上介绍的药动团，是将生理或生化上容易被机体吸收或接收的物质18三、毒性基团n n1 1 1 1、定义：、定义：、定义：、定义：药物的药物的药物的药物的毒性归因于毒性归因于毒性归因于毒性归因于某些特定的某些特定的某些特定的某些特定的化学基团化学基团化学基团化学基团，称为，称为，称为，称为毒性团。毒性团。毒性团。毒性团。药物中的毒性团：药物含有药物中的毒性团：药物含有药物中的毒性团：药物含有药物中的毒性团：药物含有毒性团毒性团毒性团毒性团和药物中含有和药物中含有和药物中含有和药物中含有潜在的潜在的潜在的潜在的毒性团毒性团毒性团毒性团。具有毒性作用的基团一般是具有毒性作用的基团一般是具有毒性作用的基团一般是具有毒性作用的基团一般是亲电基团亲电基团亲电基团亲电基团，含有一个缺电子含有一个缺电子含有一个缺电子含有一个缺电子（带部分或全部正电荷）的部分（带部分或全部正电荷）的部分（带部分或全部正电荷）的部分（带部分或全部正电荷）的部分，在生理条件下同体在生理条件下同体在生理条件下同体在生理条件下同体内核酸、蛋白质或其它重要成分中的亲核中心发生取内核酸、蛋白质或其它重要成分中的亲核中心发生取内核酸、蛋白质或其它重要成分中的亲核中心发生取内核酸、蛋白质或其它重要成分中的亲核中心发生取代反应，使这些成分发生不可逆的损伤。表现为毒性、代反应，使这些成分发生不可逆的损伤。表现为毒性、代反应，使这些成分发生不可逆的损伤。表现为毒性、代反应，使这些成分发生不可逆的损伤。表现为毒性、致突变或致癌的作用。致突变或致癌的作用。致突变或致癌的作用。致突变或致癌的作用。nn三、毒性基团三、毒性基团1 1、定义：、定义：19 可以和DNA上嘌呤和嘧啶碱基发生烷基化，产生了DNA链内、链间或产生DNA与蛋白质交联 甲磺酸酯基是较好的离去基团，使CO键断裂和细胞内多种成分发生反应，也可以和DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N7烷基化产生交联；也可以和氨基酸及蛋白质的巯基反应。药物含有毒性团nn 药物含有毒性团药物含有毒性团20药物含有潜在的毒性团乙酰亚胺醌可与某些肝脏蛋白的巯基反应，引起肝坏死氯霉素体内脱卤素，生成酰氯中间体，与体内一些重要的酶蛋白发生酰化作用，造成再生性造血功能障碍代谢物羟胺中间体，降低了铁螯合酶的活性，使血红蛋白合成受到抑制，引起再生性造血功能障碍nn药物含有潜在的毒性团乙酰亚胺醌可与某些肝脏蛋白的巯基反应，引药物含有潜在的毒性团乙酰亚胺醌可与某些肝脏蛋白的巯基反应，引21第二节第二节 药物与受体相互作用对药效的影响药物与受体相互作用对药效的影响一、药物的理化性质对药效的影响二、药物的键合特性对药效的影响三、药物的官能团对药效的影响四、药物的立体结构对药效的影响nn第二节第二节 药物与受体相互作用对药效的影响一、药物的理化性质对药药物与受体相互作用对药效的影响一、药物的理化性质对药22n n药物的吸收都要通过生物膜（或细胞膜），生物药物的吸收都要通过生物膜（或细胞膜），生物膜有脂质双分子层结构，药物通过脂质双分子层，膜有脂质双分子层结构，药物通过脂质双分子层，就必须具有一定的脂溶性。就必须具有一定的脂溶性。n n药物吸收的前提是在药物吸收的前提是在药物吸收的前提是在药物吸收的前提是在吸收部位呈溶解状态吸收部位呈溶解状态吸收部位呈溶解状态吸收部位呈溶解状态，水溶水溶水溶水溶解性是吸收的先决条件解性是吸收的先决条件解性是吸收的先决条件解性是吸收的先决条件。n n药物转运扩散至药物转运扩散至药物转运扩散至药物转运扩散至血液血液血液血液或体液，需有一定的或体液，需有一定的或体液，需有一定的或体液，需有一定的水溶性水溶性水溶性水溶性n n脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。即化合物在非水相中的平衡浓度表示。即化合物在非水相中的平衡浓度CoCo和水相和水相中的中性形式平衡浓度中的中性形式平衡浓度CwCw之比值：之比值：P=Co/Cw P=Co/Cw 一、药物的理化性质对药效的影响一、药物的理化性质对药效的影响1、药物溶解药物溶解性及分配系数性及分配系数nn药物的吸收都要通过生物膜（或细胞膜），生物膜有脂质双分子层结药物的吸收都要通过生物膜（或细胞膜），生物膜有脂质双分子层结23n n不同的不同的不同的不同的靶靶靶靶组织组织组织组织对对对对于于于于药药药药物物物物的的的的脂水分配系数脂水分配系数脂水分配系数脂水分配系数的要求不同的要求不同。n n作用于作用于中枢神中枢神经经系系统统的的药药物物,需要需要较较大的大的脂水分配系数脂水分配系数脂水分配系数脂水分配系数n n局部麻醉局部麻醉药药作用于作用于神神经经末梢，末梢，要求要求必必须须有一定的脂溶有一定的脂溶性，性，但脂溶性又不能太大。但脂溶性又不能太大。因此，因此，在局部麻醉在局部麻醉药药的的结结构中构中,应应具有具有亲亲脂性部分脂性部分,也要具有也要具有亲亲水部分水部分,以保持合适的以保持合适的脂脂脂脂水分配系数水分配系数水分配系数水分配系数,产产生生较较好的局麻作用好的局麻作用.nn不同的靶组织对于药物的脂水分配系数的要求不同。不同的靶组织对于药物的脂水分配系数的要求不同。24n n引引入入下下列列基基团团至至脂脂烃烃化化合合物物（R R），其其lgPlgP的的递递降降顺顺序序大大致致为：为：n nC C6 6H H5 5 CHCH3 3 Cl Cl R R -COOCH-COOCH3 3 -N(CH-N(CH3 3)2 2 OCHOCH3 3 COCHCOCH3 3 NO NO2 2 OH NH OH NH2 2 COOH CONH COOH CONH2 2 n n引引入入下下列列基基团团至至芳芳烃烃化化合合物物（ArAr），其其lgPlgP的的递递降降顺顺序序大大致为：致为：n nC C6 6H H5 5 C C4 4H H9 9 I I Cl Cl Ar Ar OCHOCH3 3 NONO2 2 COOH COOH COCHCOCH3 3 CHO OH NHCOCH CHO OH NHCOCH3 3 NH NH2 2 CONH CONH2 2 SO SO2 2NHNH2 2 nn引入下列基团至脂烃化合物（引入下列基团至脂烃化合物（RR），其），其lgP lgP的递降顺序大致为：的递降顺序大致为：25n n提高药物水溶性的方法：提高药物水溶性的方法：提高药物水溶性的方法：提高药物水溶性的方法：n n 1 1、在药物结构中引入极性基团、在药物结构中引入极性基团、在药物结构中引入极性基团、在药物结构中引入极性基团n n 2 2、制成药物的盐、形成复合物或制成前体药物。、制成药物的盐、形成复合物或制成前体药物。、制成药物的盐、形成复合物或制成前体药物。、制成药物的盐、形成复合物或制成前体药物。nn提高药物水溶性的方法：提高药物水溶性的方法：262、制成该药物的盐、复合物增加溶解度nn2 2、制成该药物的盐、复合物增加溶解度、制成该药物的盐、复合物增加溶解度273、制成前体药物nn3 3、制成前体药物、制成前体药物281、提高脂溶性2、提高水溶性nn1 1、提高脂溶性、提高脂溶性2 2、提高水溶性、提高水溶性292、药物的酸碱性与解离度、药物的酸碱性与解离度n n多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。子型和非离子型（分子型）同时存在。子型和非离子型（分子型）同时存在。子型和非离子型（分子型）同时存在。n n解离度是指溶液中已经解离的电解质的分子数占解离度是指溶液中已经解离的电解质的分子数占解离度是指溶液中已经解离的电解质的分子数占解离度是指溶液中已经解离的电解质的分子数占电解质总分子数（已解离的和未解离的）的百分电解质总分子数（已解离的和未解离的）的百分电解质总分子数（已解离的和未解离的）的百分电解质总分子数（已解离的和未解离的）的百分数。通常用数。通常用数。通常用数。通常用 表示。表示。表示。表示。已解离的药物分子数已解离的药物分子数溶液中的药物分子数溶液中的药物分子数100nn2 2、药物的酸碱性与解离度多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解、药物的酸碱性与解离度多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解30n n弱弱弱弱酸酸酸酸或或或或弱弱弱弱碱碱碱碱类类类类药药药药物物物物在在在在体体体体液液液液中中中中解解解解离离离离后后后后，离离离离子子子子与与与与未未未未解解解解离离离离分分分分子子子子的的的的比比比比率率率率由由由由解解解解离离离离指指指指数数数数pKapKa和和和和介介介介质质质质的的的的pHpH决决决决定。定。定。定。n n酸酸酸酸类类类类：pKa=pH+lgRCOOH/RCOOpKa=pH+lgRCOOH/RCOO-n n碱碱碱碱类类类类：pKa=pH+lgRNpKa=pH+lgRN+H H3 3/RNH/RNH2 2 n n酸酸酸酸性性性性药药药药物物物物:随随随随介介介介质质质质pHpH增增增增大大大大,解解解解离离离离度度度度增增增增大大大大,体体体体内内内内吸吸吸吸收收收收率降低率降低率降低率降低.n n碱碱碱碱性性性性药药药药物物物物随随随随介介介介质质质质pHpH增增增增大大大大,解解解解离离离离度度度度减减减减小小小小,体体体体内内内内吸吸吸吸收收收收率升高率升高率升高率升高.nn弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离31n n一般，解离型一般，解离型一般，解离型一般，解离型药药药药物不能很好地通物不能很好地通物不能很好地通物不能很好地通过过过过生物膜被吸生物膜被吸生物膜被吸生物膜被吸收，而收，而收，而收，而非解离型非解离型非解离型非解离型药药药药物往往可有效地通物往往可有效地通物往往可有效地通物往往可有效地通过类过类过类过类脂性脂性脂性脂性生物膜生物膜生物膜生物膜。n n有一些有一些有一些有一些药药药药物，可以利用其解离性而减少副作用物，可以利用其解离性而减少副作用物，可以利用其解离性而减少副作用物，可以利用其解离性而减少副作用nn一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往32二、药物的键合特性对药效的影响二、药物的键合特性对药效的影响n n药物分子和受体的结合除静电相互作用外，主要通过各种化学键连接，形药物分子和受体的结合除静电相互作用外，主要通过各种化学键连接，形药物分子和受体的结合除静电相互作用外，主要通过各种化学键连接，形药物分子和受体的结合除静电相互作用外，主要通过各种化学键连接，形成药物受体复合物，其中共价键的键能很大，结合通常是不可逆的成药物受体复合物，其中共价键的键能很大，结合通常是不可逆的成药物受体复合物，其中共价键的键能很大，结合通常是不可逆的成药物受体复合物，其中共价键的键能很大，结合通常是不可逆的1 1、共价键结合、共价键结合、共价键结合、共价键结合nn二、药物的键合特性对药效的影响药物分子和受体的结合除静电相互二、药物的键合特性对药效的影响药物分子和受体的结合除静电相互33非共价键的相互作用非共价键的相互作用nn非共价键的相互作用非共价键的相互作用34电负性、偶极矩、极性nn电负性、偶极矩、极性电负性、偶极矩、极性35nn药物化学药物的化学结构与生物活性课件药物化学药物的化学结构与生物活性课件36范德华相互作用nn范德华相互作用范德华相互作用37静电相互作用nn静电相互作用静电相互作用38氢键nn氢键氢键39nn药物化学药物的化学结构与生物活性课件药物化学药物的化学结构与生物活性课件40疏水作用nn疏水作用疏水作用41三、药物的官能团对药效的影响三、药物的官能团对药效的影响n n一、酸性和碱性基团一、酸性和碱性基团n n二、酰基二、酰基n n三、烃基三、烃基n n四、卤素四、卤素n n五、羟基五、羟基n n六、巯基六、巯基n n七、醚基与硫醚基七、醚基与硫醚基nn三、药物的官能团对药效的影响一、酸性和碱性基团三、药物的官能团对药效的影响一、酸性和碱性基团421、酸性基团与碱性基团n n常常常常见见的酸性基的酸性基的酸性基的酸性基团团：-SOSOSOSO3 3 3 3H H H H、-COOH-COOH-COOH-COOH、-H H H H2 2 2 2POPOPOPO3 3 3 3n n酸性基酸性基酸性基酸性基团团和碱性基和碱性基和碱性基和碱性基团团都是极性基都是极性基都是极性基都是极性基团团，可使，可使，可使，可使药药物分子水物分子水物分子水物分子水溶性增大；溶性增大；溶性增大；溶性增大；增增增增溶基溶基溶基溶基n n另另另另酸性基酸性基酸性基酸性基团团也可通也可通也可通也可通过氢过氢健、离子健、离子健、离子健、离子键键等与受体相等与受体相等与受体相等与受体相作用，作用，作用，作用，可可可可对对生物活性有生物活性有生物活性有生物活性有较较大影响大影响大影响大影响。n n酸性基酸性基酸性基酸性基团团在生理在生理在生理在生理PHPHPHPH条件下，条件下，条件下，条件下，极易离子化，极易离子化，极易离子化，极易离子化，对对生物活性生物活性生物活性生物活性有影响。有影响。有影响。有影响。nn1 1、酸性基团与碱性基团常见的酸性基团：、酸性基团与碱性基团常见的酸性基团：-SO3H-SO3H、-COOH-COOH43碱性基碱性基团团n n药物中常见的碱性基团有胺、胍、含氮杂环药物中常见的碱性基团有胺、胍、含氮杂环药物中常见的碱性基团有胺、胍、含氮杂环药物中常见的碱性基团有胺、胍、含氮杂环n n碱性官能团为碱性官能团为碱性官能团为碱性官能团为极性基团，引入化合物分子中可极性基团，引入化合物分子中可极性基团，引入化合物分子中可极性基团，引入化合物分子中可降低疏水性降低疏水性降低疏水性降低疏水性n n分子中分子中分子中分子中碱性基碱性基碱性基碱性基团团呈呈呈呈离离离离子子子子态态，难难于通于通于通于通过过生物膜生物膜生物膜生物膜n n化合物分子中引入胺基，化合物分子中引入胺基，化合物分子中引入胺基，化合物分子中引入胺基，则则可通可通可通可通过氢过氢健或离子健或离子健或离子健或离子键键与受体作用与受体作用与受体作用与受体作用，使，使，使，使药药理作用理作用理作用理作用发发生生生生变变化化化化nn碱性基团药物中常见的碱性基团有胺、胍、含氮杂环碱性基团药物中常见的碱性基团有胺、胍、含氮杂环44n n阿托品：阿托品：阿托品：阿托品：为为M M M M受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂，有外周及中枢，有外周及中枢，有外周及中枢，有外周及中枢M M M M受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗作用，但中枢作用，但中枢作用，但中枢作用，但中枢兴奋兴奋性性性性为为副作用，副作用，副作用，副作用，对对阿托品阿托品阿托品阿托品进进行改造，行改造，行改造，行改造，做成溴丙胺太林，做成溴丙胺太林，做成溴丙胺太林，做成溴丙胺太林，为为季季季季铵结铵结构构构构，中枢作用大大减弱，中枢作用大大减弱，中枢作用大大减弱，中枢作用大大减弱，减少中枢毒副作用。减少中枢毒副作用。减少中枢毒副作用。减少中枢毒副作用。例一例一nn阿托品：为阿托品：为MM受体拮抗剂，有外周及中枢受体拮抗剂，有外周及中枢MM受体拮抗作用，但中枢兴受体拮抗作用，但中枢兴45 两个酚羟基被辛戊酸酰化成强疏水性酯，有利于两个酚羟基被辛戊酸酰化成强疏水性酯，有利于透过血脑屏障透过血脑屏障 氨基被氨基被N-甲基二氢烟酸酰化甲基二氢烟酸酰化,也增加了疏水性也增加了疏水性.进入中枢后进入中枢后,被氧化成被氧化成N-甲基烟酰胺甲基烟酰胺,该季铵盐难以该季铵盐难以透过血脑屏障离开中枢透过血脑屏障离开中枢,停留于脑内停留于脑内.被脑内的酯酶和酰胺酶催化水解被脑内的酯酶和酰胺酶催化水解,释放出原药多巴胺释放出原药多巴胺例二、nn 两个酚羟基被辛戊酸酰化成强疏水性酯，有利于透过两个酚羟基被辛戊酸酰化成强疏水性酯，有利于透过462、酰基、酰基n n羧酸成酯后可增大脂溶性，易于吸收n n与作用靶点可形成氢键，偶极作用n n羧酸衍生物互为生物电子等排体nn2 2、酰基羧酸成酯后可增大脂溶性，易于吸收、酰基羧酸成酯后可增大脂溶性，易于吸收473、烷基、烷基为为给电子给电子的的疏水性疏水性基团，可影响多种理化性基团，可影响多种理化性质。质。3.1、可影响脂溶性、可影响脂溶性 药物的水溶性和脂溶性相对大小，一般以药物的水溶性和脂溶性相对大小，一般以脂水分配系数脂水分配系数（P）来表示。来表示。如苯：如苯：P P135135 乙酰胺：乙酰胺：P P8383 甲苯：甲苯：P P490490 丙酰胺：丙酰胺：P P360360 所以，引入烷基，一般可使药物脂溶性增加，所以，引入烷基，一般可使药物脂溶性增加，水溶性降低。但有时会相反。水溶性降低。但有时会相反。nn3 3、烷基、烷基48n n3.23.2、可影响解离度、可影响解离度 如：磺胺嘧啶类药物如：磺胺嘧啶类药物nn3.2 3.2、可影响解离度、可影响解离度49n n3.3、可影响药物和受体的作用选择性2受体激动药 扩张支气管作用明显，用于平喘肾上腺素：升血压药异丙肾上腺素：支气管扩张药nn3.3 3.3、可影响药物和受体的作用选择性、可影响药物和受体的作用选择性2 2受体激动药肾上腺素：受体激动药肾上腺素：504、卤素、卤素 卤素为卤素为卤素为卤素为电负性大于碳的疏水性电负性大于碳的疏水性电负性大于碳的疏水性电负性大于碳的疏水性原子（原子（原子（原子（在在在在脂肪族化合脂肪族化合脂肪族化合脂肪族化合物中物中物中物中引入引入引入引入F F F F降低脂溶性）降低脂溶性）降低脂溶性）降低脂溶性）1 1 1 1、可影响药物的脂溶性、可影响药物的脂溶性、可影响药物的脂溶性、可影响药物的脂溶性2、电负性大于碳，使得分子中的电子分布发生变化，如果化合物电负性大于碳，使得分子中的电子分布发生变化，如果化合物电负性大于碳，使得分子中的电子分布发生变化，如果化合物电负性大于碳，使得分子中的电子分布发生变化，如果化合物的生物活性与电子分布有关时，则生物活性发生变化。的生物活性与电子分布有关时，则生物活性发生变化。的生物活性与电子分布有关时，则生物活性发生变化。的生物活性与电子分布有关时，则生物活性发生变化。nn4 4、卤素、卤素2 2、电负性大于碳，使得分子中的电子分布发生变化，如果、电负性大于碳，使得分子中的电子分布发生变化，如果51n nF原子的应用1 1、F F原子范德华半径接近原子范德华半径接近H H原子原子2 2、C CF F键（键能键（键能114kcal/mol)114kcal/mol)强于强于C-H(93kcal/mol)C-H(93kcal/mol)可连可连接于分子中易受代谢攻击的部位，阻止代谢。接于分子中易受代谢攻击的部位，阻止代谢。nnF F原子的应用原子的应用52n nClCl原子的应用原子的应用1 1、ClClClCl原子范德华半径大于原子范德华半径大于原子范德华半径大于原子范德华半径大于H H H H原子原子原子原子2 2 2 2、引入、引入、引入、引入ClClClCl可增加分子的脂溶性可增加分子的脂溶性可增加分子的脂溶性可增加分子的脂溶性3 3 3 3、为吸电子基、为吸电子基、为吸电子基、为吸电子基Cl:吸电子基，17的生物活性为 Cl:增加空间位阻 16的10以下 可乐定：苯环与脒唑环呈正交性 3,4二氯类似物两个环呈公平面 活性相差300倍nnClCl原子的应用原子的应用Cl:Cl:吸电子基，吸电子基，1 17 7的生物活性为的生物活性为 Cl:Cl:增增53n nBrBrBrBr原子和原子和原子和原子和I I I I原子原子原子原子C-Br(59kcal/mol);C-I(45kcal/mol)C-Br(59kcal/mol);C-I(45kcal/mol)C-Br(59kcal/mol);C-I(45kcal/mol)C-Br(59kcal/mol);C-I(45kcal/mol)C-H(93kcal/mol)C-H(93kcal/mol)C-H(93kcal/mol)C-H(93kcal/mol)溴原子：溴原子：溴原子：溴原子：较少用，因较少用，因较少用，因较少用，因BrBrBrBr易离去，形成碳正离子，有潜易离去，形成碳正离子，有潜易离去，形成碳正离子，有潜易离去，形成碳正离子，有潜在的毒副作用。但与芳香环相连，较稳定，较少毒性。在的毒副作用。但与芳香环相连，较稳定，较少毒性。在的毒副作用。但与芳香环相连，较稳定，较少毒性。在的毒副作用。但与芳香环相连，较稳定，较少毒性。碘原子：碘原子：碘原子：碘原子：应用最少的卤素原子。应用最少的卤素原子。应用最少的卤素原子。应用最少的卤素原子。碘离子易游离出来，引起过敏或慢性中毒碘离子易游离出来，引起过敏或慢性中毒碘离子易游离出来，引起过敏或慢性中毒碘离子易游离出来，引起过敏或慢性中毒 但可治疗甲状腺激素缺失的疾病和放射性防护但可治疗甲状腺激素缺失的疾病和放射性防护但可治疗甲状腺激素缺失的疾病和放射性防护但可治疗甲状腺激素缺失的疾病和放射性防护剂分子和碘造影剂剂分子和碘造影剂剂分子和碘造影剂剂分子和碘造影剂中常含用中常含用中常含用中常含用I I I I。nnBrBr原子和原子和I I原子原子545、羟基与巯基n n1 1 1 1、羟基、羟基、羟基、羟基 （1 1 1 1）氧氧氧氧原原原原子子子子电电负负性性性性大大大大于于于于碳碳碳碳原原原原子子子子，羟羟基基基基与与与与脂脂脂脂肪肪肪肪链链相相相相连连，为为吸吸吸吸电电子子子子的的的的诱诱导导效效效效应应；与；与；与；与芳芳芳芳环环相相相相连连，可由于，可由于，可由于，可由于p-p-p-p-共共共共轭轭而呈供而呈供而呈供而呈供电电子效子效子效子效应应。（2 2 2 2）羟羟基基基基为为极性基极性基极性基极性基团团，引入，引入，引入，引入羟羟基，基，基，基，药药物分子脂溶性可降低。物分子脂溶性可降低。物分子脂溶性可降低。物分子脂溶性可降低。（3 3 3 3）药药物分子含有物分子含有物分子含有物分子含有羟羟基，可能可通基，可能可通基，可能可通基，可能可通过氢过氢健增加与受体的作用。健增加与受体的作用。健增加与受体的作用。健增加与受体的作用。2 2 2 2、巯基、巯基、巯基、巯基1 1 1 1.可与可与可与可与酶酶分子中的金属离子分子中的金属离子分子中的金属离子分子中的金属离子络络合合合合，作用于一些，作用于一些，作用于一些，作用于一些酶酶。2 2 2 2.可与重金属可与重金属可与重金属可与重金属络络合，治合，治合，治合，治疗疗重金属中毒重金属中毒重金属中毒重金属中毒nn5 5、羟基与巯基、羟基与巯基1 1、羟基、羟基55n n硫硫硫硫醚醚：硫硫硫硫醚醚与与与与醚醚的相异点：硫的相异点：硫的相异点：硫的相异点：硫醚醚可氧化成可氧化成可氧化成可氧化成砜砜和和和和亚砜亚砜 砜砜：对对称称称称结结构，使分子极性减小，脂溶性增大。构，使分子极性减小，脂溶性增大。构，使分子极性减小，脂溶性增大。构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜亚砜：稳稳定的棱定的棱定的棱定的棱锥锥形形形形结结构，构，构，构，亚砜亚砜使其极性增大，水溶性增使其极性增大，水溶性增使其极性增大，水溶性增使其极性增大，水溶性增大大大大硫醚、亚砜、砜与受体结合的能力以及作用强度也有所不同7、醚基和硫醚基nn硫醚：硫醚与醚的相异点：硫醚可氧化成砜和亚砜硫醚：硫醚与醚的相异点：硫醚可氧化成砜和亚砜 砜：砜：56四、药物的立体异构对药效的影响n n一、药物构型对生物活性的影响一、药物构型对生物活性的影响构型异构是指分子中原子或基团位于刚性骨构型异构是指分子中原子或基团位于刚性骨构型异构是指分子中原子或基团位于刚性骨构型异构是指分子中原子或基团位于刚性骨架（双键或环系）或不对称的手性部位，造成在空架（双键或环系）或不对称的手性部位，造成在空架（双键或环系）或不对称的手性部位，造成在空架（双键或环系）或不对称的手性部位，造成在空间排列不同的异构现象。间排列不同的异构现象。间排列不同的异构现象。间排列不同的异构现象。包括几何异构体和光学异构体。包括几何异构体和光学异构体。包括几何异构体和光学异构体。包括几何异构体和光学异构体。n n二、药物构象对生物活性的影响二、药物构象对生物活性的影响由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式称为构象异构。原子或基团在空间的不同排列形式称为构象异构。原子或基团在空间的不同排列形式称为构象异构。原子或基团在空间的不同排列形式称为构象异构。nn四、药物的立体异构对药效的影响一、药物构型对生物活性的影响四、药物的立体异构对药效的影响一、药物构型对生物活性的影响57几何异构体与生物活性：几何异构体与生物活性：1、几何异构体理化性质有很大的差异：、几何异构体理化性质有很大的差异：如溶解度、分配系数、如溶解度、分配系数、PKa等，直接影响药物的吸收、分布、等，直接影响药物的吸收、分布、代谢代谢,药代动力学性质往往有较大差异。药代动力学性质往往有较大差异。2、几何异构体与受体的亲和力不同、几何异构体与受体的亲和力不同nn几何异构体与生物活性：几何异构体与生物活性：58己烯雌酚几何异构示意图己烯雌酚几何异构示意图nn己烯雌酚几何异构示意图己烯雌酚几何异构示意图59 抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的反式异构体（酸的反式异构体（3-10）的止血作用比顺式强，）的止血作用比顺式强，因为氨基与羧基的距离为因为氨基与羧基的距离为0.70nm，而顺式异构，而顺式异构体（体（3-11）中氨基与羧基的距离较短，与受体的）中氨基与羧基的距离较短，与受体的互补性较差，故药效较弱。互补性较差，故药效较弱。nn 抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的反式异构体（抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的反式异构体（60n光学异构体与生物活性：光学异构体与生物活性：光学异构体除旋光度不同外，其它物理性质相同。光学异构体除旋光度不同外，其它物理性质相同。光学异构体在吸收、分布、代谢、排泄中呈现不同的光学异构体在吸收、分布、代谢、排泄中呈现不同的立体选择性，产生不同的药效和毒副作用。立体选择性，产生不同的药效和毒副作用。nn光学异构体与生物活性：光学异构体与生物活性：61nn药物化学药物的化学结构与生物活性课件药物化学药物的化学结构与生物活性课件62二、药物构象对生物活性的影响 由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中原子由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式称为或基团在空间的不同排列形式称为构象异构构象异构。优势构象：优势构象：自由能较低的构象，稳定性好，出现自由能较低的构象，稳定性好，出现几率高。几率高。药效构象：药效构象：能被受体识别并与受体互补的构象。能被受体识别并与受体互补的构象。药效构象未必是能量最低的优势构象药效构象未必是能量最低的优势构象nn二、药物构象对生物活性的影响二、药物构象对生物活性的影响 由于碳碳单键的旋转或扭曲由于碳碳单键的旋转或扭曲63 氯普噻吨：用于伴有抑郁和焦虑的精神氯普噻吨：用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症和焦虑性神经官能症。分裂症、更年期抑郁症和焦虑性神经官能症。存在顺式和反式异构体，顺式作用强于反式存在顺式和反式异构体，顺式作用强于反式顺式氯普噻吨作用强于反式异构体的解释：顺式异构体与多巴胺结构部分重叠nn 氯普噻吨：用于伴有抑郁和焦虑的精神顺式氯普噻吨氯普噻吨：用于伴有抑郁和焦虑的精神顺式氯普噻吨64nn药物化学药物的化学结构与生物活性课件药物化学药物的化学结构与生物活性课件65第三节第三节 药物的结构与体内转化药物的结构与体内转化药物代谢所涉及的反应：药物代谢所涉及的反应：1、官能团化反应（、官能团化反应（Phase I）氧化反应、还原反应、水解反应氧化反应、还原反应、水解反应氧化反应、还原反应、水解反应氧化反应、还原反应、水解反应2、结合反应（、结合反应（Phase I I）nn第三节第三节 药物的结构与体内转化药物代谢所涉及的反应：药物的结构与体内转化药物代谢所涉及的反应：66氧化反应：氧化反应：1 1 1 1、芳环氧化、芳环氧化、芳环氧化、芳环氧化引入羟基；引入羟基；引入羟基；引入羟基；2 2 2 2、烯烃、炔烃氧化、烯烃、炔烃氧化、烯烃、炔烃氧化、烯烃、炔烃氧化环氧化物、反式二醇；环氧化物、反式二醇；环氧化物、反式二醇；环氧化物、反式二醇；3 3 3 3、烃基氧化、烃基氧化、烃基氧化、烃基氧化引入羟基引入羟基引入羟基引入羟基醛酮、羧酸；醛酮、羧酸；醛酮、羧酸；醛酮、羧酸；4 4 4 4、脂环氧化、脂环氧化、脂环氧化、脂环氧化环羟基化；环羟基化；环羟基化；环羟基化；5 5 5 5、胺的氧化、胺的氧化、胺的氧化、胺的氧化N-N-脱脱脱脱烃烃烃烃基、基、基、基、N-N-氧化、氧化、氧化、氧化、N-N-羟基化羟基化羟基化羟基化合物、脱氨基等；合物、脱氨基等；合物、脱氨基等；合物、脱氨基等；6 6 6 6、醚、硫醚氧化、醚、硫醚氧化、醚、硫醚氧化、醚、硫醚氧化芳醚芳醚芳醚芳醚O-O-脱脱脱脱烃基、烃基、烃基、烃基、S-S-脱脱脱脱烃基、烃基、烃基、烃基、脱硫、脱硫、脱硫、脱硫、S-S-氧化；氧化；氧化；氧化；nn氧化反应：氧化反应：67还原反应：还原反应：1、羰基还原、羰基还原醇；醇；2、硝基、偶氮化合物还原、硝基、偶氮化合物还原伯胺；伯胺；水解反应：水解反应：酯、酰胺酯、酰胺酸、醇（酚）、胺；酸、醇（酚）、胺；nn还原反应：还原反应：68结合反应：结合反应：极性基团羟基、氨基、羧基等在酶催化下与活极性基团羟基、氨基、羧基等在酶催化下与活极性基团羟基、氨基、羧基等在酶催化下与活极性基团羟基、氨基、羧基等在酶催化下与活性内源性分子结合，形成水溶性代谢物，从尿或性内源性分子结合，形成水溶性代谢物，从尿或性内源性分子结合，形成水溶性代谢物，从尿或性内源性分子结合，形成水溶性代谢物，从尿或胆汁中排出体外。胆汁中排出体外。胆汁中排出体外。胆汁中排出体外。1 1 1 1、葡萄糖醛酸结合；、葡萄糖醛酸结合；、葡萄糖醛酸结合；、葡萄糖醛酸结合；2 2 2 2、硫酸结合；、硫酸结合；、硫酸结合；、硫酸结合；3 3 3 3、乙酰化结合；、乙酰化结合；、乙酰化结合；、乙酰化结合；4 4 4 4、甲基化结合；、甲基化结合；、甲基化结合；、甲基化结合；5 5 5 5、氨基酸结合；、氨基酸结合；、氨基酸结合；、氨基酸结合；6 6 6 6、谷光甘肽或巯基尿酸结合；、谷光甘肽或巯基尿酸结合；、谷光甘肽或巯基尿酸结合；、谷光甘肽或巯基尿酸结合；nn结合反应：结合反应：69nn药物化学药物的化学结构与生物活性课件药物化学药物的化学结构与生物活性课件70