矮小指南解读课件

儿童身材矮小临床指南儿童身材矮小临床指南解读及思考解读及思考儿童身材矮小临床指南儿童身材矮小临床指南解读及思考解读及思考1“矮小”门诊面临问题l如何如何定义定义矮小？矮小？l怎样解释怎样解释病因病因（诊断）？（诊断）？l如何选择如何选择治疗治疗方案？方案？l怎样怎样预测预测助长疗效？助长疗效？l如何判断助长如何判断助长疗效疗效？“矮小矮小”门诊面临问题如何定义矮小？门诊面临问题如何定义矮小？2矮小定义l相似生活环境相似生活环境l同种族、性别、同种族、性别、年龄年龄l身高（身高（Ht）正常人群正常人群-2 SD or 第第3百分位数百分位数矮小定义相似生活环境矮小定义相似生活环境3矮小症病因分类非内分泌缺陷非内分泌缺陷特发性矮小（特发性矮小（FSS、nFSS）体质性青春发育延迟（体质性青春发育延迟（CDGP）营养不良营养不良生长激素缺乏生长激素缺乏（GHD）垂体发育异常垂体发育异常GHD、GHRH缺陷缺陷GH受体缺陷（受体缺陷（Laron综合症）综合症）IGF-I缺陷缺陷颅脑损伤、脑浸润病变其他骨软骨发育不良染色体病（Turner综合征）宫内发育迟缓（IUGR)慢性疾病（慢性肾衰）内分泌系统疾病 甲减、库兴综合征 抗D佝偻病、假甲旁减 中枢性性早熟（CPP）矮小症病因分类非内分泌缺陷颅脑损伤、脑浸润病变矮小症病因分类非内分泌缺陷颅脑损伤、脑浸润病变4矮小病因诊断？l过去过去-GH缺乏缺乏GHD非非GHDl目前趋势目前趋势-IGF1缺乏缺乏原发性原发性IGF1D继发性继发性IGF1D矮小病因诊断？过去矮小病因诊断？过去-GH-GH 缺乏缺乏560-80%矮小患儿病因不明 ISS 流行病学60-80%60-80%矮小患儿病因不明流行病学矮小患儿病因不明流行病学6ISSl身高符合矮小定义，排除其他疾病身高符合矮小定义，排除其他疾病lBWt正常、正常、GH分泌正常分泌正常l目前包含目前包含CDGP、FSSl 分类：分类：FSS 与与 non-FSSISS ISS身高符合矮小定义，排除其他疾病身高符合矮小定义，排除其他疾病7CDGPl CDGP多见男孩多见男孩l 在在14岁人群可达岁人群可达5%随访随访3年仅为年仅为0.1%l 青春期前矮小病因之一（青春期前矮小病因之一（ISS）l 小年龄临床诊断小年龄临床诊断CDGP困难困难 CDGP CDGPCDGP CDGP多见男孩多见男孩8lconstitutional advancement of growth（CAG）lconstitutional delay of Growth（CDG）。CAGCDGPapadimitriou et al.JCEM 2010,95constitutional advancement of constitutional advancement of 9IGF1缺乏（IGF1D）原发性原发性GHR缺陷缺陷GH信号传导缺陷信号传导缺陷IGF1合成障碍合成障碍IGF1抵抗抵抗 继发性GHD下丘脑性GH缺乏症垂体性GH缺乏症IGF1 IGF1缺乏（缺乏（IGF1DIGF1D）原发性继发性）原发性继发性10GH和IGF1对机体生长贡献Efstratiadis et al.Dev Biol 2001 体重W=野生型 100%G=GHR KO 52%I=IGF-I KO 30%D=IGF-I+GHR KO 17%GH GH和和IGF1 IGF1对机体生长贡献对机体生长贡献Efstratiadis et Efstratiadis et 11l矮小的评价（程度、特点、病因）矮小的评价（程度、特点、病因）l筛查试验和初步诊断试验筛查试验和初步诊断试验l评价评价GH-IGF轴功能轴功能l基因分析基因分析l社会心理学评估社会心理学评估如何诊断矮小的评价（程度、特点、病因）如何诊断矮小的评价（程度、特点、病因）如何诊断12如何诊断l病史母孕史（围生期）出生史出生身长、体重生长发育史双亲发育史家族矮小史l体格检查身高（Ht）体重（Wt）体重指数（BMI）生长速率（GV）指距、坐高、头围靶身高（THt）第二性征检查（Tanner分期）如何诊断病史体格检查如何诊断病史体格检查13临床观察生长曲线（Ht）临床观察临床观察生长曲线（生长曲线（HtHt）14临床观察GV曲线临床观察临床观察GV GV曲线曲线15实验室常规检查l血、尿Rt、肝肾功能、电解质l甲状腺激素检测l 血糖、胰岛素l 骨骼系统检查l 头颅鞍区MRI实验室常规检查血、尿实验室常规检查血、尿RtRt、肝肾功能、电解质、肝肾功能、电解质16GHD病因诊断l血清IGF-1、IGFBP-3 头颅鞍区MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM 2002,87(11):5076-84GHD GHD病因诊断血清病因诊断血清IGF-1IGF-1、IGFBP-3 NEJM,IGFBP-3 NEJM,17特殊检查指征l身高 -2SD（或第3百分位数）l骨龄 实际年龄 2 岁以上者l生长速率 第25百分位l 2 岁儿童（7 cm/年）l4.5岁至青春期儿童（5 cm/年）l青春期儿童（6 cm/年）l有内分泌紊乱或畸形综合症者需垂体检查特殊检查指征身高特殊检查指征身高 -2SD -2SD（或（或 第第3 3百分位数）百分位数）18实验室特殊检查l骨龄判定：骨骼发育贯穿整个生长过程反映各年龄段的骨成熟度左手、腕骨正位X片观察各骨化中心生长发育情况我国临床多采用G-P图谱法正常骨龄与实际年龄相差1岁 落后/超前过多 视为异常实验室特殊检查骨龄判定：骨骼发育贯穿整个生长过程实验室特殊检查骨龄判定：骨骼发育贯穿整个生长过程19实验室特殊检查lGH-IGF-1轴功能测定：GH激发试验(Ins/精氨酸/可乐定/L多巴)GH峰值 5g/L（完全性GHD）510g/L （部分性GHD）须两项试验提示异常方能确诊GHDlIGF-I和IGFBP-3测定：存在年龄、发育程度依赖性，受营养等因素影响，各实验室应建立参比数据实验室特殊检查实验室特殊检查GH-IGF-1GH-IGF-1轴功能测定：轴功能测定：20GH激发试验局限性l非生理性体外动态试验l所谓“正常”反应标准?人为因素l存在年龄、性发育依赖性变化l结果判定受到检测方法等因素影响（定量精确性、重复性有限）l患者花费、不适、副反应危险性l综合分析判断GH GH激发试验局限性非生理性体外动态试验激发试验局限性非生理性体外动态试验21实验室特殊检查lIGF-I生成试验：检测GH、GHR功能 疑为GHI、疗效预估l其他激素检测：依据临床表现l影像学检查：下丘脑、垂体 矮小患儿可进行头颅MRI检查 排除先天发育异常或肿瘤可能性 l染色体核型分析：女孩 或疑有染色体畸变实验室特殊检查实验室特殊检查IGF-IIGF-I生成试验：检测生成试验：检测GH GH、GHR GHR功能功能24是否该做GH激发试验l目前观点：Yes！l鉴别GHD与GHI的最佳方法l可以评估其他垂体功能l决定是否须做MRIl反映GH可能疗效l需注意不同GH检测方法存在误差是否该做是否该做GH GH激发试验目前观点：激发试验目前观点：Yes Yes！25矮身材治疗l矮身材助长疗效取决于其病因l生长激素治疗FDA批准适应症1985GHD1993慢性肾衰19961997Turner综合征2000Prader-Willi综合症2001SGA2003ISS矮身材治疗矮身材助长疗效取决于其病因矮身材治疗矮身材助长疗效取决于其病因26助长治疗的伦理原则l助长治疗应有临床证据支持l应注意考虑患儿的自身意愿l即使是有效助长治疗也需考虑药物的风险和收益l疗程中须持续评价药物有效性和安全性l助长初级目标是达到正常AH，次级目标是接近儿童期正常Htl治疗后PAH与实际FAH的多变性需明确与家属沟通助长治疗的伦理原则助长治疗应有临床证据支持助长治疗的伦理原则助长治疗应有临床证据支持27l03年美国FDA批准GH用于ISS助长治疗非GHD 病因不明Ht -2 -3SDPAH -2SDSl循证资料显示：GH对ISS具有肯定助长疗效l建议5岁始治 l平均疗程 5.3年平均FHt 46cm rhGH治疗ISS1.P Cohen,et al.JCEM.First published ahead of print September 9,2008 as doi:10.1210/jc.2008-0509 2.Finkelstein BS,et al.Arch Pediatr Adolesc 2002 Sep;156(9):946-7.0303年美国年美国FDAFDA批准批准GH GH用于用于ISS ISS助长治疗助长治疗rhGH rhGH治疗治疗ISIS33我国GH治疗ISS指征u非GHD的原因不明者u身高 同性别、同年龄儿正常参比值 -2.25SDu预测成年身高（PAH）-2SDS我国我国GH GH治疗治疗ISS ISS指征非指征非GHD GHD的原因不明者的原因不明者34GHGH治疗矮身材剂量治疗矮身材剂量l根据需要和疗效进行个体化调整l目前国内常用剂量：0.10.15 U/(kg.d)（每周0.230.35 mg/kg）l青春期GHD、TS、SGA、ISS、部分性GHD0.150.20 U/(kg.d)（每周0.350.46 mg/kg）GH GH治疗矮身材剂量根据需要和疗效进行个体化调整治疗矮身材剂量根据需要和疗效进行个体化调整35不同类型矮身材不同类型矮身材GHGH治疗第一年反应性治疗第一年反应性Keni&Cohen Horm Res 2009;71:7074不同类型矮身材不同类型矮身材GH GH治疗第一年反应性治疗第一年反应性Keni&Cohen Keni&Cohen 36GH用法与疗程l用法每晚临睡前皮下注射注射部位：大腿中部1/2外前侧面、脐周每次更换注射点，避免皮下组织变性l疗程 视需要而定通常不宜短于12年过短不利患儿终身高获益GH GH用法与疗程用法用法与疗程用法37GH停药指征lISS达近似AHt（GV16岁，女孩14岁lISS达正常AHt范围内（-2SDS）l其他影响疗程的因素患者家属的满意度进一步治疗的花费利益分析其他原因GH GH停药指征停药指征ISS ISS达近似达近似AHt AHt（GV2cm/GV 0.3 0.5 GV 3 cm/年，或年，或 GV SDS 1l目标：尽量恢复儿童期的正常目标：尽量恢复儿童期的正常Htl根据治疗剂量利用数学模型预估疗效（复杂）根据治疗剂量利用数学模型预估疗效（复杂）GH GH疗效评价第一年疗效特征疗效评价第一年疗效特征48l生化特征生化特征血血IGF-I测定测定 评价评价GH疗效、安全性疗效、安全性 调节调节GH剂量依据之一剂量依据之一l心理学特征心理学特征改善生活质量，目前尚无监测手段改善生活质量，目前尚无监测手段GH疗效评价疗效评价生化特征生化特征GH GH疗效评价疗效评价49l当当HV-1SD应被视为应被视为“疗效疗效不佳不佳”l须重新审视须重新审视诊断是否正确诊断是否正确有无伴发异常有无伴发异常治疗方案的依从性如何治疗方案的依从性如何不确定因素：不确定因素：GH敏感性、敏感性、IGF1敏感性敏感性如何判断疗效标准（如何判断疗效标准（NCGS）Ron G.Rosenfeld,at al.JCEM 2008;93当当HV-1SDHV-1SD应被视为应被视为“疗效不佳疗效不佳”如何判断疗效标准（如何判断疗效标准（NCG NCG50青春期矮小青春期矮小核心问题青春期增高治疗改善FHt？青春期矮小核心问题青春期矮小核心问题51人类线性生长人类线性生长青春期生长儿童期生长婴儿期生长GH-IGF1+LHRH-Gn轴GH-IGF1内分泌轴营养代谢轴每一阶段对FAH均有一定影响人类线性生长青春期生长儿童期生长婴儿期生长人类线性生长青春期生长儿童期生长婴儿期生长GH-IGF1+LGH-IGF1+L52青春期生长潜能评估青春期生长潜能评估综合评估综合评估：l 注意个别差异注意个别差异l 生长潜能生长潜能 遗传固有生长能力遗传固有生长能力l 剩余生长潜能剩余生长潜能 还能对还能对FAH贡献的能力贡献的能力l 关注青春期关注青春期生长生长与与成熟成熟的平衡的平衡青春期生长潜能评估综合评估：青春期生长潜能评估综合评估：53治疗目的治疗目的l 延长青春期骨骼生长期延长青春期骨骼生长期 维持身高增长潜能维持身高增长潜能l 促进青春期骨骼线性生长促进青春期骨骼线性生长 最大程度提高最大程度提高PHV治疗目的治疗目的 延长青春期骨骼生长期延长青春期骨骼生长期54l GHl GnRHal GH GnRHal AIS如何选择青春期助长方案 GH GH如何选择青春期助长方案如何选择青春期助长方案55谢谢 谢谢！谢谢 谢谢 ！56