黑色素瘤诊断与治疗课件

中国黑色素瘤中国黑色素瘤诊断与治断与治疗郭盛虎河北省肿瘤医院.中国黑色素瘤诊断与治疗郭盛虎.1主要内容主要内容黑色素瘤疾病概况黑色素瘤治疗概况黑色素瘤辅助治疗靶向治疗的现状及进展免疫治疗的现状及进展.2024/7/5主要内容黑色素瘤疾病概况.2023/8/122黑色素瘤概况黑色素瘤概况.黑色素瘤概况.3 黑色素瘤黑色素瘤Melanomal大部分由皮肤的痣发展而来l本质是黑色素细胞恶变l有转移倾向，俗称癌中之王概念概念.黑色素瘤概念.4怎怎样判断黑色素瘤判断黑色素瘤 ABCDE法A：（asymmetry）非对称；一条直线不能分成对称的两部分B：（border irregularity）边缘不规则C：（color variation）颜色改变；D：(diameter)直径5mm 短期内明显增大；E：(elevation)局部隆起.怎样判断黑色素瘤 ABCDE法.5发病率病率白种人白种人黄种人黄种人.发病率白种人黄种人.6位置位置白种人白种人黄种人黄种人5%Acral+mucosal70%Acral+mucosal.位置白种人黄种人5%70%.7黑色素瘤分型黑色素瘤分型l CTLA-4 CTLA-4单抗（抗（IpilimumabIpilimumab）临床研究已于床研究已于2015.122015.12开始开始IIIIII期随机、开放、期随机、开放、对照研究（照研究（VS DTICVS DTIC）180180例患者例患者lPD-1PD-1单抗抗临床研究床研究PemboPembo明年年底开始明年年底开始国国产的如江的如江苏恒瑞、神州百恒瑞、神州百济的的PD-1PD-1单抗明年上半年有望批准抗明年上半年有望批准l CTLA-4 CTLA-4和和PD-1PD-1单抗效果如何？抗效果如何？目前无目前无报道，由于患者使用道，由于患者使用较晚，晚，总体体疗效不佳效不佳.黑色素瘤分型 CTLA-4单抗（Ipilimumab）8五年生存率五年生存率123490%60%30%3%疾病分期疾病分期.五年生存率123490%60%30%3%疾病分期.9黑色素瘤治黑色素瘤治疗.黑色素瘤治疗.10皮肤黑色素瘤皮肤黑色素瘤总体治体治疗原原则I-II期期III期期IV期期扩大切除大切除SLNB？扩大切除大切除淋巴淋巴结清清扫孤立孤立转移灶移灶手手术辅助治助治疗靶向治靶向治疗+/-基因基因检测免疫治免疫治疗化化疗放放疗综合治合治疗.皮肤黑色素瘤总体治疗原则I-II期III期IV期扩大切除S11皮肤黑色素瘤手皮肤黑色素瘤手术第一步：活第一步：活检可疑黑色素瘤可疑黑色素瘤活活检切切缘2-3mm窄窄缘深切深切l报告内容三必告内容三必须：深度深度溃疡情况情况切切缘分期分期检查首首选PET-CT.皮肤黑色素瘤手术第一步：活检可疑黑色素瘤活检切缘2-3mm报12皮肤黑色素瘤手皮肤黑色素瘤手术第二步：第二步：扩大切除大切除深度深度扩大切除范大切除范围原位癌原位癌1cm4mm2cml切忌：切忌：一不准：范一不准：范围过大（截肢）大（截肢）二不准：范二不准：范围过小（不小（不扩切）切）Adapted from 2015 NCCN melanoma Guidelinesl特殊部位（如特殊部位（如脸、耳）等位置尽量保、耳）等位置尽量保证切切缘阴性即可，兼阴性即可，兼顾美容和功能要求；美容和功能要求；l切切缘按照外科医按照外科医师在在术中中测量量为准；准；.皮肤黑色素瘤手术第二步：扩大切除深度扩大切除范围原位癌1cm13.14.15第三步：判断淋巴第三步：判断淋巴结转移与否移与否3种方法种方法l前哨淋巴前哨淋巴结活活检（SLNB）（清）（清润深度深度1mm，且存在，且存在溃疡）准确分期准确分期减少盲目的减少盲目的预防性淋巴防性淋巴结清清扫手手术（SLN-患者不需行淋巴患者不需行淋巴结清清扫）及早治及早治疗（如（如SLN+，则应尽快行淋巴尽快行淋巴结清清扫）l淋巴淋巴结超声超声诊断（断（经验丰富的医生）丰富的医生）l超声引超声引导下的下的细针穿刺活穿刺活检（国（国际上的上的热点？）点？）经验丰富的操作者的敏感性可达丰富的操作者的敏感性可达97.9-98.2%，特异性达，特异性达96.1%-100黑色素瘤淋巴黑色素瘤淋巴结转移易合并坏死，移易合并坏死，导致穿刺失致穿刺失败.第三步：判断淋巴结转移与否3种方法 前哨淋巴结活检（SL16皮肤黑色素瘤皮肤黑色素瘤前哨淋巴前哨淋巴结活活检（+）清）清扫1mm1mm溃疡核素注射核素注射体外体外扫描描蓝染料注射染料注射活活检术中中/术后后l前哨淋巴前哨淋巴结（Sentinel Lymph nodesSentinel Lymph nodes）原原发肿瘤瘤发生生淋巴淋巴结转移所必移所必经的第一批淋巴的第一批淋巴结阻止阻止肿瘤瘤细胞从淋巴道胞从淋巴道扩散的第一道屏障散的第一道屏障.皮肤黑色素瘤前哨淋巴结活检（+）清扫1mm核素注射体外扫17辅助治助治疗.辅助治疗.18黑色素瘤黑色素瘤辅助治助治疗（皮肤或肢端）（皮肤或肢端）lIA期:观察随访lIB-IIA期:白种人经验:High-dose Interferon a-2b*1 year(2000Wiu/m2 d1-5*4w;1000Wiu/m2wiu tiw*48w)中国经验:High-dose Interferon a-2b*1 year or 1 month(1500Wiu/m2 d1-5*4w;900wiu tiw*48w)lIIB-IIIC期:白种人经验:High-dose Interferon a-2b*1 year(2000Wiu/m2 d1-5*4w;1000Wiu/m2wiu tiw*48w)中国经验:High-dose Interferon a-2b*1 year(1500Wiu/m2 d1-5*4w;900wiu tiw*48w)Adaptedfrom2015CSCOmelanomaguidelinesMaoL,etal.EurJCancer.2011(47):1498-1503.黑色素瘤辅助治疗（皮肤或肢端）IA期:观察随访Adapte19干干扰素治素治疗的的问题l骨髓抑制骨髓抑制l肝功能肝功能损伤l全身症状：全身症状：发热、肌肉关、肌肉关节疼痛疼痛 l神神经精神改精神改变：抑郁或亢：抑郁或亢奋.干扰素治疗的问题骨髓抑制.20l化化疗（粘膜黑色素瘤）（粘膜黑色素瘤）:pTemozolomide+cisplatinp4-6cycles黑色素瘤黑色素瘤辅助治助治疗（粘膜）（粘膜）Adaptedfrom2015CSCOmelanomaguidelinesBinL,etal.ClinCanRes.2013,19(16):4488-4498.结论：替莫：替莫唑胺胺+顺铂的的化化疗优于大于大剂量干量干扰素素（RFS：20.8Vs9.4，OS：49.6Vs41.1）.化疗（粘膜黑色素瘤）:黑色素瘤辅助治疗（粘膜）Adapted21中国晚期黑色素瘤治中国晚期黑色素瘤治疗策略策略突突变lBRAFi+MEKiorBRAFiorCKITilAnti-PD-1lAnti-PD1+anti-CTLA4lChemo+anti-Angiogenesis(Clinicaltrials)快速快速进展展慢速慢速进展展lAnti-PD-1lAnti-CTLA4lBRAFi+MEKiorBRAFiorCKITilChemo+anti-AngiogenesislHD-IL2(Clinicaltrials)野生野生lChemo+anti-AngiogenesislAnti-PD1+anti-CTLA4lAnti-PD-1(Clinicaltrials)快速快速进展展慢速慢速进展展lAnti-PD-1lAnti-CTLA4lAnti-PD1+anti-CTLA4lChemo+anti-AngiogenesislHD-IL2(Clinicaltrials)基因基因检测Adaptedfrom2015CSCOmelanomaguidelines.中国晚期黑色素瘤治疗策略突变BRAFi+MEKi or BR22个体化靶向治个体化靶向治疗现状及状及进展展.个体化靶向治疗现状及进展.23晚期黑色素瘤的个体化靶向治晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状状l个体化靶向治个体化靶向治疗和免疫治和免疫治疗使使1 1年生存率由化年生存率由化疗时代的代的30%30%提高到了提高到了7375%7375%！l在免疫治在免疫治疗时代，黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的代，黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的肿瘤瘤.晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状个体化靶向治疗和免疫治疗使124BRAF基因基因IF=5.53l中国人BRAF基因突变率：25%l白种人BRAF基因突变率：4060%DongJ,etal.CancerRes.2003;63:3883-3885.BRAF基因IF=5.53 中国人BRAF基因突变率：2525不同不同BRAF抑制抑制剂疗效比效比较lBRAF抑制抑制剂单药疗效相仿：有效率效相仿：有效率50%，PFS时间56m有效率有效率较DTIC提高了将近提高了将近9倍，倍，PFS时间延延长了近了近4倍倍.不同BRAF抑制剂疗效比较 BRAF抑制剂单药疗效相仿：有效26CKIT基因基因IF=7.74lC-KIT基因基因总体体变异率异率为17%；l肢端和粘膜黑色素瘤肢端和粘膜黑色素瘤亚型型变异率分异率分别高达高达34%和和32%.CKIT基因IF=7.74 C-KIT基因总体变异率为1727CKITi治治疗晚期晚期CKIT突突变黑色素瘤的黑色素瘤的疗效效l一一项国内多中心国内多中心II期期临床研究床研究国国际首宗大首宗大规模研究模研究11和和13号外号外显子突子突变的患者更的患者更为获益，有效率益，有效率35%，PFS6m增量不增效，主要表增量不增效，主要表现为消化道反消化道反应GuoJ,etal.JClinOncol.2011,29(21):2904-9.CKITi治疗晚期CKIT突变黑色素瘤的疗效一项国内多中28小小结l对于于BRAF-V600突突变的患者，的患者，BRAFi+MEKi优于于BRAFi单药l对于于CKIT突突变的患者，伊的患者，伊马替尼仍然是金替尼仍然是金标准，但准，但疗效不如效不如BRAFi.小结对于BRAF-V600突变的患者，BRAFi+MEKi优29免疫靶向治免疫靶向治疗现状及状及进展展.免疫靶向治疗现状及进展.30Dendritic cellT cellMHCTCRCD28B7CTLA4MelanomaCellActivation(cytokines,lysis,proliferation,migration)抗抗肿瘤免疫瘤免疫过程程Dendritic cellMHCB7TCRCD28CTLA4T cellMelanoma cellT cellMHCTCRPD-L1(B7-H1)PD-1Melanoma cellT cellMHCTCR.Dendritic cellT cellMHCTCRCD283120132013年科学突破年科学突破瘤种瘤种客客观应答率答率 CR+PR黑色素瘤32%(n=120)非小细胞肺癌20%(n=217)肾细胞肾癌22%(n=168)胃癌31%(n=39)膀胱癌24%(n=33)三阴乳腺癌18%(n=32)霍奇金淋巴瘤87%(n=23)头颈癌20%(n=104)其他早期其他早期临床床:NHL,AML,CML,Prostate,Liver,Ovarian,Pancreatic,Colorectal,MultipleMyeloma,SarcomaandGlioblastoma黑色素瘤中黑色素瘤中疗效最佳，最早效最佳，最早获得批准得批准相相继获批的有肺癌、批的有肺癌、肾癌癌可能可能还有乳腺癌，膀胱癌有乳腺癌，膀胱癌黑色素瘤黑色素瘤-吹响吹响PD-1抑制抑制剂应用的号角用的号角.322013年科学突破瘤种客观应答率 CR+PR黑色素瘤32%疗效及效及维持持时间（Pemb，2016ASCOupdate）l3-y的的OS率率40%（初治（初治45%），），3年年观察期察期间：66%所有患者，所有患者，69%的初治患者的初治患者疗效持效持续l97%的的CR患者停患者停药后仍然后仍然维持持疗效不效不进展展疗效效维持持时间（Nivo）l中位中位疗效效维持持时间22.9ml停用停用药物的患者仍能物的患者仍能维持持疗效效6-12月月2016年年ASCO-免疫免疫联合治合治疗update Nivo+Ipi Nivo+Ipi VSVS Nivo Nivo VSVS Ipi Ipi （PFSPFS：11.5m vs 6.9m vs 2.9m11.5m vs 6.9m vs 2.9m）l 联合合组的的G3/4G3/4免疫相关副反免疫相关副反应高达高达56.5%56.5%l 因副反因副反应导致停致停药达达38.7%38.7%l 更安全的更安全的联合：合：Keynote029Keynote029研究研究 ：Pembro 2mg/Kg Q3w+IpiPembro 2mg/Kg Q3w+Ipi 1mg/Kg Q3w1mg/Kg Q3wl所有所有G3/4免疫相关副反免疫相关副反应为25%.疗效及维持时间（Pemb，2016ASCO update）333aRegardless of attribution by the investigator.bAfter completion or discontinuation of ipilimumab.cIncludes 1 patient who discontinued ipilimumab for colitis and later discontinued pembrolizumab for increased lipase.Data cutoff date:Mar 17,2016.l总体来体来说免疫靶向治免疫靶向治疗的的联合的合的疗效效优于于单药组l总体体疗效效约56-57%56-57%l有效患者都能有效患者都能长期期维持持疗效效l与与PD-L1PD-L1的表达与否仍有争的表达与否仍有争议，高表达，高表达时联合合组的的优势减少减少lG3/4G3/4免疫相关副反免疫相关副反应2556%2556%，Pembro+IpiPembro+Ipi安全性更高安全性更高思考：免疫靶向治思考：免疫靶向治疗的的联合治合治疗是未来是未来趋势，但是否有更佳，但是否有更佳组合？合？小小结但是，但是，粘膜黑色素瘤的粘膜黑色素瘤的有效率减半！有效率减半！.aRegardless of attribution by 34中国免疫靶向治中国免疫靶向治疗策略策略中国中国类型特殊，型特殊，PD-1i不是神不是神药！对于于肿瘤瘤负荷重或荷重或进展快的患者，需先迅速减瘤再考展快的患者，需先迅速减瘤再考虑PD-1i对于于肿瘤瘤负荷小或荷小或进展慢的患者，可以先考展慢的患者，可以先考虑PD-1i.中国免疫靶向治疗策略中国类型特殊，PD-1i不是神药！.35ThanksThanks！.Thanks！.36