液体类制剂生产技术-课件

液体类制剂生产技术一一、高高分分子子溶溶液液高分子溶液剂高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于系指高分子化合物溶解于溶剂中形成的均匀分散的液体制剂。溶剂中形成的均匀分散的液体制剂。2（一）高分子溶液的性质（一）高分子溶液的性质1、带电性2、水化作用3、其他（高渗透压、黏稠性流动液体）3（二）高分子的制备（二）高分子的制备高分子溶液的制备要经过一个溶胀的过程。（1）有限溶胀：指水分子单方向渗入到高分子化合物的分子间的空隙中，与高分子中的亲水集团发生水化作用而使其体积膨胀。（2）无限溶胀：指由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子分子间的作用力，溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液4溶溶胶胶剂剂系系指指固固体体药药物物以以胶胶粒粒状状态态分分散散于于分分散散介介质质中中形形成成的的非非均均匀匀分分散散的的液液体体制制剂剂，又又称称为为疏疏水水胶胶体体溶溶液液。胶胶粒粒大大小小一一般般为为1100nm二溶胶剂5溶胶剂的性质：溶胶剂的性质：可滤过性粒子具有布朗运动光学效应胶粒带电稳定性6溶溶胶胶剂剂的的制制备备分散法凝聚法（1）物理凝聚法（2）化学凝聚法7任务五粗分散型液体制剂8大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静继续保持安静9一、混悬剂1、概概念念 混混悬悬剂剂系系指指难难溶溶性性固固体体药药物物以以微微粒粒状状态态分分散散于于分分散散介介质质中中形形成成的的非非均均匀匀分分散散的的液液体体制制剂剂。分分散散相相微微粒粒的的大大小小一一般般在在0.510m之之间间102、适宜制成混悬剂的药物、适宜制成混悬剂的药物（1）不溶性药物需制成液体制剂应用（2）药物的剂量超过了溶解度而不能制成溶液剂（3）两种溶液混合由于药物的溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物（4）与溶液剂比较为了使药物缓释长效113、不适宜制成混悬剂的药物：、不适宜制成混悬剂的药物：毒剧药物或剂量太小的药物124、混悬剂的质量要求l药药物物本本身身的的化化学学性性质质应应稳稳定定，在在使使用用或或贮贮存存期期间含量应符合要求；间含量应符合要求；l混混悬悬剂剂中中药药物物微微粒粒大大小小根根据据用用途途不不同同而而有有不不同同要求；要求；l粒粒子子的的沉沉降降速速度度应应缓缓慢慢，沉沉降降后后不不应应有有结结块块现现象，轻摇后应迅速均匀分散；象，轻摇后应迅速均匀分散；l应有一定的粘度要求；应有一定的粘度要求；不得有发霉、酸败、变色、异臭、异物、产生不得有发霉、酸败、变色、异臭、异物、产生气体或其他变质现象；标签上应注明气体或其他变质现象；标签上应注明“用前摇用前摇匀匀”。131、混悬微粒的沉降混悬剂中的微粒由于受重力作用，静置后会产生沉降。（二）混悬剂的稳定性（二）混悬剂的稳定性142 2、混悬粒子的荷电与水化、混悬粒子的荷电与水化 混悬剂中的粒子由于解离或吸附液体介质中的离子而带电，与胶体的双电层结构一样，具有-电位。粒子带电排斥阻止聚集强烈水化作用水化膜加入电解质双电层变薄-电位降低稳定性下降-电位降至一定值，粒子开始絮凝，但不结块，振摇即可重新分散。153、混悬微粒的润湿固体药物的亲水性强弱，能否被水润湿，与混悬剂制备的易难、质量高低及稳定性大小关系很大。亲水性药物，制备时则易被水润湿，易于分散，并且制成的混悬剂较稳定。疏水性药物，不能为水润湿，较难分散，可加入润湿剂改善疏水性药物的润湿性，从而使混悬剂易于制备并增加其稳定性。如加入甘油研磨制得微粒，不仅能使微粒充分润湿，而且还易于均匀混悬于分散媒中。164、絮凝与反絮凝、絮凝与反絮凝 表面自由能公式表面自由能公式F=SLA F ，SL一定，一定，A 絮凝（絮凝（flocculation）：）：混混悬微粒形式形成疏松聚集体的微粒形式形成疏松聚集体的过程。程。絮凝状絮凝状态特点：疏松不特点：疏松不结饼 反絮凝（反絮凝（deflocculation）：）：系向絮凝状系向絮凝状态的混的混悬剂中加入中加入电解解质，使絮凝状，使絮凝状态变为非絮非絮凝状凝状态的的过程。程。絮凝絮凝剂（flocculatingagents）：形成絮凝形成絮凝过程中程中加加入的入的电解解质。-电势：2025mV反絮凝反絮凝剂（deflocculatingagents）：絮凝状絮凝状态变为非絮非絮凝状凝状态的的过程中加入的程中加入的电解解质。絮凝絮凝剂和反絮凝和反絮凝剂所用所用电解解质相同，常用的有枸相同，常用的有枸橼酸酸盐、枸枸橼酸酸氢盐、洒石酸、洒石酸盐、酒石、酒石酸酸氢盐、磷酸、磷酸盐及及氯化物等。化物等。175、结晶增大与转型、结晶增大与转型 混悬剂中存在溶质不断溶解与结晶的动态过程。混悬剂中固体药物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面积大，在溶液中的溶解速度快而不断溶解，而大微粒则不断结晶而增大，结果是小微粒数目不断减少，大微粒不断增多，使混悬微粒沉降速度加快，从而影响混悬剂的稳定性。此时必须加入抑制剂，以阻止结晶的溶解与增大，以保持混悬剂的稳定性。具有同质多晶性质的药物，若制备时使用了亚稳定型结晶药物，在制备和贮存过程中亚稳定型可转化为稳定型，可能改变药物微粒沉降速度或结块。186、分散相的浓度和温度、分散相的浓度和温度 在相同的分散介质中分散相浓度增大，微粒碰撞聚集机会增加，混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅能改变药物的溶解度和化学稳定性，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻会破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。19（三）混悬剂中的稳定剂常用的稳定剂有助悬剂、湿润剂、絮凝剂助悬剂、湿润剂、絮凝剂与反絮凝剂与反絮凝剂。1、助悬剂（1）低分子助悬剂：甘油、糖浆（2）高分子助悬剂：天然高分子助悬剂：阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、-环糊精合成或半合成高分子助悬剂：甲基纤维素、羟甲基纤维素钠202、润湿剂：聚山梨酯类3、絮凝剂与反絮凝剂：枸橼酸盐、就是酸盐、磷酸盐及一些氯化物。21混悬剂的处方组成：主药+溶剂+稳定剂（助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂）+（防腐剂+矫味剂+着色剂）混悬剂的制备：1、分散法2、凝聚法：物理凝聚法、化学凝聚法22分分散散法法：将固体药物粉碎成微粒，再根据主药性质混悬于分散介质中，加入适宜的稳定剂。亲水性药物先干研至一定细度，再加液研磨（通常一份固体药物，加0.40.6份液体为宜）；疏水性药物则先用润湿剂或高分子溶液研磨，使药物颗粒润湿，最后加分散介质稀释至总量。凝凝聚聚法法：将离子或分子状态的药物借助物理或化学方法凝聚成微粒，再混悬于分散介质中形成混悬剂。23（四）评定混悬剂质量的方法（四）评定混悬剂质量的方法（一）微粒大小的（一）微粒大小的测定定（二）沉降容（二）沉降容积比的比的测定定（三）絮凝度的（三）絮凝度的测定定（四）重新分散（四）重新分散实验（五）流（五）流变学学测定定24沉沉降降容容积比比(sedimentation ratio)：是是指指沉沉降降物的容物的容积与沉降前混与沉降前混悬剂的容的容积之比。之比。测定定方方法法：将将混混悬剂置置于于量量筒筒内内，混混匀匀，测定定混混悬剂的的总容容积V0，静静置置一一定定时间后后，观察察沉沉降降面面不不再再改改变时沉沉降降物物的的容容积V，其其沉沉降降容容积比比F=V/V0=H/H0，F值在在10之之间，F值愈愈大大，表明混表明混悬剂就愈就愈稳定。定。（二）沉降容（二）沉降容积比的比的测定定25沉沉降降曲曲线：沉沉降降容容积比比H/H0是是时间的的函函数数，以以H/H0为纵坐坐标，沉沉降降时间t为横坐横坐标作作图绘制的曲制的曲线。曲曲线的的斜斜率率愈愈大大，其其沉沉降降速速度度愈愈快快；曲曲线的的斜斜率率接接近近于于零零，其其沉沉降降速速度度最小，混最小，混悬剂稳定。定。该方方法法可可用用于于筛选混混悬剂的的处方方或或评价混价混悬剂中中稳定定剂的效果。的效果。中中国国药典典检查法法：供供试品品50ml、振振摇1分分钟、静静置置3小小时，测定定F值。口口服服混混悬剂（包包括括干干混混悬剂）F值应不低于不低于0.9。tH/H010沉降曲沉降曲线26二乳剂（一）、概述1、含义乳乳剂剂*（emulsions）系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成、通常供口服的非均相液体制剂。两相中通常一相是水或水溶液，称为水相，用W表示；另一相是油或与水不相溶的其它有机液体，称为油相，用O表示。27当水相以液滴状态分散于油相时，称为油包水型(W/O)乳剂；当油相以液滴状态分散于水相时，称为水包油型(O/W)乳剂。一般分散相液滴在0.110m之间，形成不透明的乳白色液体282 2、乳剂的特点、乳剂的特点（1）药物制成乳剂后分散度大，吸收快，显效迅速，有利于提高生物利用度（2）水与油可以各种比例混合，分剂量准确（3）脂溶性药物可溶于油相中，可减少药物的水解，增加稳定性（4）水包油型乳剂可掩盖油类药物的不良臭味，并可加入矫味剂，使其易于服用（5）可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，并能减少 对组织的刺激性（6）静脉注射乳剂注射后分布快、药效高，有靶向 性29基本型基本型O/WO/WW/OW/O乳剂的种类乳剂的种类复合型复合型W/O/W O/W/OW/O/W O/W/O内相内相外相外相内相内相外相外相水包油水包油油包水油包水水包油包水水包油包水油包水包油油包水包油3、乳剂的分类与鉴别、乳剂的分类与鉴别决定乳剂类型的因素主要是乳化剂的性质和乳化剂的HLB值30O/WO/W型乳剂型乳剂W/OW/O型乳剂型乳剂外观外观乳白色乳白色油状色近似油状色近似稀释稀释可用水稀释可用水稀释可用油稀释可用油稀释导电性导电性导电导电不导电或不导电或几乎不导电几乎不导电水溶性颜料水溶性颜料外相染色外相染色内相染色内相染色油溶性颜料油溶性颜料内相染色内相染色外相染色外相染色O/WO/W型乳剂和型乳剂和W/OW/O型乳剂的区别型乳剂的区别类型鉴别类型鉴别31（三）乳化剂1、乳乳化化剂剂的的基基本本要要求求乳化能力强。乳化能力是指能显著降低油水两相之间的界面张力，并能在液滴周围形成牢固的乳化膜。乳化剂本身应稳定，对不同的PH、电解质、温度的变化等应具有一定的耐受性。对人体无害来源广、价廉322、乳化剂的种类（1）天然乳化剂阿拉伯胶：O/W型乳剂西黄蓍胶：O/W型乳剂，一般不单独使用明胶：O/W型乳剂杏树胶：可作为阿拉伯胶的代用品，O/W型乳剂磷脂：O/W型乳剂33（2）表面活性剂：此类乳化剂具有较强的亲水亲油性，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜，乳化能力强，性质较稳定。HLB值为38者为W/O型乳化剂（司盘）HLB值为816者为O/W型乳化剂（吐温）34（3）固体微粒乳化剂：这类乳化剂为不溶性固体微粉，可聚集于油水界面上形成固体微粒膜而起乳化作用。一类如氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等易被水湿润，故是O/W型乳化剂另一类如氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等易被有湿润，故是W/O型乳化剂35（4）辅助乳化剂是指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。辅助乳化剂的乳化能力一般很弱或无乳化能力，但能提高乳剂的粘度，并能增加乳化膜的强度，防止乳滴合并。36 二二种类型种类型：增加水相粘度的：增加水相粘度的：如如HPCHPC、CMCCMCa a、阿拉伯胶等阿拉伯胶等增加油相粘度的：增加油相粘度的：如如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等 目的目的：防止液滴的合并，提高稳定性防止液滴的合并，提高稳定性辅助乳化剂辅助乳化剂37乳化剂的选择乳化剂的选择（1）根据乳剂的类型选择）根据乳剂的类型选择（2）根据乳剂的给药途径选择）根据乳剂的给药途径选择口服乳剂口服乳剂外用乳剂外用乳剂 注射用乳剂注射用乳剂 (3)根据乳化剂的性能选择根据乳化剂的性能选择（4）混合乳化剂的选择）混合乳化剂的选择38分层分层絮凝絮凝转相转相合合并并、破坏破坏（四）乳剂的稳定性（四）乳剂的稳定性39（一）分层creaming长时间静置后出现乳滴上浮或下沉的现象分散相和分散介质之间的密度差。减小密度差，减小乳滴粒径，增加外相黏度为可逆过程可逆过程。40分层分层 放放置置出出现现分分散散相相粒粒子子上上浮浮或或下下沉沉的的现现象。也叫乳析象。也叫乳析分层的主要原因：分层的主要原因：密度差（由重力产生）密度差（由重力产生）轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态（界面膜、乳滴大小没有变）（界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程可逆过程可逆过程可逆过程容易引起絮凝和破坏容易引起絮凝和破坏分层特点分层特点分层特点分层特点41（二）絮凝flocculation-电位的降低,可逆，乳剂的稳定性已降低，破裂的前奏。42絮凝絮凝乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。均匀乳剂现象。乳剂合并的前奏。乳剂合并的前奏。絮凝的主要原因絮凝的主要原因絮凝的主要原因絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）（乳滴间的相互作用力）轻微振摇能恢复乳剂原来状态；轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。加速分层速度，暗示着稳定性降低。加速分层速度，暗示着稳定性降低。絮凝特点絮凝特点43（三）转相phaseinversionO/W与W/O转换原因：W/O型达到50%60%时O/W型乳剂值达到90%44转相转相O/WO/W型乳剂型乳剂 W/OW/O型型乳剂乳剂W/OW/OO/WO/W乳化剂的性质：乳化剂的性质：O/WO/W型乳剂型乳剂中中加入氯化钙加入氯化钙W/OW/O型型相容积比的变化：相容积比的变化：W/OW/O型乳剂型乳剂50%50%60%60%时易转相时易转相 O/WO/W型乳剂型乳剂90%90%时易转相时易转相转相的原因：转相的原因：45（四）合并与破坏 coalescence and breaking 合并：系指乳剂中乳滴的乳化膜破坏导致乳滴变大的过程。破坏：合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破坏。虽加以振摇，不能恢复，不可逆。46合并和破坏合并和破坏 合合并并乳乳滴滴周周围围的的乳乳化化膜膜破破坏坏，液液滴滴合合并成大液滴并成大液滴 乳乳剂剂的的破破裂裂乳乳滴滴的的合合并并进进一一步步发发展展使使乳剂分为油水两相的现象乳剂分为油水两相的现象合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）不可逆过程！不可逆过程！47影响合并和破坏的因素温度过高过低加入相反类型乳化剂添加电解质离心力的作用微生物的增殖油的酸败48（五）乳剂的制备（1）干干胶胶法法水相加到含乳化剂的油相中。乳化剂乳化剂油油混混合合水水初乳初乳乳剂乳剂水水49（2）湿胶法）湿胶法油相加到含乳化剂的水相中。乳化剂乳化剂水水混混合合油油初乳初乳乳剂乳剂水水50（3）新生皂法新生皂法（直接乳化法）将油、水、乳化剂加在一起，先生成皂类乳化剂，再直接乳化成乳剂。（4）机械法机械法将油相、水相、乳化剂加在一起，采用乳化设备直接乳化制备乳剂的方法。（5）两相交替加入法两相交替加入法向乳化剂中少量多次地交替加入水或油，边加边搅拌或研磨，即可制得乳剂。51乳剂处方分析乳剂：水相乳剂：水相+油相油相+乳化剂乳化剂+（防腐剂（防腐剂+矫味剂矫味剂+着色剂）着色剂）521、分析鱼肝油乳的制备处方中各成分的作用。鱼肝油368ml吐温8012.5g西黄蓍胶9g甘油19g苯甲酸1.5g糖精0.3g杏仁油香精2.8g香蕉油香精0.9g纯化水共制1000ml53解题过程与步骤：处方中鱼肝油为主药，吐温80为O/W乳化剂，西黄蓍胶为辅助乳化剂，甘油为稳定剂，苯甲酸为防腐剂，糖精为甜味剂，杏仁油香精、香蕉油香精为芳香矫味剂。542、硝酸甘油20g单硬脂酸甘油酯105g月桂醇硫酸钠15g对羟基苯甲酸乙酯1.5g硬脂酸170g白凡士林130g甘油100g蒸馏水加至1000g55硝酸甘油主药单硬脂酸甘油酯油相月桂醇硫酸钠乳化剂（表面活性剂）对羟基苯甲酸乙酯防腐剂硬脂酸油相白凡士林油相甘油保湿剂蒸馏水水相56小结57