2024-10-9胆汁酸的综述

2024-10-9胆汁酸的综述 2024-10-9 胆汁酸的综述 关于胆汁酸与血糖、血脂及能量代谢关系的探讨进展 摘要 过去胆汁酸仅仅被作为肝脏中来源于胆固醇的两亲性分子，可促进胆固醇、脂溶性维生素和脂质的汲取。 近几十年的探讨显示胆汁酸涉及多种代谢过程（血糖代谢、血脂代谢、能量代谢），与这些过程中的某些基因表达及细胞信号通路的调整有关。 此外，血糖也可以调整胆汁酸的合成过程。 胆汁酸成为代谢综合征、胰岛素反抗、肥胖的全新探讨视角。 近年来，大量的探讨显示胆汁酸除了参加食物来源脂质汲取及体内胆固醇的溶解，还作为信号分子在多种代谢过程（包括血糖、血脂及能量代谢）中发挥作用。 本文就胆汁酸的这些新作用及可能涉及的机制作一综述。 1.胆汁酸的概述 胆汁酸是胆汁的主要成分，胆汁产生于肝脏而储存于胆囊，经释放进入小肠发挥作用。 作为两性分子，胆汁酸内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烃核和甲基。 胆汁酸具有较强的界面活性，能降低油水两相间的表面张力，促进脂类乳化；同时扩大脂肪和脂肪酶的接触面，加速脂类的消化。 胆汁酸按结构可以分为两类： 一类为游离型胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和少量的石胆酸；另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物，称结合型胆汁酸。 从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。 肝细胞内，以胆固醇为原料干脆合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸。 胆固醇主要的排泄途径即合成胆汁酸，此反应的限速酶是 7-羟化酶 （CYP7A1）。 初级胆汁酸在肠道中受细菌作用，进行 7脱羟作用生成的胆汁酸，称为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸和石胆酸。 肠道中的各种胆汁酸平均有 95%被肠壁重汲取，其余的随粪便排出。 由肠道重汲取的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸)均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠腔。 此过程称为胆汁酸的肠肝循环，其生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与汲取。 最近 20 年来，胆汁酸不断被人们重新相识，作为调整分子而活化肝脏和肠道中存在的核受体（FXR、PXR 及 VDR）、G 蛋白偶联受体 TGR5 及细胞信号通路（JNK1/2、AKT、ERK1/2）。 这些核受体及信号通路的活化继而变更了很多调整过程（如胆汁酸、血糖、脂肪酸、脂蛋白的合成、代谢、转运过程及能量代谢）中涉及的酶和蛋白质编码基因的表达1。 2.胆汁酸与糖代谢 作为糖异生和糖原合成的场所，肝脏在调整血糖水平上起重要作用。 PEPCK，即磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，G6Pase,即葡萄糖-6-磷酸酶，以及 FBP1，即果糖-1,6-双磷酸酶均是糖异生过程中的关键酶。 糖原合成中的关键酶是糖原合酶，肝糖原的分解是补充血糖、维持血糖水平的一个途径。 2.1 胆汁酸-FXR 信号通路与糖代谢 FXR 是配体活化的转录因子核受体超家族成分，在肝脏和胃肠道均高表达。 胆汁酸对 FXR 的活化可以上调 SHP 编码基因的表达，后者对很多转录因子，包括 LRX、LRH-1 及 HNF-4，起抑制作用。 Yamagata 等人曾报道过： 胆汁酸以 FXR-SHP 依靠的方式抑制糖异生相关基因PEPCK,G6Pase,FBP1的转录2。 与上述体外探讨结果一样，应用GW4064(一种 FXR 的激烈剂)处理的糖尿病鼠 PEPCK 和 G6Pase 基因的表达有所下降。 2.2 胆汁酸-TGR5 信号通路与胰岛素反抗 TGR5 是 G 蛋白偶联受体的一种，为细胞膜受体。 很多种类型的胆汁酸可以活化 TGR5，导致受体的内化、胞外信号的活化及有丝分裂原活化的蛋白激酶途径,导致胞内 cAMP 产物合成增加，蛋白激酶 A 的激活，从而调整细胞的物质代谢和基因表达3。 探讨发觉在体外用石胆酸和脱氧胆酸刺激鼠科动物的肠道细胞，这些细胞以 tgr5 依靠性的方式来分泌肠源性的肠促胰岛素 GLP-1 的分泌。 此外，TGR5 转基因鼠模型 TGR5 的过量表达显著改善了高脂食物喂养后血糖耐受性，这可能是与糖负荷后 GLP-1 及胰岛素大量分泌相关的4。 2.3 胆汁酸与糖代谢的小结 胆汁酸至少是通过两种机制变更肝细胞内的糖代谢。 其一，活化胰岛素信号通路，发挥类似胰岛素样的活化糖原合酶基因、抑制糖异生基因作用1。 胆汁酸种类不同，活化肝细胞内 AKT(胰岛素信号通路)的机制也不同： 结合胆汁酸主要是通过 G 蛋白偶联受体，而非结合胆汁酸是通过线粒体内产生的超氧化物离子5。 胆汁酸对 AKT 通路的活化已经在鼠的原代肝细胞中得到证明5。 AKT 通路的活化使胆汁酸以类似于胰岛素的方式调整肝脏内的糖代谢，餐后胆汁酸由胆囊释放出来这是一个生理机制，重新回到肝脏的胆汁酸在空腹-进餐的循环中增加了胰岛素信号，有利于血糖的调整。 G 蛋白偶联受体活化肝细胞内的胰岛素信号通路可能会成为药物治疗2 型糖尿病的新靶点。 其二： 通过 SHP 介导的对转录因子 HNF-4及FOXO1 的抑制调整糖异生基因的表达。 编码 PEPCK 和 G6Pase 的基因在转录水平受核转录因子 FOXO1 和 HNF-4的调控。 胆汁酸对 SHP 基因的活化是通过后者启动子序列中有功能的 FXR 位点实现的。 FXR 的人工合成的配体 GW4064 处理的糖尿病动物的胰岛素反抗和高血糖均得到改善6。 胆汁酸引起 FXR 的活化，这对血糖的调整是很重要的。 3. 胆汁酸与脂代谢 众所周知，胆汁酸活化的 FXR 主要是通过影响 CYP7A1 的表达参加胆固醇代谢调整。 CYP7A1 是胆固醇转化为胆汁酸一反应中的限速酶。 在肝内，FXR 可诱导抑制性核受体 SHP 编码基因的表达，后者可结合并使另一核受体同时也是 CYP7A1 基因反式激活因子的 LRH-1 失活。 这一级联反应抑制CYP7A1 基因的转录，也抑制了胆汁酸的产生（胆固醇的转化）7。 除了参加胆固醇的体内平衡，胆汁酸也参加甘油三酯的代谢。 甘油三酯的产生于清除之间的平衡确定了循环中甘油三酯的水平。 饮食来源的脂肪酸和甘油三酯的从头合成主要是在肝脏中进行。 肝脏中甘油三酯的量主要取决于脂肪酸的合成速率，后者很大程度受到转录水平上的 PPAR(促进脂肪酸的氧化)和 SREBP-1C(限制脂肪酸的合成)的调整。 目前的探讨结果显示： 胆汁酸主要是通过 FXR,SHP,LXR,SREBP-1C 途径影响脂肪酸、甘油三酯和及低密度脂蛋白的合成8。 这一模型中，胆汁酸活化 FXR, 诱导 SHP的表达，后者与 LXR 相互作用，导致 SREBP-1C 编码基因的下调。 胆汁酸也可以通过加强低密度脂蛋白的清除与转运降低血浆中甘油三酯的水平。 最终，胆汁酸还可以诱导极低密度脂蛋白的摄取与代谢中所涉及的其他基因的产生。 4. 胆汁酸与能量代谢 TGR5 表达在棕色脂肪组织中，在能量消耗的调整中起重要作用。 Watanabe 等人首次证明了胆汁酸通过与 TGR5 结合减轻了高脂饮食鼠的肥胖与胰岛素反抗，对正常体重和偏瘦的鼠没有产生影响。 胆汁酸的这一代谢效应主要是通过 CAMP-PKA 依靠的甲状腺激素激活酶 D2 的基因表达的增加实现的，因为以上效应在缺乏 D2 基因的鼠是不存在的9。 胆汁酸是以剂量依靠的方式增加 CAMP 的水平，餐后胆汁酸浓度增加，这对于刺激 CAMP 及 D2 的产生是必要的。 因此，胆汁酸可能是连接饮食及与其诱导的代谢率的提高的激素信号10。 胆汁酸能够组织选择性地增加 T3 的水平，继而增加能量的消耗这增加了我们对能量平衡及潜在的抑制肥胖的途径的相识。 明显，TGR5 配体的发觉将为生理学能量代谢的稳定、胰岛素反抗的改善开拓新的道路。 当然，对于 TGR5 的生理学作用须要将来进一步的探讨。 5. 血糖对 CYP7A1 基因转录（胆汁酸合成）的调整 高血糖可以促进胆汁酸的合成，诱导 CYP7A1 基因 mRNA 的表达。 这主要是通过两种机制。 其一，葡萄糖增加了 ATP 的量，削减 AMP/ATP 的值，进而抑制了 AMPK 的活性。 AMPK 为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能感受细胞内的养分和能量状态。 在细胞内 ATP 大量消耗，即 AMP/ATP 值增加的状况下，AMPK 被 AMP 激活，继而抑制了消耗能量的生物合成过程，如脂肪酸合成、胆固醇合成。 Li 等人已经证明在人类的肝细胞中 AMPK 抑制了CYP7A1 基因的转录和胆汁酸的合成。 血糖对 AMPK 活性的抑制导致了HNF-4蛋白的增加，继而诱导了 CYP7A1 基因的表达。 其二，血糖通过对CYP7A1 染色质进行后天性的乙酰化修饰而诱导 CYP7A1 的转录。 血糖的增加会同时伴有 ATP-柠檬酸裂解酶的增加及乙酰辅酶 A 的增加，导致了CYP7A1 启动子染色质区的组蛋白乙酰化为活性的乙酰化 H3 及 H4，同时削减了核染色质中 H3K9 的甲基化，而甲基化有抑制 CYP7A1 基因转录的作用。 因此糖代谢可能在 CYP7A1 表达的后天性调整中起主要作用，从而维持胆固醇和胆汁酸的体内平衡11。 6.总结 综上所述，胆汁酸与糖代谢、脂代谢及能量代谢亲密相关；同时血糖也会调整胆汁酸的代谢过程。 对胆汁酸与以上代谢过程中机制的探讨，将为正常生理状态和糖尿病状态下物质代谢和能量调整供应新的途径。 参考文献 1. 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