毒理学基本概念讲解培训课件

毒理学基本概念讲解第一节第一节 毒物，毒性和毒效应毒物，毒性和毒效应w毒理学是从生物医学角度研究毒理学是从生物医学角度研究化学物质化学物质对对生物生物机体机体的损害作用及其机制的科学。的损害作用及其机制的科学。w外源化学物质（外源化学物质（xenobiotic）w内源化学物质（内源化学物质（endobiotic）2毒理学基本概念讲解毒物（毒物（poisonpoison）在在一定条件一定条件下以下以较小剂量较小剂量进入机体就能进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或者永久性的病理改变，甚至危及生命的外或者永久性的病理改变，甚至危及生命的外源化学物质。源化学物质。3毒理学基本概念讲解毒物与非毒物之间有绝对的界限？毒物与非毒物之间有绝对的界限？使二者之间发生互变的重要条件是使二者之间发生互变的重要条件是剂量剂量ParacelsusParacelsus（1493149315411541）：All substances are poisons;there isnone which is not a poison.The rightdosedifferentiatesfromaremedy.4毒理学基本概念讲解接触途径也是重要的条件接触途径也是重要的条件食盐食盐7/4/20245毒理学基本概念讲解毒物分类毒物分类按其用途和分布范围可分为按其用途和分布范围可分为1.1.工业化学品工业化学品2.2.食品添加剂食品添加剂 3.3.日用化学品日用化学品 4.4.农用化学品农用化学品 5.5.医用化学品医用化学品 6.6.环境污染物环境污染物 7.7.生物毒素生物毒素8.8.军事毒物军事毒物9.9.放射性物质放射性物质工业毒理学工业毒理学食品毒理学食品毒理学环境毒理学环境毒理学6毒理学基本概念讲解u按毒物的化学性质可分为：按毒物的化学性质可分为：挥发性毒物：氰化物，醇类，有机磷等。挥发性毒物：氰化物，醇类，有机磷等。非挥发毒物：吗啡，生物碱等。非挥发毒物：吗啡，生物碱等。阴离子毒物：硫酸、亚硝酸、氢氧化钠等。阴离子毒物：硫酸、亚硝酸、氢氧化钠等。金属毒物：砷、汞、镉等。金属毒物：砷、汞、镉等。毒物分类毒物分类7毒理学基本概念讲解u按毒物在生物体中的作用机理可分为：按毒物在生物体中的作用机理可分为：腐蚀毒：指有强烈腐蚀作用的毒物，如硫酸、腐蚀毒：指有强烈腐蚀作用的毒物，如硫酸、盐酸、氢氧化钾等。盐酸、氢氧化钾等。实质毒：指能引起脏器病变及损害的毒物，实质毒：指能引起脏器病变及损害的毒物，砷，铅，汞等重金属盐和无机磷等。砷，铅，汞等重金属盐和无机磷等。酶系毒：指抑制正常的生理活动的酶系的毒酶系毒：指抑制正常的生理活动的酶系的毒 物，如有机磷氧化物，二氧化磷等物，如有机磷氧化物，二氧化磷等血液毒：指引起血液变化的毒物，如一氧化血液毒：指引起血液变化的毒物，如一氧化 碳、亚硝酸盐等。碳、亚硝酸盐等。毒物分类毒物分类8毒理学基本概念讲解毒毒 性性w毒毒性性（toxicitytoxicity）：指指化化学学物物质质引引起起有有害害作作用用的的固有的能力。固有的能力。物物质质的的一一种种内内在在的的、不不变变的的性性质质，取取决决于于物物质质的的化学结构化学结构。在在同同等等条条件件下下，对对机机体体损损害害能能力力越越大大的的化化学学物物质质，其毒性越高。其毒性越高。相相对对于于同同一一损损害害指指标标，需需要要剂剂量量越越小小的的化化学学物物质质，其毒性越大。其毒性越大。9毒理学基本概念讲解毒毒 性性 分分 级级w急急性性毒毒性性：根根据据LDLD5050将将化化学学物物质质分分为为极极毒毒、剧剧毒毒、中中等等毒毒、低低毒毒、微微毒毒、无无毒毒等数个等级。等数个等级。w致致畸畸物物：根根据据致致畸畸指指数数大大小小分分为为强强致致畸畸性、具致畸性、无致畸性性、具致畸性、无致畸性3 3个等级。个等级。10毒理学基本概念讲解外源化学物急性毒性分级（外源化学物急性毒性分级（WHO）毒性分级毒性分级大鼠一次经口大鼠一次经口LD50(mg/kg)6只大鼠吸入只大鼠吸入4小时，死小时，死亡亡24只的浓度只的浓度(ppm)兔经皮兔经皮LD50(/mg/kg)对人可能致死的估计量对人可能致死的估计量g/kg总量总量(g/60kg)剧毒剧毒1105151000我国食品毒理急性毒性分级法我国食品毒理急性毒性分级法(1994)急性毒性分级急性毒性分级大鼠经口大鼠经口LD50(mg/kg)大致相当于大致相当于70kg人的致死量人的致死量6级级(极毒极毒)1稍尝稍尝,150001050克克11毒理学基本概念讲解毒效应毒效应w毒效应毒效应 （toxic effecttoxic effect）是化学物质对机体所致的不良或有害的生是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变的现象；是化学物本身或代谢产物学改变的现象；是化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。间，与组织大分子成分互相作用的结果。化化学学物物与与机机体体交交互互作作用用的的结结果果，受受到到多多种种因素的影响。因素的影响。12毒理学基本概念讲解影响毒效应的因素影响毒效应的因素u化学物因素化学物因素 毒性（化学物本身固有的属性）毒性（化学物本身固有的属性）剂量（影响化学物毒效应剂量（影响化学物毒效应最主要的因素最主要的因素）剂量有关的暴露特征（接触途径、接触期限、接剂量有关的暴露特征（接触途径、接触期限、接触频率等）触频率等）u机体因素机体因素（选择毒性）（选择毒性）u环境条件环境条件u化学物的联合作用化学物的联合作用13毒理学基本概念讲解常见的暴露途径：常见的暴露途径：经胃肠道吸收经胃肠道吸收经呼吸道吸收经呼吸道吸收经皮肤吸收经皮肤吸收各种注射途径（静脉、腹腔、皮下肌肉）各种注射途径（静脉、腹腔、皮下肌肉）接触途径接触途径相同化学物质即使染毒剂量相同，由于接触相同化学物质即使染毒剂量相同，由于接触途径不同，吸收速率不同则中毒表现也将不同途径不同，吸收速率不同则中毒表现也将不同。14毒理学基本概念讲解w频频率率：接接触触的的间间隔隔时时间间如如短短于于其其生生物物半半减减期期（1/21/2）时时，进进入入机机体体的的量量大大于于排排出出量量，易易于于积积累累至至一一个个高高水水平平，从从而而引引起起中中毒毒。反反之之，如如接接触触的的间间隔隔时时间间长长于于1/21/2时时，就就不不易易引引起起中中毒毒（高高剂剂量量接接触时除外）触时除外）。接触频率接触频率15毒理学基本概念讲解16毒理学基本概念讲解选择毒性（选择毒性（selective selective toxicitytoxicity）u指一种化学物质只对某种生物产生损害作指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒作用器官不具毒作用。17毒理学基本概念讲解出现选择毒性的原因出现选择毒性的原因物种和细胞学差异物种和细胞学差异 18毒理学基本概念讲解毒物毒物效应效应敏感敏感不敏感不敏感乙萘胺乙萘胺膀胱癌膀胱癌狗，人狗，人豚鼠豚鼠黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1肝癌肝癌大鼠，鳟大鼠，鳟猴，山羊猴，山羊苯基硫脲（安妥）苯基硫脲（安妥）肺水肿肺水肿大鼠大鼠猕猴猕猴二二三二二三肝癌肝癌小鼠小鼠其他动物其他动物鼠特灵鼠特灵 呼衰呼衰大鼠大鼠猫，狗，猫，狗，小鼠小鼠3-甲基胆蒽甲基胆蒽致癌致癌大鼠，小鼠大鼠，小鼠猕猴猕猴反应停反应停致畸致畸人，兔人，兔大鼠，仓大鼠，仓鼠鼠表表2.毒性效应的种族差异毒性效应的种族差异19毒理学基本概念讲解不不同同生生物物或或组组织织器器官官对对化化学学物物质质生生物物转转化过程的差异化过程的差异（磺胺类化学物）不同组织器官对化学物质亲和力的差异不同组织器官对化学物质亲和力的差异 （CO与血红蛋白）不不同同组组织织器器官官对对化化学学物物质质所所致致损损害害的的修修复能力的差异：复能力的差异：脑、肝、肾出现选择毒性的原因出现选择毒性的原因7/4/202420毒理学基本概念讲解选择毒性是选择毒性是“双刃剑双刃剑”正正面面：发发明明各各种种特特异异性性药药物物用用于于临临床床医医疗疗、农农业和畜牧业等领域，并从中获益。业和畜牧业等领域，并从中获益。反反面面：反反映映了了生生物物现现象象的的多多样样性性和和复复杂杂性性，使使毒理学动物试验结果外推至人发生困难毒理学动物试验结果外推至人发生困难。21毒理学基本概念讲解毒毒 效效 应应 分分 类类速速发发与与迟迟发发作作用用（immediate immediate effect effect and and delayed effectdelayed effect）速速发发作作用用：指指机机体体与与化化学学物物质质接接触触后后在在短时间短时间内出现的毒效应。内出现的毒效应。迟迟发发作作用用(远远期期作作用用)：指指机机体体接接触触化化学学物物质质后后，中中毒毒症症状状缺缺如如或或虽虽有有中中毒毒症症状状但但似似已已恢恢复复，经经过过一一定定的的时时间间间间隔隔才才表表现出来的毒效应。如致癌现出来的毒效应。如致癌作用作用。22毒理学基本概念讲解 局局部部作作用用：指指发发生生在在化化学学物物质质与与机机体体直接接触部位直接接触部位处的损伤作用。处的损伤作用。全全身身作作用用：指指化化学学物物质质经经血血液液循循环环到到达达体内体内其它组织器官其它组织器官引起的毒效应。引起的毒效应。局部与全身作用局部与全身作用（localeffectandsystemiceffect）23毒理学基本概念讲解 可可逆逆作作用用：停停止止接接触触化化学学物物质质后后，造造成成的的损损伤伤可以逐渐恢复可以逐渐恢复。不不可可逆逆作作用用：停停止止接接触触化化学学物物质质后后，损损伤伤不不能能恢复恢复，甚至进一步发展加重。，甚至进一步发展加重。化化学学物物质质的的毒毒作作用用是是否否可可逆逆主主要要取取决决于于接接触触化化学学物物质质的的剂剂量量、接接触触时时间间，组组织织的的损损伤伤程程度度，被损伤组织的再生能力。被损伤组织的再生能力。可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用（reversibleeffectandirreversibleeffect）24毒理学基本概念讲解低剂量下即可发生；低剂量下即可发生；难以观察到剂量难以观察到剂量-反应关系；反应关系；损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克、甚至死亡。状，重者可致休克、甚至死亡。过敏性反应（过敏性反应（hypersensibility）或变态反应（或变态反应（allergicreaction）25毒理学基本概念讲解特异体质反应特异体质反应（idiosyncratic reactionidiosyncratic reaction）v由由于于遗遗传传因因素素所所致致的的对对某某些些化化学学物物质质的的反应异常。反应异常。v主主要要由由于于基基因因多多态态性性，而而与与免免疫疫性性超超敏敏反应无关反应无关26毒理学基本概念讲解损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用 损害作用（损害作用（adverse effectadverse effect）其所致的机体生物学改变是持久的或不可逆的；其所致的机体生物学改变是持久的或不可逆的；造成机体功能指标的改变；造成机体功能指标的改变；维持体内的稳态能力下降；维持体内的稳态能力下降；对额外应激状态的代偿能力降低；对额外应激状态的代偿能力降低；对其它环境有害因素的易感性增高，使机体正常对其它环境有害因素的易感性增高，使机体正常 形态、生长发育过程受到影响；形态、生长发育过程受到影响；寿命缩短。寿命缩短。27毒理学基本概念讲解 非损害作用（非损害作用（non-adverse effectnon-adverse effect）不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变；不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变；不不降降低低机机体体维维持持稳稳态态的的能能力力和和对对额额外外应应激激状状态态代偿的能力；代偿的能力；不影响机体的功能容量的各项指标改变；不影响机体的功能容量的各项指标改变；不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高。不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高。损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用28毒理学基本概念讲解u性质：化学物质与机体接触后引起的毒效应包性质：化学物质与机体接触后引起的毒效应包 括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊 乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形 成肿瘤等多种形式。成肿瘤等多种形式。u强度：效应的范围则从微小的生理生化正常值强度：效应的范围则从微小的生理生化正常值 的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。u毒效应的这些毒效应的这些性质与强度性质与强度的变化构成了化学物的变化构成了化学物 质的毒效应谱质的毒效应谱(spectrum 0f toxic effects)(spectrum 0f toxic effects)毒效应谱毒效应谱29毒理学基本概念讲解反映毒效应终点的观察指标反映毒效应终点的观察指标 w特异指标特异指标：这类指标的出现与特定化学物质之：这类指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系间有着明确的因果关系优点：有助于阐明中毒机制优点：有助于阐明中毒机制不足之处：不足之处：完成系统的毒理学研究之前常难以确定；完成系统的毒理学研究之前常难以确定；指标的多种多样，无法对不同化学物质的毒性指标的多种多样，无法对不同化学物质的毒性大小进行比较。大小进行比较。30毒理学基本概念讲解w死亡指标死亡指标：在急性毒性评价中，死亡是经：在急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标。常使用的主要指标。优点：简单、客观、易于观察；可作为优点：简单、客观、易于观察；可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。毒性大小的标准。比较粗糙，不能反映毒作用的本质比较粗糙，不能反映毒作用的本质。反映毒作用终点的观察指标反映毒作用终点的观察指标 31毒理学基本概念讲解 生物学标志生物学标志（biomarkerbiomarker，biological markerbiological marker）又又称称生生物物学学标标记记，是是指指针针对对于于通通过过生生物物学学屏屏障障进进入入组组织织或或体体液液的的化化学学物物质质及及其其代代谢谢产产物物、以以及及与与它它们们所所引引起起的的生生物物学学效效应相关的检测指标应相关的检测指标32毒理学基本概念讲解分分类类w暴露生物学标志暴露生物学标志w效应生物学标志效应生物学标志w易感性生物学标志易感性生物学标志33毒理学基本概念讲解暴露生物学标志暴露生物学标志是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。（1 1）体内剂量标志，即内剂量或靶剂量。如检测）体内剂量标志，即内剂量或靶剂量。如检测 人体生物材料如血液、尿液中的铅、汞、镉人体生物材料如血液、尿液中的铅、汞、镉 等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。（2 2）生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代）生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代 谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所 形成的反应产物含量。形成的反应产物含量。34毒理学基本概念讲解效应生物学标志效应生物学标志指机体中可测出的生化、生理、行为等方指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应包括反映早期生物效应(early(early biological effect)biological effect)、结构和或功能改、结构和或功能改变变(altered structure(altered structurefunction)function)、及、及疾病疾病(disease)(disease)三类标志物。三类标志物。35毒理学基本概念讲解易感性生物学标志易感性生物学标志w是反映机体对化学物质毒作用敏感程度是反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标。遗传因素起到了十分重要的作的指标。遗传因素起到了十分重要的作用。用。w易感性生物学标志主要用于易感人群的易感性生物学标志主要用于易感人群的筛检与监测，在此基础上可采取有效措筛检与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。施进行有针对性的预防。36毒理学基本概念讲解生物学标志生物学标志接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图2-2从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系37毒理学基本概念讲解下列哪种属于效应生物学标志下列哪种属于效应生物学标志A.A.化学物原型化学物原型 B.B.代谢物代谢物 C.C.疾病疾病 D.D.血红蛋白加合物血红蛋白加合物 E.E.代谢酶多态性代谢酶多态性38毒理学基本概念讲解 第第二二节节 剂剂量量和和剂剂量量-效效应应关关系系和和剂剂 量量-反应关系反应关系u暴露剂量：暴露剂量：单位体重暴露外源化学物的量或环境中单位体重暴露外源化学物的量或环境中 浓度。浓度。u给予剂量：给予剂量：机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外 源化学物的量。源化学物的量。u内剂量：内剂量：已被吸收进入体内的量。已被吸收进入体内的量。u生物有效剂量：生物有效剂量：又称靶剂量，送达剂量中到达毒作又称靶剂量，送达剂量中到达毒作 用部位的部分。用部位的部分。39毒理学基本概念讲解w毒理学中的剂量毒理学中的剂量通常是指机体接触化学物质通常是指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量（给予剂量或的量或给予机体化学物质的量（给予剂量或暴露剂量），单位为暴露剂量），单位为mgmgkgkg体重、体重、mgmgcmcm2 2皮肤等。皮肤等。w当一种化学物质经由不同途径与机体接触时，当一种化学物质经由不同途径与机体接触时，其吸收系数与吸收速率各不相同。其吸收系数与吸收速率各不相同。因此在提及剂量时，必须说明接触途径。因此在提及剂量时，必须说明接触途径。40毒理学基本概念讲解效应与反应效应与反应效效应应（effecteffect）指指化化学学毒毒物物与与机机体体接接触触后后引引起起的生物学改变，又称生物效应。的生物学改变，又称生物效应。量量效效应应（gradedeffect）：有有强强度度和和性性质质的的差差别，可以用某种测量数值表示。为别，可以用某种测量数值表示。为计量资料计量资料。质质效效应应（quantaleffect）：没没有有强强度度的的差差别别，不不能能以以具具体体的的数数值值表表示示，而而只只能能以以“阴阴性性或或阳阳性性”、“有有或或无无”来来表表示示，属属于于计计数数资资料料，如如死亡或存活、患病或未患病。死亡或存活、患病或未患病。41毒理学基本概念讲解反应（反应（responseresponse）：化学物质引起的出现：化学物质引起的出现质效应质效应的个体数量在群体中占有的比例，的个体数量在群体中占有的比例，如死亡率、患病率、肿瘤发生率。如死亡率、患病率、肿瘤发生率。42毒理学基本概念讲解剂量剂量-反应（效应）关系反应（效应）关系 w剂量剂量-效应关系（效应关系（graded dose-response graded dose-response relationshiprelationship）：表示化学物质的：表示化学物质的剂量剂量与与个体个体中发生的量效应强度之间的关系。中发生的量效应强度之间的关系。w剂量剂量-反应关系（反应关系（quantal dose-response quantal dose-response relationshiprelationship）：）：表示化学物质的表示化学物质的剂量剂量与与某一群体某一群体中质效应发生率之间的关系。中质效应发生率之间的关系。43毒理学基本概念讲解剂量剂量-效应关系效应关系7/4/202444毒理学基本概念讲解为检测某种化学物质的经口途径染毒的为检测某种化学物质的经口途径染毒的LD50，将实验小鼠分为将实验小鼠分为6组采用不同剂量进行染毒，结果组采用不同剂量进行染毒，结果如下：如下：剂量剂量mg/kg动物数动物数死亡数死亡数36.4410051.0210171.431031001051401071961010剂量剂量-反应关系反应关系7/4/202445毒理学基本概念讲解剂量剂量-反应（效应）曲线反应（效应）曲线定定义义：以以表表示示量量效效应应强强度度的的计计量量单单位位或或表表示示反反应应（质质效效应应）的的百百分分率率为为纵纵坐坐标标、以以剂剂量量为为横横坐坐标标绘绘制制散散点点图图，得得到到的一条曲线。的一条曲线。46毒理学基本概念讲解常见类型常见类型直线直线 化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。如如果果人人体体或或动动物物对对外外源源化化学学物物易易感感性性完完全全相相同同，则则在在某某个个剂量全部个体都发生相同的毒作用。少见。剂量全部个体都发生相同的毒作用。少见。形曲线形曲线 可见于剂量可见于剂量-反应（效应）关系中反应（效应）关系中对称对称S S型曲线和非对称型曲线和非对称S S型曲线（常见）型曲线（常见）当当群群体体中中的的全全部部个个体体对对某某一一化化学学物物质质的的敏敏感感性性差差异异呈呈正正态态分分布布时时，剂剂量量与与反反应应率率之之间间的的关关系系表表现现为为对对称称S S形形曲曲线线。如敏感性差异呈偏态分布，则表现为非对称如敏感性差异呈偏态分布，则表现为非对称S S形曲线。形曲线。47毒理学基本概念讲解7/4/202448毒理学基本概念讲解 抛物线抛物线 为一条先陡峭后平缓的曲线，类为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。常见于剂量线型。常见于剂量-效应关系中。效应关系中。49毒理学基本概念讲解“U”“U”型曲线型曲线U U型曲线通常被称为毒物型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量兴奋性剂量-反应关系曲反应关系曲线，即在低剂量条件下线，即在低剂量条件下表现为适当的刺激反应，表现为适当的刺激反应，而在高剂量条件下表现而在高剂量条件下表现为抑制作用。为抑制作用。机制：机制：（1 1）、为抵抗外来刺激，机体产生的应激调节机制）、为抵抗外来刺激，机体产生的应激调节机制（2 2）、酶或受体结合位点的饱和，使得不同剂量的同）、酶或受体结合位点的饱和，使得不同剂量的同 一物质表现出完全不同的效应。一物质表现出完全不同的效应。（3 3）、化学物质本身具有多种作用方式）、化学物质本身具有多种作用方式7/4/202450毒理学基本概念讲解剂量反应曲线的转换剂量反应曲线的转换反应率与概率单位之间的对应关系反应率与概率单位之间的对应关系反反应率（率（%）s概率概率单位位0.1-322.3-2315.9-1450.00584.11697.72799.93851毒理学基本概念讲解S S型型曲曲线线转转换换为为直直线线后后，可可以以全全面面反反映映化化学物质的毒性特征学物质的毒性特征两种化学物质的危险性比较两种化学物质的危险性比较7/4/202452毒理学基本概念讲解第三节第三节 毒性参数毒性参数w致死剂量致死剂量（lethal doselethal dose）绝绝对对致致死死剂剂量量（absolute absolute lethal lethal dose,dose,LDLD100 100）化化学学物物质质引引起起受受试试对对象象全全部部死死亡亡所所需需要要的的最最低低剂剂量量或或浓浓度度。如如再再降降低低剂剂量量，即即有存活者。有存活者。53毒理学基本概念讲解最最小小致致死死剂剂量量（minimal minimal lethal lethal dosedose,MLDMLD或或 LD LD0101；）；）指指化化学学物物质质引引起起受受试试对对象象中中的的个个别别成成员员出出现现死死亡亡的的剂剂量量。从从理理论论上上讲讲，低低于于此此剂量即不能引起死亡。剂量即不能引起死亡。最最大大非非致致死死剂剂量量（maximal maximal tolerance tolerance dose,MTDdose,MTD或或LDLD0 0）指指化化学学物物质质不不引引起起受受试试对对象象出出现现死死亡亡的的最最高高剂剂量量。若若高高于于该该剂剂量量即即可可出出现现死死亡亡。中选择剂量范围的依据。中选择剂量范围的依据。54毒理学基本概念讲解半半数数致致死死剂剂量量（median median lethal lethal dose,dose,LDLD5050）指指化化学学物物质质引引起起一一半半受受试试对对象象出出现现死死亡亡所需要的剂量。又称致死中量。所需要的剂量。又称致死中量。LDLD5050是是评评价价化化学学物物质质急急性性毒毒性性大大小小最最重重要要的的参参数数，也也是是对对不不同同化化学学物物质质进进行行急急性性毒毒性性分分级级的的基基础础标标准准。化化学学物物质质的的急急性性毒毒性性越越大，其大，其LDLD5050的数值越小。的数值越小。55毒理学基本概念讲解LDLD5050的影响因素的影响因素w不同种属的动物不同种属的动物w接触途径接触途径w不同性别的动物敏感性不同不同性别的动物敏感性不同 w实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟练程度练程度 56毒理学基本概念讲解在计算在计算LDLD5050时，还要求出时，还要求出9595可信限，以可信限，以LDLD5050土土1.961.96来表示误差范围。在各种急性毒性分级来表示误差范围。在各种急性毒性分级标准中，等级间的数值一般可相差标准中，等级间的数值一般可相差1010倍，就是倍，就是充分考虑到了充分考虑到了LDLD5050的波动性。的波动性。NIHNIH小鼠经口服一次给予度洛西汀后，结果按小鼠经口服一次给予度洛西汀后，结果按BlissBliss法计算其法计算其LDLD5050为为83.5mg/kg83.5mg/kg，95%95%可信限为可信限为74.174.193.4mg/kg93.4mg/kg，属中等毒级。，属中等毒级。57毒理学基本概念讲解农药的急性毒性分级农药的急性毒性分级58毒理学基本概念讲解LDLD0 0、LDLD100100、LDLD5050的应用的应用wLDLD0 0和和LDLD100100常作为急性毒性试验中选择剂量范围常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据的依据 LD LD0 0作为最低剂量作为最低剂量 中间设中间设2-32-3个剂量组个剂量组 LDLD5050LDLD100100作为最高剂量作为最高剂量59毒理学基本概念讲解阈值阈值w阈值（阈值（thresholdthreshold）指指化化学学物物质质引引起起受受试试对对象象开开始始发发生生效效应应的的剂剂量量或或浓浓度度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。每种效应（有害作用和非有害作用）分别有自己的阈值。每种效应（有害作用和非有害作用）分别有自己的阈值。有害效应阈值应在有害效应阈值应在NOAELNOAEL和和LOAELLOAEL之间之间 非有害效应阈值应在非有害效应阈值应在NOELNOEL和和LOELLOEL之间之间 阈值不能由实验室工作所确定阈值不能由实验室工作所确定 实际工作中常用实际工作中常用NOAELNOAEL和和NOELNOEL作为近似值作为近似值60毒理学基本概念讲解 在在规规定定的的暴暴露露条条件件下下，通通过过实实验验和和观观察察，一一种种物物质质引引起起机机体体某某种种有有害害作作用用的的最最低低剂剂量量或或浓浓度度，此此种种有有害害改改变变与与同同一一物物种种、品品系系的的正正常常机机体体是是可可以区别的。以区别的。观察到有害作用的最低水平观察到有害作用的最低水平 未观察到有害作用水平未观察到有害作用水平 指指化化学学物物质质在在一一定定时时间间内内，按按一一定定方方式式与与机机体体接接触触，用用现现代代的的检检测测方方法法和和最最灵灵敏敏的的观观察察指指标标不能发现不能发现任何损害作用任何损害作用的最高剂量。的最高剂量。在具体的实验研究中，比在具体的实验研究中，比NOAELNOAEL高一个剂量组的实验剂量就是高一个剂量组的实验剂量就是LOAELLOAEL61毒理学基本概念讲解wLOAELLOAEL和和NOAELNOAEL是毒理学中的重要参数，是毒理学中的重要参数，在制定化学物质的安全限值时起着重要在制定化学物质的安全限值时起着重要的作用。的作用。62毒理学基本概念讲解 观察到作用的最低水平观察到作用的最低水平 未观察到作用水平未观察到作用水平w观察到作用的最低水平（观察到作用的最低水平（lowest observed lowest observed effect leveleffect level，LOEL):LOEL):在规定的暴露条件下，在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照组机体比较，通过实验和观察，与适当的对照组机体比较，一种物质一种物质引起机体某种作用引起机体某种作用的最低剂量或浓度。的最低剂量或浓度。w未观察到作用水平（未观察到作用水平（no observed effect no observed effect levellevel，NOEL):NOEL):在规定的暴露条件下，通过实验在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照组机体比较，一种物质和观察，与适当的对照组机体比较，一种物质不引起机体任何作用不引起机体任何作用的最低剂量或浓度。的最低剂量或浓度。63毒理学基本概念讲解毒作用带毒作用带w急急 性性 毒毒 作作 用用 带带（acute acute toxic toxic effect effect zone,zone,Z Zacac）：为为半半数数致致死死剂剂量量与与急急性性阈阈剂剂量的比值。量的比值。Z Zacac=LD=LD5050LimLimacac Z Zacac值值小小，说说明明化化学学物物质质从从产产生生轻轻微微损损害害到到导导致致急急性性死死亡亡的的剂剂量量范范围围窄窄，引引起起急急性性死死亡亡的的危危险险性大；反之，则说明引起急性死亡的危险性小性大；反之，则说明引起急性死亡的危险性小。64毒理学基本概念讲解w慢慢性性毒毒作作用用带带（chronic chronic toxic toxic effect effect zone,zone,Z Zchch）：为为急急性性阈阈剂剂量量与与慢慢性性阈阈剂剂量量的比值。的比值。Z Zchch Lim LimacacLimLimchch Z Zchch值值大大，说说明明LimLimacac与与LimLimchch之之间间的的剂剂量量范范围围大大，由由极极轻轻微微的的毒毒效效应应到到较较为为明明显显的的中中毒毒表表现现之之间间发发生生发发展展的的过过程程较较为为隐隐匿匿，易易被被忽忽视视，故故发发生生慢慢性性中中毒毒的的危危险险性性大大；反反之之，则则说说明明发发生慢性中毒的危险性小。生慢性中毒的危险性小。65毒理学基本概念讲解第四节第四节 安全限值安全限值 w安全限值即卫生标准，是对各种环境介安全限值即卫生标准，是对各种环境介质质(空气、土壤、水、食品等空气、土壤、水、食品等)中的化学、中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。物理和生物有害因素规定的限量要求。w低于此种浓度和接触时间内，根据现有低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。的有害作用。66毒理学基本概念讲解w指允许正常成人每日由外环境摄入体内的指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。特定化学物质的总量。在此剂量下，终生每日摄入该化学物在此剂量下，终生每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害，单位用康危害，单位用mg/kg bwmg/kg bw表示。表示。每日容许摄入量每日容许摄入量(acceptable daily intake,ADI)(acceptable daily intake,ADI)67毒理学基本概念讲解w在劳动环境中，在劳动环境中，MACMAC是指车间内工人工作是指车间内工人工作地点的空气中某种化学物质不可超越的浓地点的空气中某种化学物质不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。不致引起任何急性或慢性的职业危害。w在生活环境中，在生活环境中，MACMAC是指对大气、水体、是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓度的限量标准。土壤等介质中有毒物质浓度的限量标准。接触人群中最敏感的个体即刻暴露或终生接触人群中最敏感的个体即刻暴露或终生接触该水平的化学物质，不会对其本人或接触该水平的化学物质，不会对其本人或后代产生有害影响。后代产生有害影响。最高容许浓度最高容许浓度（maximum allowable concentration,MACmaximum allowable concentration,MAC）68毒理学基本概念讲解w为美国政府工业卫生学家委员会为美国政府工业卫生学家委员会（ACGIHACGIH）推荐的生产车间空气中有害物质的职业接推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。由于个体敏感性致引起损害作用的浓度。由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数工人出现的差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。阈限值阈限值（threshold limit value,TLVthreshold limit value,TLV）69毒理学基本概念讲解 毒性参数和安全限量的剂量轴毒性参数和安全限量的剂量轴71毒理学基本概念讲解w动物试验外推到人通常有三种基本的方法：动物试验外推到人通常有三种基本的方法：（1 1）利用不确定系数）利用不确定系数(安全系数安全系数)；（2 2）利用药物动力学外推）利用药物动力学外推(用于药品安全性用于药品安全性 评价并考虑到受体敏感性的差别评价并考虑到受体敏感性的差别)；（3 3）利用数学模型。）利用数学模型。安全限值安全限值72毒理学基本概念讲解不确定系数和安全系数不确定系数和安全系数(UF,safety factor,SF)(UF,safety factor,SF)不确定系数不确定系数100倍倍物种间差异物种间差异10倍倍个体间差异个体间差异10倍倍毒效学毒效学100.4（2.5）毒动学毒动学100.6（4.0）毒效学毒效学100.5（3.2）毒动学毒动学100.5（3.2）图图2-5100倍不确定系数（安全系数）的构成倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwick,1993）73毒理学基本概念讲解 确定动物最大无作用剂量确定动物最大无作用剂量确定人体每日容许摄入量确定人体每日容许摄入量 确定每日总膳食中的容许量确定每日总膳食中的容许量 确定每种食物中的最高容许量确定每种食物中的最高容许量 制定食品中有毒物质限量标准制定食品中有毒物质限量标准74毒理学基本概念讲解1.1.确定动物最大无作用剂量确定动物最大无作用剂量(MNL)(MNL)在毒性实验条件下在毒性实验条件下,实验动物不显示毒效的最大剂量实验动物不显示毒效的最大剂量 主要根据急性毒性，重复染毒毒性，亚慢性毒性试主要根据急性毒性，重复染毒毒性，亚慢性毒性试验毒性实验确定验毒性实验确定急性毒性试验：急性毒性试验：一次性或一次性或2424小时内多次给予动物受试物，观察动物小时内多次给予动物受试物，观察动物 一周内发生的毒效应一周内发生的毒效应亚慢性毒性试验：亚慢性毒性试验：使动物在使动物在3 3个月反复多次接触受试物，个月反复多次接触受试物，其剂量根据其剂量根据 LD LD5050确定，一般为确定，一般为LDLD5050的的1/101/201/101/20制定方法制定方法75毒理学基本概念讲解2.确定人体每日容许摄入量确定人体每日容许摄入量(acceptabledailyintake,ADI)人类终生每日摄入该化学物质，对人体健康无任何不人类终生每日摄入该化学物质，对人体健康无任何不良良效应的剂量效应的剂量mg/kg.BWADI(mg/kg.BW）=MNL*1/100*人群体重人群体重(60kg)3.确定每日膳食中的容许含量（一日总容许量）确定每日膳食中的容许含量（一日总容许量）有毒化学物质进入人体的途径有毒化学物质进入人体的途径食物食物80-85%H20空气空气每日膳食总容许量每日膳食总容许量mg/d=ADI*食物比例（食物比例（80-85%）4.确定每种食物的最高容许量确定每种食物的最高容许量进行膳食调查进行膳食调查,了解含有受试物的食物种类及数量了解含有受试物的食物种类及数量76毒理学基本概念讲解 粮食粮食500g食物总量食物总量1000g/d蔬菜蔬菜300g其它食品其它食品200g（1）只有粮食含有受试物）只有粮食含有受试物最高容许量最高容许量=一日总容许量一日总容许量*（食物系数）（食物系数）（2）粮食蔬菜均含有受试物）粮食蔬菜均含有受试物最高容许量最高容许量=一日总容许量一日总容许量*（3）各类食品均含有受试物）各类食品均含有受试物最高容许量最高容许量=一日总容许量一日总容许量*500+300+200 10005001000500+300100077毒理学基本概念讲解例：某农药的动物最大无作用剂量为5mg/kg体重，则此农药的人体每日容许摄入量ADI=(5mg/kg体重体重)X(1/100)=0.05 mg/kg体重体重如果一般成人体重以60kg计，则此农药成人每日最高摄入量不应超过(0.05mg/kg体重体重)X 60kg=3 mg/人人/日。日。例：制定某食品添加剂的人体例：制定某食品添加剂的人体ADIADI值值试验测得某化学物对大白鼠经口进行急性毒性试验的试验测得某化学物对大白鼠经口进行急性毒性试验的饲料中最大无作用剂量为饲料中最大无作用剂量为100mg/kg100mg/kg，试验用大白鼠体，试验用大白鼠体重为重为200g200g，大白鼠平均摄食量为，大白鼠平均摄食量为15g/d15g/d。78毒理学基本概念讲解食品安全性毒理学评价试验的四个食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容阶段和内容w第一阶段：急性毒性试验第一阶段：急性毒性试验 它是一次性投较大剂量后观察动物的变化，观察期大约为周，从而判定动物的致死量（）和半致死量（）。如果投药量大于5000mg/kg，无死亡，可认为该品毒性较低，无需做致死量精确测定。79毒理学基本概念讲解食品安全性毒理学评价试验的四个食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容阶段和内容w第二阶段：遗传毒性试验，第二阶段：遗传毒性试验，30 30 天喂养试验，天喂养试验，传统致畸试验传统致畸试验 遗传毒性试验的组合应该考虑原核细胞与真核细胞、体内试验与体外试验相结合的原则。从Ames 试验或V79/HGPRT 基因突变试验、骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验、TK 基因突变试验或小鼠精子畸形分析（或睾丸染色体畸变分析试验）中分别各选一项。80毒理学基本概念讲解食品安全性毒理学评价试验的四个食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容阶段和内容w第三阶段：亚慢性毒性实验第三阶段：亚慢性毒性实验 实验期在个月左右，检验该品的毒性对机体的重要器官或生理功能的影响包括繁殖和致畸实验 81毒理学基本概念讲解食品安全性毒理学评价试验的四个食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容阶段和内容w第四阶段：慢性毒性实验第四阶段：慢性毒性实验 考查少量化学品长期对机体的影响，一般以寿命较短敏感的动物的一生为一个试验阶段，如用大白鼠试验年小白鼠试验1.5年。82毒理学基本概念讲解食品添加剂的使用限量与相关参数食品添加剂的使用限量与相关参数w国际上常用ADI、LD50作为主要毒性安全性指标为，其中，ADI值（Acceptable Daily Intake）也就是每天每千克体重允许摄入的毫克数，联合国FAO/WHO所属的食品添加剂专家联合委员会（JECFA）每年依据各国所用食品添加剂的毒性报告提出，由联合国食品添加剂法规委员会（CCFA）每年年会讨论，并对某种食品添加剂的ADI做出评价、修改或撤销各国对此都已接受。83毒理学基本概念讲解84毒理学基本概念讲解