遗传和肿瘤发生课件

资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肿瘤细胞的特征：肿瘤细胞的特征：n无限生长(Immortalization)；n转化(Transformation)；n转移(Metastasis)。肿瘤细胞的特征：1资料仅供参考,不当之处，请联系改正。癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达表达时间、表达部位、表达数量数量及及表达产物结构表达产物结构等方面发生了异常，就可以导等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。致细胞无限增殖并出现恶性转化。癌基因（oncogene）能够使细胞发生癌变的基2资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Peyton Rous（1879-1970）Peyton Rous3资料仅供参考,不当之处，请联系改正。1.Virus-oncogene n早早在在上上世世纪纪初初（19111911年年）Peyton Peyton Rous Rous 便便报报道道了了将将鸡鸡肉肉瘤瘤的的无无细细胞胞滤滤液液注注射射给给鸡鸡后后，可可诱诱导导发发生生肉肉瘤瘤，说说明明无无细细胞胞滤滤液液中中的的感感染染颗颗粒粒是是引引起起 RousRous鸡鸡肉肉瘤瘤的的原原因因，这这种种感感染染性性颗颗粒粒后后来来被被证证实实是是逆转录病毒逆转录病毒(Retrovirus(Retrovirus，RNARNA病毒）。病毒）。1.Virus-oncogene 早在上世纪初（1911年）4资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n1971年年美美国国的的分分子子遗遗传传学学家家HM特特明明发发现现了了致致癌癌的的RNA病病毒毒中中存存在在着着与与致致癌癌直直接接有有关关的的核核苷苷酸酸序序列列，同同时时他他在在上上述述病病毒毒中中又又发发现现了了（Reverse-Transcriptase）反反转转录录酶酶，于于是是提提出出了了原原病病毒毒假假说说，认认为为RNA病病毒毒通通过过反反向向转转录录和和正正向向转转录录以以及及与与宿宿主主细细胞胞DNA发发生生交交换换或或重重组，能形成癌基因组，能形成癌基因。1971年美国的分子遗传学家HM特明发现了致癌的RNA病5资料仅供参考,不当之处，请联系改正。70 70年代后期对年代后期对RNARNA致癌病毒的致癌机理进行了致癌病毒的致癌机理进行了研究，发现上述病毒进入细胞后通过反向转录形研究，发现上述病毒进入细胞后通过反向转录形成相应的成相应的前病毒前病毒，并整合到宿主细胞，并整合到宿主细胞DNADNA上。导致上。导致细胞癌变的是这些前病毒和病毒的基因产物细胞癌变的是这些前病毒和病毒的基因产物转化蛋白转化蛋白.ProvirusProvirus：一种细胞内病毒：一种细胞内病毒DNADNA，它可以整合到宿主细胞基因组，或已整合，它可以整合到宿主细胞基因组，或已整合在宿主细胞基因组中，可随细胞的传代而垂直传播在宿主细胞基因组中，可随细胞的传代而垂直传播 70年代后期对RNA致癌病毒的致癌机理进行了研究，发6资料仅供参考,不当之处，请联系改正。调节和调节和调节和调节和启动转录启动转录启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端长末端长末端重复序列重复序列重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白产生产生产生产生酪氨酸酪氨酸蛋白激酶蛋白激酶Tyrosine Kinase 调节和 LTR gag pol env 7资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n 病毒癌基因（病毒癌基因（virus oncogenevirus oncogene，v-oncv-onc）就就是指一类存在于肿瘤病毒中，能使宿主细胞发是指一类存在于肿瘤病毒中，能使宿主细胞发生恶性转化的基因。生恶性转化的基因。病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）8资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Bishop Bishop 分分离离鸟鸟类类肉肉瘤瘤病病毒毒的的癌癌基基因因后后，用用分分子子杂杂交交的的方方法法证证明明了了宿宿主主细细胞胞中中存存在在与与病病毒毒癌癌基基因因相相同同的的序序列列，我我们们称称为为细细胞胞癌癌基基因因（cellular oncogene,c-onc)cellular oncogene,c-onc)Bishop 分离鸟类肉瘤病毒的癌基因后，用分子杂交9资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n细胞癌基因的特点：细胞癌基因的特点：q广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；q基因序列高度保守；基因序列高度保守；q作用通过其产物蛋白质来体现；作用通过其产物蛋白质来体现；q被激活后，使得正常细胞发生癌变。被激活后，使得正常细胞发生癌变。细胞癌基因的特点：10资料仅供参考,不当之处，请联系改正。正正常常情情况况下下，这这些些c-oncc-onc细细胞胞的的增增殖殖、分分化化和和胚胚胎胎发发育育中中具具有有重重要要的的功功能能，只只有有在在发发生生突突变变或或者者畸畸变变时时才才和和肿肿瘤瘤的的形形成成有有关关，我我们们称称之之为为原癌基因（原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene）正常情况下，这些c-onc细胞的增殖、分化和胚胎发育11资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）n病毒癌基因（病毒癌基因（viral oncogeneviral oncogene，v-oncv-onc）n细胞癌基因（细胞癌基因（cellular oncogenecellular oncogene，c-oncc-onc）n原癌基因（原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene，pro-oncpro-onc）癌基因（oncogene）12资料仅供参考,不当之处，请联系改正。遗传和肿瘤发生课件13资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Growth Factors sis-p28Receptor Tyrosine Kinase c-src c-abl c-mos c-rafCytoplasmic kinase c-src c-abl c-ras c-mas H-ras K-ras N-ras v-crkTranscription Factors myc、fosGrowth Factors14资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二、原癌基因的突变与肿瘤发生二、原癌基因的突变与肿瘤发生n点突变点突变(Point Mutation(Point Mutation）原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。例如：膀胱癌细胞系的例如：膀胱癌细胞系的rasras癌基因第癌基因第1212位密码子位密码子GGCGGC突突 变为变为GTCGTC，使甘氨酸变为缬氨酸。，使甘氨酸变为缬氨酸。二、原癌基因的突变与肿瘤发生点突变(Point Mutati15资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Ras GDPRas GTPRas Ras 16资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n染色体易位（染色体易位（Translocation)Translocation)由由于于染染色色体体断断裂裂与与重重排排导导致致细细胞胞癌癌基基因因在在染染色色体体上上的的位位置置发发生生改改变变，并并使使其其激激活活及具有恶性转化的功能。及具有恶性转化的功能。染色体易位（Translocation)17资料仅供参考,不当之处，请联系改正。BCR/ABL融融合合基基因因编编码码的的蛋蛋白白具具有有增增强强酪酪氨氨酸酸激激酶酶的的活活性性，改改变变了了细细胞胞多多种种蛋蛋白白质质酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化化水水平平和和细细胞胞微微丝丝机机动动蛋蛋白白的的功功能能，从从而而扰扰乱乱了了细细胞胞内内正正常常的的信信号号传传导导途途径径，使使细细胞胞失失去去了了对对周周围围环环境境的的反反应应性性，并并抑抑制制了了凋凋亡亡的发生的发生.BCR/ABL融合基因编码的蛋白具有增强酪氨酸激酶的活性，改18资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n基因扩增基因扩增(Gene(Gene Amplification)Amplification)如在如在4040的神经母细胞瘤细胞中，的神经母细胞瘤细胞中，N-mycN-myc原癌原癌基因被扩增了基因被扩增了200200倍以上。这种基因扩增被认为倍以上。这种基因扩增被认为可产生原癌基因的过量表达。可产生原癌基因的过量表达。基因扩增(Gene Amplification)19资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Homogeneously staining region(HSR)Homogeneously staining region 20资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Double MinuteDouble Minute21资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n病病 毒毒 诱诱 导导 与与 启启 动动 子子 插插 入入 （InsertionInsertion）原原癌癌基基因因附附近近一一旦旦被被插插入入一一个个强强大大的的启启动动子子,如如逆逆转转录录病病毒毒基基因因组组中中的的长长末末端端重重复复序序列列（long long terminal terminal repeat sequencerepeat sequence，LTRLTR），也可被激活。），也可被激活。病毒诱导与启动子插入（Insertion）22资料仅供参考,不当之处，请联系改正。遗传和肿瘤发生课件23资料仅供参考,不当之处，请联系改正。遗传和肿瘤发生课件24资料仅供参考,不当之处，请联系改正。gagpolenv病毒宿主Int生长因子生长因子病毒LTRLTRgagpolenv病毒宿主Int病毒LTRLTR25资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肿瘤抑制基因（肿瘤抑制基因（Recessive oncogene）肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。肿瘤抑制基因（Recessive oncogene）肿瘤26资料仅供参考,不当之处，请联系改正。遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释二次突变假说的解释 遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及27资料仅供参考,不当之处，请联系改正。遗传和肿瘤发生课件28资料仅供参考,不当之处，请联系改正。1982,Knudson 推推测测具具有有肿肿瘤瘤抑抑制制效效应应的的的的等等位位隐隐性性基基因因发发生生突突变变以以后后才才能能导导致致视视网网膜膜膜膜细细胞胞瘤瘤的的发发生生，并并且且在在1976年年推推测测视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤是是染染色色体缺失的结果。体缺失的结果。1983年年，研研究究着着发发现现视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤患患者者13号号染染色色体体发发生生了了缺缺失失，意意味味着着抑抑制制肿肿瘤瘤发发生生的的基基因因被被删除。删除。1986年，科学家成功克隆了年，科学家成功克隆了RB1基因。基因。1982,Knudson 推测具有肿瘤抑制效应的的等位隐性29资料仅供参考,不当之处，请联系改正。细胞杂交试验细胞杂交试验正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1 1肿瘤细胞肿瘤细胞2 2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞30资料仅供参考,不当之处，请联系改正。RbRb基基因因比比较较大大，位位于于人人1313号号染染色色体体q14q14，定定位位于于核核内内，有有磷磷酸酸化化和和非非磷磷酸酸化化两两种种形形式式，非非磷磷酸酸化化形形式称活性型，式称活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。能促进细胞分化，抑制细胞增殖。Rb基因比较大，位于人13号染色体q14，定位于核内，31资料仅供参考,不当之处，请联系改正。RbRb基基因因对对肿肿瘤瘤的的抑抑制制作作用用与与转转录录因因子子（E E2 2F F）有有关关。E E2 2F F是是一一类类激激活活转转录录作作用用的的活活性性蛋蛋白白，在在 G0G0、G1G1期期，低低磷磷酸酸化化型型的的 RbRb蛋蛋白白与与 E E2 2F F结结合合成成复复合合物物，使使 E E2 2F F处处于于非非活活化化状状态态；在在S S期期，RbRb蛋蛋白白被被磷磷酸酸化化而而与与E-2FE-2F解解离离，结结合合状状态态的的E E2 2F F变变成成游游离离状态，细胞立即进人增殖阶段。状态，细胞立即进人增殖阶段。Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E2F）有关。E32资料仅供参考,不当之处，请联系改正。E2FRbActiveTarget GeneE2FRbActiveTarget Gene33资料仅供参考,不当之处，请联系改正。E2FRbInactiveTarget GenePPPPPPPE2FRbInactiveTarget GenePPPPPP34资料仅供参考,不当之处，请联系改正。p53p53基基因因是是一一种种核核内内磷磷酸酸化化蛋蛋白白。P53P53基基因因是是迄迄今今为为止止发发现现的的与与人人类类肿肿瘤瘤相相关关性性最最高高的的基基因因。过过去去一一直直把把它它当当成成一一种种癌癌基基因因，直直至至19891989年年才才知知道道起起癌癌基基因因作作用用的的是是突突变变p53p53，后后来来证证实实野野生型生型p53p53是一种抑癌基因。是一种抑癌基因。p53基因是一种核内磷酸化蛋白。P53基因是迄今为止35资料仅供参考,不当之处，请联系改正。DNA damage Cell cycle abnormalityHypoxiaMdm2p53p53Cell cycle arrested DNA repairCell cycle restartApoptosisDeath and elimination of damaged cellsDNA damage Mdm2p53p53Cell cycl36资料仅供参考,不当之处，请联系改正。三、基因杂合性丢失与肿瘤发生三、基因杂合性丢失与肿瘤发生 杂杂合合性性丢丢失失（Loss Loss of of Heterozygosity)Heterozygosity)即即一一个个位位点点上上两两个个多多态态性性的的等等位位基基因因中中的的一一个个或或两两个个出出现现缺缺失失。杂杂合合性性缺缺失失在在肿肿瘤瘤细细胞胞中中是是一一种种非非经经常常见见的的DNADNA变变异异。抑抑癌癌基基因因的的杂杂合合性性缺失会导致肿瘤的发生缺失会导致肿瘤的发生.三、基因杂合性丢失与肿瘤发生 杂合性丢失（Loss 37资料仅供参考,不当之处，请联系改正。遗传和肿瘤发生课件38资料仅供参考,不当之处，请联系改正。一、肿瘤的多步骤发生一、肿瘤的多步骤发生一、肿瘤的多步骤发生39资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二、癌基因组解剖学计划二、癌基因组解剖学计划 （cancer genome anatomy projectcancer genome anatomy project，CGAPCGAP）nCGAPCGAP网址网址 httP:/www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgaphttP:/www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgapnCGAPCGAP的目标的目标 采采用用具具创创造造性性的的技技术术全全面面透透彻彻地地理理解解癌癌症症的的分分子子生生物物学学机机理理，并并以以此此为为基基础础确确定定与与癌癌症症相相关关的的所所有有基基因因以以及及这这些些基基因因的的改改变变。其其最最终终目目的的是是提提供供一一种种建建立立在在患患者者和相关疾病分子特征基础之上的治疗方法和相关疾病分子特征基础之上的治疗方法.二、癌基因组解剖学计划 （cancer geno40资料仅供参考,不当之处，请联系改正。The EndThe End41