药动学医学课件

药物代谢动力学药物代谢动力学掌握与熟悉：掌握与熟悉：1.1.首过消除、肝肠循环首过消除、肝肠循环等基本概念，等基本概念，2.2.药物体内过程和影响因素；药物体内过程和影响因素；3.3.药动学基本参数的概念及意义药动学基本参数的概念及意义；4.4.消除动力学消除动力学的特点及体内药量与时的特点及体内药量与时 间的关系。间的关系。了解了解:房室模型及意义。房室模型及意义。1.药物代谢动力学掌握与熟悉：1.（absorption)(metabolism)(excretion)(distribution)（absorption)(metabolism)(excretion)(distribution)药物代谢动力学药物代谢动力学2.（absorption)(metabolism)(excre第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运3.第一节 药物分子的跨膜转运3.药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式4.药物通过细胞膜的方式4.Simple diffusionSimple diffusion 脂溶扩散脂溶扩散(1ipiddiffusion)(1ipiddiffusion)：非极性药物非极性药物分子以其所具有的分子以其所具有的脂脂溶性溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差浓度差通过细胞膜的方式。通过细胞膜的方式。5.Simple diffusion 脂溶扩散(1ipiddi特点：特点：1.1.顺浓度顺浓度梯度扩散，梯度扩散，不耗能。不耗能。2.2.无选择性。无选择性。3.3.无饱和现象。无饱和现象。4.4.无竞争性抑制无竞争性抑制。Simple diffusionSimple diffusion6.特点：Simple diffusion6.载体转运载体转运特点：特点：借助于载体、常耗能、借助于载体、常耗能、逆浓度转运、具有逆浓度转运、具有饱和性、具有选择性、存饱和性、具有选择性、存在竞争在竞争。载体载体：P-糖蛋白、转运体（阳、阴离子）糖蛋白、转运体（阳、阴离子）存在部位存在部位：肾小管、胆道、血脑屏障、胃：肾小管、胆道、血脑屏障、胃肠道肠道方式方式：主动转运、易化扩散。：主动转运、易化扩散。7.载体转运7.影响药物跨膜的因素影响药物跨膜的因素药物解离度及体液药物解离度及体液PH值值药物浓度差及细胞膜通透性、面积和药物浓度差及细胞膜通透性、面积和厚度厚度血流量血流量细胞膜转运蛋白的量和功能细胞膜转运蛋白的量和功能8.影响药物跨膜的因素药物解离度及体液PH值8.分子（非解离型）分子（非解离型）极性低，疏水，溶极性低，疏水，溶于脂，容易通过细胞膜；于脂，容易通过细胞膜；离子离子（解离型）（解离型）极性高，亲水，不溶极性高，亲水，不溶于脂，不易通过膜的脂质层。于脂，不易通过膜的脂质层。因而被限制在因而被限制在膜的一侧，此种现象称为膜的一侧，此种现象称为离子障离子障(ion(ion trapping)trapping)。Simple diffusionSimple diffusion9.Simple diffusion9.简单扩散达到动态平衡时，解离型和非解简单扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物的比值。离型药物的比值。10.简单扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物注：注：1、非解离型药物的多少，取决于药物的解离非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数常数(Ka)和体液的和体液的pH，2、式中、式中pKa是解离常数是解离常数(Ka)的负对数值的负对数值 3、pKa等于弱酸性或弱碱性药物在等于弱酸性或弱碱性药物在50 解离解离时溶液的时溶液的pH值。值。11.注：1、非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数(Ka)和体 （1）弱酸性药物在酸性环境中非离子型）弱酸性药物在酸性环境中非离子型多，多，在胃中即可被吸收。如阿司匹林在胃中即可被吸收。如阿司匹林 （2）弱碱性药物在碱性环境中非离子型多）弱碱性药物在碱性环境中非离子型多主要在小肠（肠液主要在小肠（肠液pH7.4)吸收。如：利舍平吸收。如：利舍平为弱碱，为弱碱，pKa为为6.6，（3）强酸、强碱，强酸、强碱，以及极性强的季铵盐，以及极性强的季铵盐，可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。收。（4）膜两侧）膜两侧pH值不同能改变药物转运方值不同能改变药物转运方向。向。可用于解毒，例巴比妥类中毒的解救。可用于解毒，例巴比妥类中毒的解救。说明？说明？12.（1）弱酸性药物在酸性环境中非离子型多，在胃中即第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程13.第二节 药物的体内过程13.药物的吸收药物的吸收absorption定定义义：药药物物自自给给药药部部位位进进入血液循环的过程。入血液循环的过程。意义：意义：药药物物作作用用的的快快慢慢与与其其吸吸收收速度相关。速度相关。14.药物的吸收absorption定义：药物自给药部位进入血液药物的吸收药物的吸收 给药途径：给药途径：吸入、肌注、皮下吸入、肌注、皮下注射、舌下和直肠、口服、皮肤注射、舌下和直肠、口服、皮肤15.药物的吸收 给药途径：吸入、肌注、皮下注射、舌下和直肠、口口服口服为最常用给药途径为最常用给药途径，主要吸收部主要吸收部位在位在肠道。肠道。药物在胃肠道的吸收药物在胃肠道的吸收16.口服为最常用给药途径，主要吸收部位在肠道。药物在胃肠道的吸收药物方面的因素：药物方面的因素：药物的理化性质药物的理化性质：分子小、脂溶性大、极性低：分子小、脂溶性大、极性低 药物易吸收。药物易吸收。药物剂型药物剂型：缓释制剂、控释制剂缓释制剂、控释制剂。影响药物胃肠道吸收的因素影响药物胃肠道吸收的因素胃肠道方面的因素：胃肠道方面的因素：胃肠的蠕动度、胃肠道的胃肠的蠕动度、胃肠道的pHpH值、与胃内容物的相值、与胃内容物的相互作用、胃肠分泌物的影响等。互作用、胃肠分泌物的影响等。17.药物方面的因素：影响药物胃肠道吸收的因素胃肠道方面的因素：First pass effect：首过消除，首过消除，药物在肠道吸收后，通过药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物被肝脏代谢，门脉进入肝脏，部分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少。进入体循环的量减少。舌下及直肠舌下及直肠给给药可避免。药可避免。18.First pass effect：首过消除，药物在肠道吸收分布分布(distribution)定义：定义：药物通过血液循环运送药物通过血液循环运送到机体各组织的过程。到机体各组织的过程。影响因素影响因素：血浆蛋白结合率、血浆蛋白结合率、局部血流量、与组织的亲和力、局部血流量、与组织的亲和力、体液的体液的pHpH、药物的脂溶性、药物的脂溶性、特特殊细胞屏障（血脑、胎盘）等。殊细胞屏障（血脑、胎盘）等。19.分布(distribution)定义：药物通过血液循环运送到血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 D D D+P DPD+P DP临时储库：可逆性、暂时失活、动态平临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率）、无选择性衡（结合率）、无选择性在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收收.在消除过程中，游离型药物被除去，反在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，结合型药物可进行补充应平衡左移，结合型药物可进行补充.20.血浆蛋白结合率 D D+P DP 20两种结合率高的药物可能竞争与同一两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生蛋白结合而发生置换现象置换现象，增加血中，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如：游离型药物浓度，毒性可增加，如：-保泰松保泰松 +双香豆素双香豆素 出血不止出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸核黄疸血浆蛋白血浆蛋白过少或变质过少或变质，蛋白结合率，蛋白结合率，易中毒，易中毒血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率21.两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加并非所有的都有临床意义；并非所有的都有临床意义；血浆蛋白结合率高、分布容积小、血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢及治疗指数低的药物。消除慢及治疗指数低的药物。22.并非所有的都有临床意义；22.器官血流量器官血流量以肝、肾、脑，肺血流量多以肝、肾、脑，肺血流量多例：例：硫贲妥钠：（硫贲妥钠：（再分布）再分布）先到血量多、类脂质高的先到血量多、类脂质高的 脑，迅速麻醉（起效快）脑，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪组织，后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短迅速清醒（维持时间短）23.器官血流量以肝、肾、脑，肺血流量多23.药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力是药物具有选择性的重要原因。是药物具有选择性的重要原因。但有时药物分布多的组织，不一但有时药物分布多的组织，不一定是它们发挥疗效的靶器官。定是它们发挥疗效的靶器官。某些药物对特殊组织有较高亲和某些药物对特殊组织有较高亲和力。力。24.药物与组织的亲和力是药物具有选择性的重要原因。24.体液体液pHpH与药物理化性质与药物理化性质 胞内胞内pH7,pH7,胞外胞外pH7.4pH7.4 弱酸性药弱酸性药在胞外稍高，在胞外稍高，弱碱性药弱碱性药胞内稍胞内稍多。多。例：巴比妥类中毒时，例：巴比妥类中毒时，碱化血液及尿液碱化血液及尿液，弱酸性药从脑弱酸性药从脑血，再肾排出血，再肾排出25.体液pH与药物理化性质25.体内屏障体内屏障血脑屏障血脑屏障胎盘屏障胎盘屏障血眼屏障血眼屏障26.体内屏障血脑屏障26.药物在机体的影响下，发生化药物在机体的影响下，发生化学结构的改变，即学结构的改变，即药物的代谢药物的代谢,又又称药物的转化或生物转化称药物的转化或生物转化(biotransformation)(biotransformation)。metabolism27.metabolism27.metabolism灭活灭活：活性药物转化为无活性代谢物，：活性药物转化为无活性代谢物，多数属于此；多数属于此；形成活性代谢物形成活性代谢物：母药：维拉帕米母药：维拉帕米 去甲维拉帕米去甲维拉帕米 母药：普鲁卡因胺母药：普鲁卡因胺 乙酰普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺母药母药 吗啡吗啡-6-6-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷形成毒性产物形成毒性产物：对乙酰氨基酚：对乙酰氨基酚前药前药 ：左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺28.metabolism灭活：活性药物转化为无活性代谢物，28.生物转化主要器官：生物转化主要器官：肝脏肝脏生物转化分两步：生物转化分两步：第一步使多数药物灭活第一步使多数药物灭活 第二步使药物极性增加第二步使药物极性增加。metabolism29.生物转化主要器官：肝脏metabolism29.Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合生物转化的步骤和方式生物转化的步骤和方式30.Phase I药物结合药物无活性 活性或药物亲脂 亲水Phase I氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合生物转化的步骤和方式生物转化的步骤和方式细胞色素细胞色素P450P450酶酶环氧化物水合酶环氧化物水合酶水解酶水解酶黄素单加氧酶黄素单加氧酶醇脱氢酶醇脱氢酶醛脱氢酶醛脱氢酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶硫酸转移酶硫酸转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶甲基转移酶甲基转移酶31.Phase I氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH药物氧化代谢药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6 细胞色素细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系1.功能强功能强2.选择性低选择性低3.变化大变化大4.具有多型性具有多型性5.具有多态性具有多态性6.可诱导可抑制可诱导可抑制32.药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYPl药酶诱导药酶诱导(Induction)：苯巴比妥苯巴比妥、利福平，环境、利福平，环境污染物等污染物等自身耐受性自身耐受性(引起耐受性引起耐受性)交叉耐受性交叉耐受性(同一药物代同一药物代谢酶的底物谢酶的底物)l药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：氯霉素、别嘌醇、氯霉素、别嘌醇、西米替丁、普罗地芬等竞争西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱导氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松药骨松药)浓度（浓度（g/g组织）组织）时间（小时）时间（小时）大鼠，注射诱导剂大鼠，注射诱导剂2次次/日日 4日日33.药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染排泄途径：排泄途径：肾脏肾脏(主要主要)消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等 排泄（排泄（Excretion)Filtration Active secretion ReabsorptionAcid Base99%of H20+Lipid solubledrugsPlasma flow650ml/minGlomerular Fitration Rate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式药物经肾脏排泄的方式34.排泄途径：排泄（Excretion)Filtration肾小管重吸收肾小管重吸收 碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，利酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物再吸收，加速其用离子障原理阻止药物再吸收，加速其排泄，这是临床药物中毒常用的解毒方排泄，这是临床药物中毒常用的解毒方法。法。35.肾小管重吸收 碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿肾排泄药物的特点肾排泄药物的特点1 1、尿药浓度高、尿药浓度高 治疗泌尿系统疾病，但损害肾脏如治疗泌尿系统疾病，但损害肾脏如 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素2 2、尿药重吸收、尿药重吸收 药物重吸收入血，药效延长药物重吸收入血，药效延长3 3、竞争抑制现象、竞争抑制现象 有些药物可在近曲小管主动分有些药物可在近曲小管主动分 泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制 （丙磺舒丙磺舒 +青霉素）青霉素）4 4、影响因素、影响因素 肾功能、尿液肾功能、尿液pHpH值值36.肾排泄药物的特点1、尿药浓度高 治疗泌尿系统疾病，但损害肾LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄胆汁排泄(Biliary excretion)&肝肠循环肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct消消 化化 道道 排排 泄泄 37.LiverGutFeces excretionPortal 第三节第三节 房室模型房室模型38.第三节 房室模型38.房室模型房室模型药物的体内过程是随时间推移而变化药物的体内过程是随时间推移而变化的的动态过程动态过程。此模型把机体视为一个。此模型把机体视为一个系统系统，系统内部按动力学特点将机体，系统内部按动力学特点将机体划分为若干房室（划分为若干房室（compartmentcompartment），），房室内房室内药物转运速率相同药物转运速率相同。药物可进。药物可进出房室，为一开放系统。出房室，为一开放系统。39.房室模型药物的体内过程是随时间推移而变化的动态过程。此模型把单室模型单室模型 药物进入体内后，能迅速、均匀药物进入体内后，能迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后消分布到全身各组织、器官和体液中，然后消除。可以把整个机体看成药物转运动态平衡除。可以把整个机体看成药物转运动态平衡的的“均一单元均一单元”。双室模型双室模型 药物进入体内后，能迅速进入机药物进入体内后，能迅速进入机体的某些部位，对另一些部位，需要一段时体的某些部位，对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。间才能完成分布。中央室中央室：心、肝、脾、肺、肾：心、肝、脾、肺、肾周边室周边室：骨骼、脂肪、肌肉：骨骼、脂肪、肌肉房室模型房室模型40.单室模型 药物进入体内后，能迅速、均匀分布到全身各组织、房室模型房室模型Ct=C0e-ketCt=Ae-t+Be-t41.房室模型Ct=C0e-ketCt=Ae-t+Be第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学42.第四节 药物消除动力学42.体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics)：n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)43.体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学一级消除动力学一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度转运（消除）速度与浓度成正比成正比T1/2=0.693/kt44.一级消除动力学 T1/2=0.693/kt44.常规坐标图常规坐标图半对数坐标图半对数坐标图45.常规坐标图半对数坐标图45.特点特点半对数半对数坐标上的时量曲线为直线坐标上的时量曲线为直线,斜率为斜率为-Ke/2.303-Ke/2.303消除速度与消除速度与C C相关，相关，恒比消除恒比消除；半衰期恒定半衰期恒定。大多数药物按此消除大多数药物按此消除46.特点半对数坐标上的时量曲线为直线,斜率为-Ke/2.303T T1/21/2意义意义确定给药间隔；确定给药间隔；单次给药经单次给药经5 5个半衰期药物自体内个半衰期药物自体内基本清除；基本清除；恒速给药，经恒速给药，经5 5个半衰期药物达到个半衰期药物达到稳态浓度。稳态浓度。47.T1/2意义确定给药间隔；47.零级动力学零级动力学当当n=0时，时，dC/dt=-KC0=-K 将上式积分得将上式积分得:Ct=C0 Kt以以C为纵座标、为纵座标、t为横座标作图呈直为横座标作图呈直线线,斜率为斜率为-K.48.零级动力学当n=0时，dC/dt=-KC0=-K 48时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级对数浓度对数浓度一级一级浓度浓度49.时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度49.零级动力学消除的特点：零级动力学消除的特点：（1）半对数半对数坐标上的时量曲线为曲线坐标上的时量曲线为曲线（2）消除速度与消除速度与C C无关无关，恒，恒量量消除。消除。（3 3）药物的半衰期不为常数，）药物的半衰期不为常数，t t1/21/2与与C C有关有关=0.5C=0.5C0 0/K/K0 0 当机体消除功能低下或用药量超过机体的最大清当机体消除功能低下或用药量超过机体的最大清除能量时，药物按除能量时，药物按零级动力学消除零级动力学消除.50.零级动力学消除的特点：50.混合消除动力学混合消除动力学nVmVm是该过程的最大速率，是该过程的最大速率，nKmKm是米是米曼常数，它表示消除速率达曼常数，它表示消除速率达到到VmVm一半时的药物浓度。一半时的药物浓度。n例例：乙醇、苯妥英钠、保泰松、茶碱：乙醇、苯妥英钠、保泰松、茶碱等。等。51.混合消除动力学Vm是该过程的最大速率，51.52.52.第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系53.第五节 体内药物的药量-时间关系53.一次给药的药时曲线一次给药的药时曲线54.一次给药的药时曲线54.药时曲线药时曲线CmaxCmaxTpeakTpeak有效时间有效时间AUCAUC起效快慢与吸收速率有关起效快慢与吸收速率有关持续时间与消除速率有关持续时间与消除速率有关55.药时曲线Cmax起效快慢与吸收速率有关持续时间与消除速率有关AUCAUC意义：意义：1.1.表示吸收进入血循环药物的量表示吸收进入血循环药物的量2.2.求参数，如求参数，如CLCL、生物利用度、生物利用度AUCAUC0-0-=A B A B +56.AUC意义：AUC0-=A B+56.minimal toxic concentration minimal effect concentration minimal toxic concentration minimal effect concentration 多次给药时，随着次数增加，血药浓多次给药时，随着次数增加，血药浓度不断递增，但当给药量等于消除量度不断递增，但当给药量等于消除量时，血药浓度不再增加，而是在稳态时，血药浓度不再增加，而是在稳态水平上下波动，此浓度成为稳态血药水平上下波动，此浓度成为稳态血药浓度，也称浓度，也称坪浓度。坪浓度。多次给药多次给药57.minimal toxic concentration mi连续恒速给药连续恒速给药 每隔一个每隔一个t t1/21/2 给一次药给一次药A A t t1/21/2数数 累积量累积量 消除量消除量 剩余量剩余量 1 100%1 100%A 50%A 50%AA 50%A 50%A 2 150%A 75%A 75%A 2 150%A 75%A 75%A 3 175%A 87.5%A 87.5%A 3 175%A 87.5%A 87.5%A 4 187.5%A 93.8%A 93.8%A 4 187.5%A 93.8%A 93.8%A 5 193.8%A 96.9%A 96.9%A 5 193.8%A 96.9%A 96.9%A 6 196.9%A 98.4%A 98.4%A 6 196.9%A 98.4%A 98.4%A 7 198.4%A 99.2%A 99.2%A 7 198.4%A 99.2%A 99.2%A58.连续恒速给药 每隔一个t1/2 给一次药A58.T T1/21/2意义意义确定给药间隔；确定给药间隔；单次给药经单次给药经5 5个半衰期药物自体内个半衰期药物自体内基本清除；基本清除；恒速给药，经恒速给药，经5 5个半衰期药物达到个半衰期药物达到稳态浓度。稳态浓度。59.T1/2意义确定给药间隔；59.Css的高低与的高低与负相关负相关Css的高低与的高低与Dm正相关正相关CssCss的波幅与的波幅与正相关正相关Css的波幅与的波幅与Dm正相关正相关60.Css的高低与负相关Css的高低与Dm正相关Css的波幅与连续恒速给药连续恒速给药 Css=AUCss/=F*D/CL*61.连续恒速给药 Css=AUCss/=F*D/CL*61第六节第六节 药动学参数药动学参数62.第六节 药动学参数62.1.1.半衰期半衰期,t,t1/21/2 half life血浆药物浓度下降一半的时间。血浆药物浓度下降一半的时间。63.1.半衰期,t1/2 half life血浆药物浓T T1/21/2意义意义确定给药间隔确定给药间隔；单次给药经单次给药经5 5个半衰期药物自体内个半衰期药物自体内基本清除；基本清除；恒速给药，经恒速给药，经5 5个半衰期药物达到个半衰期药物达到稳态浓度。稳态浓度。64.T1/2意义确定给药间隔；64.2.2.血浆清除率血浆清除率,（clearance CL)clearance CL)表示单位时间内多少容积的血表示单位时间内多少容积的血浆中的药物被消除干净。浆中的药物被消除干净。CL=A/AUC=K*VdCL=A/AUC=K*Vd反映肝、肾功能状态反映肝、肾功能状态65.2.血浆清除率,（clearance CL)表示单位时间 3.表观分布容积表观分布容积(Volume of distribution)当血浆和组织内药物分布达到平衡后，当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。内分布时所需体液容积。Vd A C0 Vd是计算值，非体内生理空间，只是计算值，非体内生理空间，只表示药物在体内分布广窄程度。表示药物在体内分布广窄程度。66.3.表观分布容积 当血浆和组织内药物分布达 Vd大小取决于：大小取决于：药物理化性质（药物理化性质（pKapKa等）等）在组织中的分配系数在组织中的分配系数与血浆蛋白或组织蛋白结合率与血浆蛋白或组织蛋白结合率67.Vd大小取决于：67.VdVd意义意义推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围70kg70kg的人体，总含水量为的人体，总含水量为404046L46L，血浆血浆3L 3L 404046L 46L 细胞外液细胞外液131316L16L 细胞内液细胞内液252528L28LVd=5LVd=5L，基本分布在血液；，基本分布在血液；Vd=10Vd=1020L20L，主要分布在细胞外液；，主要分布在细胞外液；Vd=40LVd=40L，主要分布在细胞内、外液；，主要分布在细胞内、外液；Vd=100Vd=100200L200L，大量分布或贮存在组织内或，大量分布或贮存在组织内或某些器官中某些器官中68.Vd意义推测药物在体内的分布范围68.例如：Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=641 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 VdVd意义意义 计算用药剂量：Vd A C069.例如：69.生物利用度，生物利用度，F Fbioavailabilitybioavailability定义：定义：药物经血管外途径给药后吸收进药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环的相对量。入全身血液循环的相对量。F=A/D*100%F=A/D*100%70.生物利用度，Fbioavailability定义：药物经血绝对绝对F=血管外给药血管外给药AUC静注给药静注给药AUC 相对相对F=受试药受试药AUC 标准药标准药AUC评价评价药物吸收率药物吸收率，药物制剂质量药物制剂质量、生生物等效性物等效性等指标。等指标。生物利用度包括生物利用度包括71.绝对F=生物利用度包括71.生物等效性生物等效性72.生物等效性72.反应生物等效性参数反应生物等效性参数AUCCmaxTpeak73.反应生物等效性参数AUC73.第七节第七节 药物剂量的药物剂量的 设计与优化设计与优化74.第七节 药物剂量的 设计与优化74维持量的确定维持量的确定依据稳态血药浓度公式：依据稳态血药浓度公式：给药速度给药速度=CL*CSS/F75.维持量的确定依据稳态血药浓度公式：75.某病人病情危急，需立即达到稳态某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药浓度以控制，应如何给药问问 题题s其它方法其它方法s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s加大剂量加大剂量 76.某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药问 题其Time Plasma Drug ConcentrationMTCMECs 加大剂量加大剂量77.Time Plasma Drug ConcentrationTime Plasma Drug ConcentrationMTCMECs 缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间78.Time Plasma Drug Concentration临床意义临床意义 负荷量负荷量,可立即达到有效可立即达到有效C C的药量的药量 维持量维持量,用于维持有效用于维持有效CssCss的药量的药量负荷量负荷量=靶浓度（靶浓度（Cp)*Vss/F79.临床意义 负荷量,可立即达到有效C的药量79.最佳给药方案最佳给药方案:每隔一个每隔一个 t t1/2 1/2 给给予维持量，首剂加倍予维持量，首剂加倍80.最佳给药方案:每隔一个 t1/2 给予维持量，首剂加倍80给药个体化给药个体化确定靶浓度确定靶浓度估算参数估算参数计算负荷量及维持量计算负荷量及维持量估计达稳态后血药浓度估计达稳态后血药浓度实测病人血药浓度实测病人血药浓度修正靶浓度修正靶浓度重复重复81.给药个体化确定靶浓度81.82.82.