艾滋病自然史及抗病毒治疗概论课件

艾滋病自然史及抗病毒治疗概论艾滋病自然史及抗病毒治疗概论艾滋病自然史及抗病毒治疗概论艾滋艾滋病病毒HIVHumanImmunodeficiencyVirusH=Human（人类）I=Immunodeficiency（免疫缺陷）V=Virus（病毒）2艾滋病病毒HIVH=Human（人类）I=Immunode艾滋病AIDSA=Acquired,notinherited（获得性）I=WeakenstheImmunesystem（免疫缺陷）D=Deficiencyofcertainwhitebloodcellsintheimmunesystem（免疫功能缺陷）S=Syndrome,agroupofsymptomsorillnessesasaresultofHIVinfection（综合症）3艾滋病AIDSA=Acquired,notinheritHIV的结构4HIV的结构4AIDSviruses:ColoredscanningelectronmicrographofaT-lymphocytebloodcell(green)infectedwithHIV(red).55电镜下结构HIV病毒体呈球病毒体呈球形，直径约形，直径约100120nm。成熟的成熟的HIV-1呈呈现一致密的圆现一致密的圆锥状核心和一锥状核心和一个病毒包膜个病毒包膜6电镜下结构6HIV结构HIV呈20面体立体对称球形颗粒表面有刺突状结构的糖蛋白GP41,GP1207HIV结构HIV呈20面体立体对称球形颗粒7分为包膜及核心两部分GP41蛋白横跨类脂双层，GP41外端连接GP120包膜下有一层基质蛋白P17附着脂质双层膜的内层（起稳定作用）P17类脂双层8P17类脂双层8HIV核衣壳核心蛋白P24基因组genomeRNA:和其它逆转录病毒基因组一样为二倍体基因，核心内有两条相同的单链RNA链 由氢键将两个RNA分子连接成70sRNA逆转录酶（P66/51）和整合酶P329HIV9HIV感染的病理机制感染的病理机制12HIV感染的病理机制12HIV-1的生命周期1.1.结合与感染结合与感染结合与感染结合与感染2.2.反转录和反转录和反转录和反转录和 DNADNA的整合的整合的整合的整合 3.3.转录和翻译转录和翻译转录和翻译转录和翻译4.4.修饰与组装修饰与组装修饰与组装修饰与组装5.5.出芽与成熟出芽与成熟出芽与成熟出芽与成熟13HIV-1的生命周期1.结合与感染2.反转录和DNA的HIV在体内的播散过程HIV暴露24内，攻击或被皮肤或粘膜的树突状细胞俘获暴露5天后，感染细胞进入淋巴结，最终进入血循环，在血中病毒增殖速度加快感染HIV的宿主细胞最终死亡HIV利用宿主细胞持续复制每天病毒复制的数量达千万以上14HIV在体内的播散过程HIV暴露24内，攻击或被皮肤或粘膜HIV感染的自然史下列每一期都有传染性血清转换期血清转换期无症状期无症状期症状期症状期艾滋病期艾滋病期15HIV感染的自然史下列每一期都有传染性15HIV感染的自然史血清转换期血清转换期急性感染症状：感染病毒约一月左右出现症状，急性感染症状：感染病毒约一月左右出现症状，如发热、疲乏、头痛、腹泻、关节痛等。如发热、疲乏、头痛、腹泻、关节痛等。3-143-14天后自然消失天后自然消失窗口期窗口期人体在感染了人体在感染了HIVHIV后，通常后，通常1-31-3个月发生个月发生HIVHIV抗体转阳抗体转阳从感染从感染HIVHIV到产生抗体称为到产生抗体称为“窗口期窗口期”一般认为一般认为“窗口期窗口期”为为1-31-3个月，有些可达个月，有些可达6 6个月个月16HIV感染的自然史血清转换期16HIV感染的自然史无症状感染期无症状感染期此期病人无明显症状，从表面上看及正常人无此期病人无明显症状，从表面上看及正常人无异，但具有传染性异，但具有传染性部分病人可出现持续性全身性淋巴腺病部分病人可出现持续性全身性淋巴腺病(PGL)(PGL)此期可达此期可达2 21515年以上，平均在年以上，平均在7 71010年间年间17HIV感染的自然史17HIV感染的自然史艾滋病前期艾滋病前期出现症状，如鹅口疮，口腔毛状白斑，出现症状，如鹅口疮，口腔毛状白斑，全身性症状等全身性症状等18HIV感染的自然史艾滋病前期1819192020HIV感染的自然史艾滋病期艾滋病期免疫系统被严重破坏，出现各种免疫系统被严重破坏，出现各种机会性感染和其他艾滋病指征性疾病机会性感染和其他艾滋病指征性疾病21HIV感染的自然史艾滋病期21HIV感染的自然病史Source:Fauci，A.，Pantaleo，D.，StanleyS.，Weismann，D.Annals of Internal 药物药物124:6754-3，1996周周年年CD4+T淋巴细胞数淋巴细胞数(/mmm3)HIV/RNA拷贝数拷贝数/ml血浆血浆1071061051041031020 3 6 9 121 2 3 45 6 7 89 10 111200110010009008007006005004003002001000原发感染原发感染急性急性HIV综合征综合征病毒播散病毒播散淋巴器官种植淋巴器官种植临床潜伏期临床潜伏期自身症状自身症状机会性感染机会性感染死亡死亡22HIV感染的自然病史Source:Fauci，A.，2323并发症及CD4细胞数的关系（Arch Intern Med,1995,155）CD4细胞数 感染性并发症 非感染性并发症500/mm3 急性逆转录病毒综合征 持续性全身淋病腺病念珠菌性阴道炎 吉兰-巴雷综合征 肌病 无菌性脑膜炎200500/mm3 肺炎球菌和其它细菌性肺炎 子宫颈上皮肉瘤 宫颈癌 肺结核 带状疱疹 鹅口疮 特异性B 细胞淋巴瘤 隐孢子虫病 贫血 多发性单神经炎 卡波济肉瘤 口腔毛壮白斑病 特发性血小板减少性紫癜何奇金淋巴瘤 淋巴细胞间质肺炎200/mm3 卡氏肺孢子虫肺炎 消瘦 周围神经紊乱 HIV相关痴呆 组织孢浆菌病 球孢子菌病 心肌病 空泡性脊髓炎 粟粒性/肺外结核 进行性多发性神经根病 多发性多灶性脑白质病 何奇金淋巴瘤100/mm3 弥漫性单纯疱疹 弓形体病 隐球菌病 慢性阴孢子充病 微孢子充病 念珠菌食道炎50/mm3 弥漫性巨细胞病毒感染 中枢神经淋巴瘤 鸟分枝杆菌综合征24并发症及CD4细胞数的关系（Ar世界卫生组织成年人HIV临床分期临床临床1期期无症状期无症状期1,无症状,2,持续性、全身性的淋巴结病临床临床2期期轻度病情轻度病情,1,体重减轻5102,唇周溃烂或皲裂（口角炎）3,瘙痒性皮疹（脂溢性皮炎或痒疹）4,带状疱疹5,反复发生的上呼吸道感染，（鼻窦炎，扁桃体炎，咽炎，舌炎，耳炎）6,复发性口腔溃疡7，灰指甲WHO临床临床3期期中度病情中度病情1,体重下降102,慢性腹泻一个月以上，3，顽固性发热一个月以上，4，顽固的口腔念珠菌感染，毛状粘膜白斑病5,肺结核6,严重细菌性感染（肺炎、胸膜炎，盆腔炎，脓肿，细菌性败血症，肌炎）7，急性坏死溃疡性胃炎，腹腔炎，腹膜炎8，无原因的贫血（低于8g/dll）中性粒细胞减少（below0.5x109/l），血小板减少(below),neutropenia()and/orchronic(below50 x109/l)25世界卫生组织成年人HIV临床分期临床1期无症状期25WHO临床临床4期期重度病情重度病情艾滋病期艾滋病期1，HIV消耗性综合征2，卡氏肺囊虫肺炎3，复发的严重细菌性肺炎、4，慢性单纯疱疹感染、5，念珠菌性食道炎（或者气管、支气管、肺真菌感染）6，肺外结核、7，卡波济肉瘤、8，巨细胞病毒感染（视网膜炎或除了肝脾淋巴结之外的其他器官感染）、9，脑弓形体病、HIV脑病、10，肺外隐球菌感染（包括胸膜炎）,11，弥漫的非结核分支杆菌感染（MAC）、12，进行性多灶性脑白质病（PML）、13，弥漫性真菌感染、14，复发性的败血症（包括非伤寒沙门氏菌）、15，淋巴瘤（脑淋巴瘤或B细胞非何杰金氏淋巴瘤）、16，侵袭性宫颈癌、17，HIV相关性肾病或HIV相关性心肌病。26WHO临床4期重度病情艾滋病期26艾滋病抗病毒治疗（艾滋病抗病毒治疗（AntiretroviraltherapyART）艾滋病抗病毒治疗（AntiretroviraltherapyART）又称高效抗逆转录病毒疗法（HighlyActiveAntiretroviralTherapyHAART），是艾滋病研究中最突出的进展。使艾滋病的管理由姑息治疗和临终关怀转变为积极的抗病毒治疗。27艾滋病抗病毒治疗（AntiretroviraltheraART后发病、死亡率下降后发病、死亡率下降死亡率死亡率发病率发病率012345671996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003每年每每年每100人发病人数人发病人数051015201996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003每年每每年每100人死亡人数人死亡人数28ART后发病、死亡率下降死亡率发病率0123456719964月月11月月294月11月29治疗目标相对水平相对水平相对水平相对水平月数月数月数月数HIVHIV感染后年数感染后年数感染后年数感染后年数CD4+T细胞细胞血浆病毒量血浆病毒量急性急性HIVHIV感染症状感染症状检测下限检测下限是否能持久是否能持久?30治疗目标相对水平月数HIV感染后年数CD4+T细胞血浆病抗病毒治疗的目标减少HIV相关的发病率和死亡率改善生活质量重建或者维持免疫功能抑制病毒载量小于50copies/ml预防母婴传播减少免疫重建综合症较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率获得正常的期望寿命减少HIV的传播31抗病毒治疗的目标减少HIV相关的发病率和死亡率313333核苷类似物核苷类似物NRTIsTenofovir(TDF)替诺福韦替诺福韦Abacavir(ABC)阿巴卡韦阿巴卡韦Didanosine(ddI)去羟肌苷去羟肌苷Emtricitabine(FTC)恩曲他滨恩曲他滨Lamivudine(3TC)拉米夫定拉米夫定Stavudine(d4T)司他夫定司他夫定Zidovudine(ZDV)齐多夫定齐多夫定Zalcitabine(ddC)扎西他滨扎西他滨withdrawn 2005 （已淘汰）（已淘汰）3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDFTDF/FTC/EFVD4T/3TC/NVP34核苷类似物NRTIsTenofovir(TDF)替诺福韦非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂名称名称 剂量剂量 常见的副作用常见的副作用地地拉拉韦韦定定（DLVDLV）服服药药片片数数多多，且且每每天天三三次次服服药药，皮皮疹疹发发生生率率高高，很很少少使用使用奈韦拉平奈韦拉平NNRTI 2OOmg/NNRTI 2OOmg/日日连服两周连服两周 皮疹一般为自限性，发生于皮疹一般为自限性，发生于(Nevirapine)(Nevirapine)然后然后400mg/400mg/日日 40%40%的病人的病人,(10%,(10%为为/*)/*)施多宁（依非韦伦）施多宁（依非韦伦）600mg,600mg,每日一次每日一次 头晕、失眠，多梦等头晕、失眠，多梦等 EtravirineEtravirine 400mg 400mg，每日二次，每日二次 皮疹，头晕等，但程度较轻，皮疹，头晕等，但程度较轻，（TMC 125TMC 125）耐受性较好耐受性较好 NNRTIs单独使用及长期毒性无明显关系，相反单独使用及长期毒性无明显关系，相反Pis和和NRTIs合用合用与脂质营养不良（与脂质营养不良（lipodystrophy）有关）有关EtravirineEtravirine耐药屏障高于其他的耐药屏障高于其他的NNRTIsNNRTIs类药物，可用于对前两者类药物，可用于对前两者耐药的患者。耐药的患者。35非核苷类逆转录酶抑制剂名称蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂(PIs)firstland商品名商品名通用名通用名生产厂家生产厂家日期日期Agenerase安泼那韦安泼那韦amprenavir,APVGlaxoSmithKline99Aptivus5替拉那韦替拉那韦tipranavir,TPVBoehringerIngelheim05Crixivan2茚地那韦茚地那韦indinavir,IDV,Merck96Fortovase沙奎那韦沙奎那韦saquinavir(nolongermarketed)Hoffmann-LaRoche97Invirase4沙奎那韦沙奎那韦saquinavirmesylate,SQVHoffmann-LaRoche95Kaletra6克力芝克力芝lopinavirandritonavir,LPV/RTVAbbottLaboratories00Lexiva1福沙那韦福沙那韦FosamprenavirCalcium,FPVGlaxoSmithKline03Norvir3利托那韦利托那韦ritonavir,RTVAbbottLaboratories96Prezista9地瑞那韦地瑞那韦darunavirTibotec,Inc.06Reyataz7阿扎那韦阿扎那韦atazanavirsulfate,ATVBristol-MyersSquibb03Viracept8那非那韦那非那韦nelfinavirmesylate,NFVAgouronPharmaceuticals9736蛋白酶抑制剂(PIs)firstland商品名进入抑制剂进入抑制剂（Entry-Ins）类别类别药品名药品名商品名商品名日期日期附着抑制剂概念性阶段，无上市药物辅助受体拮抗剂（CCR5拮抗剂）马拉韦罗马拉韦罗maraviroc，MVCSelzentry07融合抑制剂恩夫韦肽恩夫韦肽enfuvirtide，T-20Fuzeon0337进入抑制剂（Entry-Ins）类别药品名商品名日期附着整合酶抑制剂（INIs）商品名商品名通用名通用名厂家厂家日期日期Isentress（艾生特）拉替拉韦拉替拉韦raltegravir默沙东默沙东07GS9193埃替拉韦埃替拉韦elvitegravirGilerd未上市未上市38整合酶抑制剂（INIs）商品名通用名厂家日期Isentr成熟抑制剂在HIV复制周期的晚期抑制HIV复制，例如：抑制新病毒颗粒出芽。Bevirimat（PA-457）、UK-201844，还在临床研究中，未上市。39成熟抑制剂在HIV复制周期的晚期抑制HIV复制，例如：抑制新免疫疗法疗效不确切，临床未显示益处，仅可尝试作为辅助手段使用。40免疫疗法疗效不确切，临床未显示益处，仅可尝试作为辅助手段使用414142424343ARV治疗原理治疗原理44ARV治疗原理44抗逆转录病毒的治疗（ART）方案变迁1，单一药物治疗。美国于1987年应用AZT进行单种药物进行抗逆转录病毒治疗（ART），治疗初期有疗，几乎100%的患者在治疗12周后出现病毒的反跳。2，二种核苷类药物联合治疗。1995年提出了2种核苷类药物联合治疗的效果优于单核苷类药物的疗效。3，1996年HAART。组合方案分为2种：NRTIs+PIsAZT=3TC+IND最早HAART治疗组合。目前已不用单一的PI治疗，建议用2种PI，其中的一种作为激动剂。最常见的Krletra（Lopinavir+Ritonavir）。在服用的过程中不再受食物的限制.NRTIs+1NNRTI。d4T+3TC+EFV服药次数和服药量优于上一组合方案，疗效相仿.4，单剂量组合fixed-dosecombinationsAtriplaTDF,FTC,EFV欧美，台湾，香港一线药方向：有效，安全，方便方向：有效，安全，方便45抗逆转录病毒的治疗（ART）方案变迁1，单一药物治疗。美不同时期抗病毒策略病毒学疗效不同时期抗病毒策略病毒学疗效时间时间19871991:单核苷单核苷19911995:双核苷双核苷1996至今至今HAARTHIVRNALog变化变化HAART+良好依从性良好依从性46不同时期抗病毒策略病毒学疗效时间19871991:单核苷标准抗病毒治疗方案标准抗病毒治疗方案2NRTI第三种药第三种药2NRTI第三种药第三种药第四种药第四种药骨骨干干药药47标准抗病毒治疗方案2NRTI第三种药2NRTI第三种药第四种NRTI抗病毒药物配伍抗病毒药物配伍2NRTI1NNRTI2NRTI1PI2NRTI1RTL骨干药骨干药第三种药第三种药48NRTI抗病毒药物配伍2NRTI 1NNR骨干药骨干药2NRTI第三种药第三种药第四种药第四种药特殊情况也可使用特殊情况也可使用四联四联五联治疗五联治疗49骨干药2NRTI第三种药第四种药特殊情况也可使用49骨干药骨干药3TC(FTC)+AZT(D4T)3TC(FTC)+ddi(ABC,TDF)2NRTI50骨干药3TC(FTC)+AZT(D4T)2NRTI50我国免费治疗时机我国免费治疗时机2011年年临床标准临床标准实验室标准实验室标准处理意见处理意见急性感染期急性感染期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平可以考虑治疗可以考虑治疗*WHO分期分期、期期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平治疗治疗WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴细胞淋巴细胞350/mm3治疗治疗WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴细胞计数在淋巴细胞计数在350-500/mm3之间之间当患者符合以下任何一种情况时：当患者符合以下任何一种情况时：1、高病毒载量（、高病毒载量（100000拷贝拷贝/ml）;2、CD4+T淋巴细胞数下降较快（每年降低淋巴细胞数下降较快（每年降低100个个/mm3）3、合并活动性、合并活动性HBV；4、HIV相关肾脏疾病；相关肾脏疾病；5、年龄、年龄65岁岁建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。的依从性。WHO任何分期任何分期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平当患者符合以下任何一种情况时：当患者符合以下任何一种情况时：1、妊娠、妊娠*2、单阳家庭中的、单阳家庭中的HIV阳性的一方阳性的一方*建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。的依从性。51我国免费治疗时机2011年临床标准实验室标准处理意见急性感染我国抗病毒治疗的一线方案（2008年）首选首选AZT/D4T+3TC+EFV/NVP方案，方案，司他夫定（司他夫定（d4T）建议作为齐多夫定）建议作为齐多夫定（AZT）的替代药物，在）的替代药物，在AZT不能耐受的不能耐受的时候使用，并且使用剂量上调整为时候使用，并且使用剂量上调整为30mg，每日两次。每日两次。目前仍在大部分地区广泛使用目前仍在大部分地区广泛使用52我国抗病毒治疗的一线方案（2008年）首选AZT/D4T+3一线抗病毒治疗方案（2012版）AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75109/L的患者。对于合并感染HBV的患者，一线方案首选TDF。当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换TDF或或AZT+3TC+EFV或或NVP53一线抗病毒治疗方案（2012版）AZT不能用于血红蛋白（Hb二线治疗方案目标人群目标人群可能的二线方案可能的二线方案成人/青少年原治疗方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB合并感染使用包含利福布汀的抗结核方案避免使用含有利福平的抗结核方案二线方案选择同上HIV/HBV合并感染原治疗方案TDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r54二线治疗方案目标人群可能的二线方案成人/青少年原治疗方案AZ谢谢！55谢谢！55谢谢大家！结结 语语谢谢大家！结 语